KR100902263B1 - Method for spot area finding, method and system for DNA microarray analysis - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스팟(spot) 영역 검출 방법, DNA 마이크로어레이(microarray) 분석 방법 및 그 시스템에 관한 것이다. The present invention relates to spot area detection methods, DNA microarray analysis methods and systems thereof.
본 발명은 타겟 샘플의 DNA 마이크로어레이 분석을 위해 스캐닝을 통해 획득한 타겟 샘플의 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 3 단계에 걸쳐 스팟 영역을 추출한다. 즉, DNA 마이크로어레이 이미지로부터 노이즈를 제외한 스팟 영역을 추출하고, 좌표 정보를 기초로 누락된 스팟 영역을 추가하고, 최종적으로 오류 스팟 영역을 제거하여 최종 스팟 영역을 추출하고, 이를 이용하여 스팟에 대한 각종 수치를 정량화하고 보정하여 유전자 분석에 사용한다. The present invention extracts the spot region in three steps from the DNA microarray image of the target sample obtained by scanning for DNA microarray analysis of the target sample. That is, the spot region excluding noise is extracted from the DNA microarray image, the missing spot region is added based on the coordinate information, and the final spot region is extracted by finally removing the error spot region, and using this, Various values are quantified and corrected for use in genetic analysis.
DNA 칩, DNA 마이크로어레이, 스팟, 유전자 분석 DNA Chips, DNA Microarrays, Spots, Genetic Analysis
Description
본 발명은 스팟(spot) 영역 검출 방법, DNA 마이크로어레이 분석 방법 및 그 시스템에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 DNA 칩의 스팟 영역 검출 방법, 그리고 이를 이용한 DNA 마이크로어레이 분석 방법 및 그 시스템에 관한 것이다. The present invention relates to a spot region detection method, a DNA microarray analysis method and a system thereof, and more particularly, to a spot region detection method of a DNA chip, and a DNA microarray analysis method and system using the same.
DNA 칩(chip)은 사람의 유전자 정보를 고밀도로 담아 유전자 이상에 의해 발생하는 난치병을 치료하는데 쓰이는 차세대 유전자 정보 집적체로서 유리나 플라스틱 기판 위에 수많은 DNA를 집적시킨 것이다. DNA chips are the next generation of genetic information agglomerates used to treat intractable diseases caused by genetic abnormalities by densely storing human genetic information and accumulating numerous DNA on glass or plastic substrates.
이러한 DNA 칩의 제조를 위해, 대량의 유전자 발현 정보를 얻을 수 있도록 하는 기술이 바로 DNA 마이크로어레이(microarray) 기술이다. DNA 마이크로어레이란 실리콘, 표면개질유리, 폴리프로필렌, 활성화 폴리아크릴아미드와 같은 고체 표면에 염기서열이 알려진 작게는 수 개, 크게는 수백 개의 염기 크기의 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 프로브(probe)를 수백 내지 수십만 개의 정해진 위치에 부착시켜 미세집적(microarray)시킨 것을 통칭한다. 이러한 DNA 마이크로어레이에 분석하고자 하는 타겟 DNA(target DNA) 조각을 결합시키면, DNA 마이크로어레이에 부착되어 있는 프로브들과 타겟 DNA 조각상의 염기서열의 상보적인 정도에 따라 각기 다른 혼성화 결합(hybridization) 상태를 이루게 된다. 따라서, 이를 광학적인 방법 또는 방사능 화학적 방법 등을 통해 관찰 해석함으로써 타겟 DNA의 염기서열을 분석할 수 있다. For the manufacture of such a DNA chip, a technology that allows obtaining a large amount of gene expression information is a DNA microarray technology. DNA microarrays contain hundreds to hundreds of base oligonucleotide probes with known base sequences on solid surfaces such as silicon, surface modified glass, polypropylene, and activated polyacrylamides. It is commonly referred to as microarray by attaching to hundreds of thousands of fixed positions. When the target DNA fragment to be analyzed is bound to the DNA microarray, different hybridization states are generated depending on the complementary degree of the nucleotide sequences on the target DNA fragment and the probes attached to the DNA microarray. Is achieved. Therefore, the nucleotide sequence of the target DNA can be analyzed by observing and interpreting it through an optical method or radiochemical method.
DNA 마이크로어레이를 이용하여 제조한 DNA 칩은 DNA 분석 시스템의 소형화를 이루어 극미량의 시료만으로도 유전자 분석이 가능하며 표적 DNA 상의 여러 군데의 염기서열을 동시에 규명할 수 있어 저렴할 뿐만 아니라 신속하게 유전 정보를 제공할 수 있다. 또한, DNA 마이크로어레이를 이용하여 제조한 DNA 칩은 방대한 양의 유전 정보를 단시간 내에 동시에 분석할 수 있을 뿐만 아니라 유전자간의 상호 연관성까지 규명할 수 있다. DNA chips manufactured using DNA microarrays can be genetically analyzed with only a small amount of sample by miniaturizing the DNA analysis system, and can simultaneously identify multiple base sequences on the target DNA to provide genetic information quickly and inexpensively. can do. In addition, DNA chips manufactured using DNA microarrays can not only simultaneously analyze vast amounts of genetic information in a short time, but also can identify correlations between genes.
종래에 이러한 DNA 칩을 이용하여 유전자를 분석하는 방법을 살펴보면 다음과 같다. Looking at the method of analyzing a gene using such a DNA chip in the prior art as follows.
우선, 분석을 위해서는 샘플을 채취하는 샘플 전처리 과정이 필요하다. 샘플 전처리 과정은 일반적으로 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)을 이용한다. First of all, an analysis requires sample pretreatment to take a sample. Sample pretreatment generally uses a polymerase chain reaction (PCR).
이후, 증폭된 유전자, 즉 타겟 샘플을 칩에 붙이게 되는데(hybridization) 이 단계에서는 실험 대상이 되는 타겟 샘플을 유전자의 정보가 담긴 올리고 샘플이 심겨진 칩에 하이브리드 시켜서 같은 서열을 지닌 올리고 샘플에 붙게 만드는 과정이 수행된다. Then, the amplified gene, that is, the target sample is attached to the chip (hybridization). In this step, the target sample to be tested is hybridized with the oligo sample containing the information of the gene to the planted chip and attached to the oligo sample having the same sequence. This is done.
다음으로 올리고 프로브에 붙지 않고 칩에 잔존해 있는 타겟 샘플을 제거하는 과정이 수행되고, 올리고 프로브에 타겟 샘플이 어느 정도로 붙었는지를 감지하기 위해 스캐너로 칩의 이미지 즉, DNA 마이크로어레이 이미지를 읽어 들인다. Next, the process of removing the target sample remaining on the chip without attaching to the oligo probe is performed, and the image of the chip, that is, the DNA microarray image is read by the scanner to detect how much the target sample is attached to the oligo probe. .
스캐닝 하여 DNA 마이크로어레이 이미지가 획득되면, 이를 통계적으로 분석하기 위한 정량화 과정이 수행되어 DNA 마이크로어레이 상의 각 스팟에 대한 정량화된 수치가 출력된다. When the DNA microarray image is acquired by scanning, a quantification process for performing statistical analysis is performed to output a quantified value for each spot on the DNA microarray.
이러한 각 스팟의 정량화된 수치는 타겟 샘플이 환자 샘플인지 정상인 샘플인지를 분별하는데 사용된다.Quantified values of each of these spots are used to discern whether the target sample is a patient sample or a normal sample.
한편, 전술한 분석 과정에서는 정량화 과정 이전에 수행되는 실험 등을 통해 여러 오류 스팟이 발생하게 된다. 그에 따라 오류로 인한 잘못된 정보를 기초로 정량화 과정을 거친 후에 통계적인 분석을 수행하게 되면, 제대로 정량화되지 않은 스팟 데이터가 분석에 합류되어 분석의 신뢰도를 떨어뜨리게 된다. 따라서, 통계 적 분석 과정을 수행하기 전에 오류 스팟을 제거하고 정상적인 스팟만을 검출하는 스팟 검출 과정이 수행되어야 한다. Meanwhile, in the above-described analysis process, various error spots are generated through experiments performed before the quantification process. Therefore, if the statistical analysis is performed after the quantification process based on the wrong information due to the error, spot data that is not properly quantified is joined to the analysis, which reduces the reliability of the analysis. Therefore, before performing the statistical analysis process, the spot detection process of removing the error spot and detecting only the normal spot should be performed.
그러나, 종래의 스팟 검출 과정은 사용자가 전체 이미지에서 스팟 개수, 하나의 행에 포함된 스팟 개수, 하나의 열에 포함된 스팟 개수, 스팟과 스팟 간의 열 및 행 간격, 스팟의 최대 크기 및 최소 크기 등의 데이터를 직접 입력해야 하고, 이미지 정보를 획득한 후에도 정확하게 스팟을 검출하기 위해 별도의 수작업이 필요한 번거로움이 있었다.However, in the conventional spot detection process, the user can detect the number of spots in the entire image, the number of spots in one row, the number of spots in one column, the column and row spacing between the spots and the spots, the maximum and minimum sizes of the spots, and the like. The data has to be entered directly, and even after acquiring the image information, there is a need for a separate manual operation to accurately detect the spot.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 사용자가 별도의 입력이나 수작업을 수행할 필요 없이 스팟 영역을 검출할 수 있는 방법, 그리고 이를 이용하여 DNA 칩의 마이크로어레이를 분석하는 방법 및 시스템을 제공하는데 있다. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in an effort to provide a method for detecting a spot region without a user's separate input or manual operation, and a method and system for analyzing a microarray of a DNA chip using the same.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 특징에 따른 분석 시스템이 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 스팟 영역을 검출하는 방법은,Method for detecting a spot region from a DNA microarray image analysis system according to a feature of the present invention for achieving the above object,
상기 DNA 마이크로어레이 이미지에 포함된 복수의 이미지 영역 중에서 복수의 스팟 영역을 추출하는 단계; 상기 복수의 스팟 영역으로 형성되는 행렬에 기초해, 상기 복수의 스팟 영역에 누락된 스팟 영역을 추가하여 상기 복수의 스팟 영역을 보정하는 단계; 및 상기 보정된 복수의 스팟 영역의 좌표 정보에 기초해, 상기 보정된 복수의 스팟 영역 중 오류 스팟 영역을 제외시키는 단계를 포함한다. Extracting a plurality of spot regions from a plurality of image regions included in the DNA microarray image; Correcting the plurality of spot regions by adding missing spot regions to the plurality of spot regions based on the matrix formed of the plurality of spot regions; And excluding an error spot region from among the corrected plurality of spot regions based on the coordinate information of the plurality of corrected spot regions.
또한, 본 발명의 다른 특징에 따른 분석 시스템이 타겟 샘플의 DNA 마이크로어레이를 분석하는 방법은, In addition, a method of analyzing a DNA microarray of a target sample by an analysis system according to another aspect of the present invention,
상기 DNA 마이크로어레이의 이미지에 포함된 복수의 픽셀의 발현 값을 이용하여 복수의 스팟 영역을 추출하는 단계; 상기 복수의 스팟 영역의 좌표 정보에 기초해 상기 복수의 스팟 영역으로 형성되는 행렬에서 스팟 영역이 누락된 영역이 있는 경우, 상기 누락된 영역에 스팟 영역을 추가하여 상기 복수의 스팟 영역을 보정하는 단계; 상기 보정된 복수의 스팟 영역의 좌표 정보에 기초해, 스팟 영역의 범 위를 벗어나는 오류 스팟 영역을 상기 보정된 복수의 스팟 영역에서 제외시키는 단계; 및 상기 오류 스팟 영역이 제외된 복수의 스팟 영역에 기초해 상기 이미지에서 추출한 복수의 스팟에 대한 정량화 과정을 수행하여 정량화된 수치 데이터를 출력하는 단계를 포함한다. Extracting a plurality of spot regions using expression values of the plurality of pixels included in the image of the DNA microarray; Correcting the plurality of spot areas by adding a spot area to the missing area when there is an area missing from the matrix formed of the plurality of spot areas based on the coordinate information of the plurality of spot areas. ; Excluding an error spot area out of the range of the spot area from the corrected plurality of spot areas based on the coordinate information of the plurality of corrected spot areas; And outputting quantified numerical data by performing a quantification process on the plurality of spots extracted from the image based on the plurality of spot regions from which the error spot region is excluded.
또한, 본 발명의 또 다른 특징에 따른 스팟 영역 검출 방법을 실현시키기 위한 프로그램이 기록된 매체는In addition, a medium on which a program for realizing a spot area detection method according to another aspect of the present invention is recorded.
DNA 마이크로어레이의 이미지에 포함된 복수의 픽셀의 발현 값을 이용하여 복수의 스팟 영역을 추출하는 단계; 상기 복수의 스팟 영역의 좌표 정보에 기초해 상기 복수의 스팟 영역으로 형성되는 행렬에서 스팟 영역이 누락된 영역이 있는 경우, 상기 누락된 영역에 스팟 영역을 추가하여 상기 복수의 스팟 영역을 보정하는 단계; 및 상기 보정된 복수의 스팟 영역의 좌표 정보에 기초해, 스팟 영역의 범위를 벗어나는 오류 스팟 영역을 상기 보정된 복수의 스팟 영역에서 제외시키는 단계를 포함한다. Extracting a plurality of spot regions using expression values of the plurality of pixels included in the image of the DNA microarray; Correcting the plurality of spot areas by adding a spot area to the missing area when there is an area missing from the matrix formed of the plurality of spot areas based on the coordinate information of the plurality of spot areas. ; And excluding an error spot area out of the range of the spot area from the corrected plurality of spot areas based on the coordinate information of the plurality of corrected spot areas.
또한, 본 발명의 또 다른 특징에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템은,In addition, the DNA microarray analysis system according to another aspect of the present invention,
타겟 샘플에 대한 제1 DNA 마이크로어레이 이미지 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지를 포함하는 복수의 DNA 마이크로어레이 이미지를 저장하는 이미지 데이터베이스; 상기 제1 DNA 마이크로어레이 이미지 및 상기 제2 DNA 마이크로어레이 이미지를 합성하여 제3 DNA 마이크로어레이 이미지를 출력하는 이미지 로딩부; 및 상기 제3 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 복수의 스팟 영역을 추출하고, 상기 복수의 스팟 영역의 좌표 정보에 기초해 상기 복수의 스팟 영역으로 이루어진 행렬에 서 스팟 영역이 누락된 영역에 스팟 영역을 추가하여 상기 복수의 스팟 영역을 보정하고, 상기 보정된 복수의 스팟 영역의 좌표 정보에 기초해 상기 보정된 복수의 스팟 영역 중 오류 스팟 영역을 제외시켜 최종 스팟 영역을 추출하는 영상 처리부를 포함한다. An image database for storing a plurality of DNA microarray images including a first DNA microarray image and a second DNA microarray image for a target sample; An image loading unit configured to synthesize the first DNA microarray image and the second DNA microarray image to output a third DNA microarray image; Extracting a plurality of spot regions from the third DNA microarray image, and adding a spot region to a region where a spot region is missing in a matrix consisting of the plurality of spot regions based on coordinate information of the plurality of spot regions; And an image processor configured to correct the plurality of spot regions and extract a final spot region by excluding an error spot region from among the corrected plurality of spot regions based on coordinate information of the corrected plurality of spot regions.
본 발명의 실시 예에 따르면, DNA 마이크로어레이 분석 시스템은 스팟 검출을 위해 노이즈 등을 제외하고 스팟 영역을 추출하고, 추출된 스팟 영역에 누락된 스팟 영역을 추가하고, 오류 스팟 영역을 제거하는 과정을 수행함으로써 별도의 수작업 없이 스팟 검출이 가능하도록 하는 효과가 있다. According to an embodiment of the present invention, the DNA microarray analysis system extracts a spot region excluding noise and the like for spot detection, adds a missing spot region to the extracted spot region, and removes an error spot region. By doing so, there is an effect of enabling spot detection without a separate manual operation.
또한, 전술한 스팟 검출 과정에 누락된 스팟 영역과 오류 스팟 영역을 보정하는 단계를 포함시키고, 스팟이 검출된 후에도 스팟의 삭제가 가능하도록 함으로써 유전자 분석에 사용되는 스팟 검출의 정확도를 향상시킴으로써 유전자 분석 성능을 향상시키는 효과가 있다. In addition, the above-described spot detection process includes correcting the missing spot area and the error spot area, and enabling the deletion of the spot even after the spot is detected, thereby improving the accuracy of the spot detection used for gene analysis by analyzing the gene. This has the effect of improving performance.
아래에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.DETAILED DESCRIPTION Hereinafter, exemplary embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings so that those skilled in the art may easily implement the present invention. As those skilled in the art would realize, the described embodiments may be modified in various different ways, all without departing from the spirit or scope of the present invention. In the drawings, parts irrelevant to the description are omitted in order to clearly describe the present invention, and like reference numerals designate like parts throughout the specification.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 명세서에 기재된 "…부" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어나 소프트웨어 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.Throughout the specification, when a part is said to "include" a certain component, it means that it can further include other components, without excluding other components unless specifically stated otherwise. In addition, terms such as "... unit" described in the specification means a unit for processing at least one function or operation, which may be implemented in hardware or software or a combination of hardware and software.
이제 본 발명의 실시예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템에 대하여 도면을 참고로 하여 상세하게 설명한다. A DNA microarray analysis system according to an embodiment of the present invention will now be described in detail with reference to the accompanying drawings.
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 타겟 샘플의 DNA 마이크로어레이 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 1 illustrates an example of a DNA microarray image of a target sample according to an embodiment of the present invention.
타겟 샘플의 DNA 마이크로어레이로부터 스팟을 추출하기 위해서는, 우선, 타겟 샘플로부터 DNA 마이크로어레이 이미지를 획득해야 한다. 이를 위해서는 타겟 샘플(특별한 대상 샘플의 유전자들)을 두 개의 염료(Cynine dye - Cy3, Cy5 등)로 염색하고 DNA 칩에 올려 결합을 유도한 다음, 이를 세척하여 타겟 샘플에서 발현한 유전자 서열들만 DNA 칩 상에 올려진 대상 스팟(DNA 조각)들에 붙도록 하는 실험과정이 선행되어야 한다. 실험 과정에 의해 대상 스팟들에 발현한 유전자들이 붙은 것을 바이오 칩 스캐너로 스캐닝 한 이미지가 타겟 샘플의 DNA 마이크로어레이 이미지가 된다. In order to extract spots from the DNA microarray of the target sample, first, a DNA microarray image must be obtained from the target sample. To this end, the target sample (genes of a particular target sample) is stained with two dyes (Cynine dye-Cy3, Cy5, etc.), placed on a DNA chip to induce binding, and then washed and washed with only the gene sequences expressed in the target sample. Experimental procedures to attach to target spots (DNA fragments) on the chip must be preceded. As a result of the experiment, the images scanned by the biochip scanner on the genes expressed in the target spots become DNA microarray images of the target samples.
한편, 실험 과정에서는 두 개의 염료(Cy3, Cy5)로 염색을 수행하며, 그에 따라 두 개의 염료에 의해 생성된 DNA 마이크로어레이 이미지 또한 두 개가 된다. 즉, 하나의 타겟 샘플에 대한 DNA 마이크로어레이 이미지는 Cy3 염색을 통해 획득 된 제1 DNA 마이크로어레이 이미지 및 Cy5 염색을 통해 획득된 제2 DNA 마이크로어레이 이미지 이렇게 두 개가 된다. On the other hand, the dyeing process is performed with two dyes (Cy3, Cy5), and thus two DNA microarray images generated by the two dyes are obtained. That is, two DNA microarray images of one target sample are obtained: a first DNA microarray image obtained through Cy3 staining and a second DNA microarray image obtained through Cy5 staining.
추후 설명하는, DNA 마이크로어레이 분석 시스템은 이 두 개의 DNA 마이크로어레이 이미지를 합성하여 스팟 영역 검출에 사용한다. 도 1을 예로 들어 설명하면, Cy3 염색에 의해 생성된 제1 DNA 마이크로어레이 이미지인 532.tif(110)와 Cy5에 의해 생성된 제2 DNA 마이크로어레이 이미지인 635.tif 이미지(120)를 합성한 이미지(overlay image)가 스팟 영역 검출에 사용되는 제3 DNA 마이크로어레이 이미지(130)가 된다. The DNA microarray analysis system described later synthesizes these two DNA microarray images and uses them to detect spot regions. Referring to FIG. 1 as an example, 532.tif (110), which is a first DNA microarray image generated by Cy3 staining, and 635.tif image (120), which is a second DNA microarray image generated by Cy5, are synthesized. The image becomes the third
도 2는 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)을 도시한 구조도이다. 2 is a structural diagram showing a DNA
도 2를 참조하면, DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 인터페이스부(210), 이미지 데이터베이스(DataBase, DB)(220), 이미지 로딩부(230), 영상 처리부(240), 보정부(250) 및 결과 DB(260)를 포함한다. Referring to FIG. 2, the DNA
인터페이스부(210)는 사용자의 요구 사항을 전달 받아 이를 이미지 로딩부(230), 영상 처리부(240), 보정부(250) 등으로 출력한다. The
이미지 DB(220)는 타겟 샘플들에 대한 실험 결과를 스캐닝하여 획득한 DNA 마이크로어레이 이미지를 저장한다. 이때, 각 타겟 샘플에 대해서는 전술한 바와 같이 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지 이렇게 두 개의 DNA 마이크로어레이 이미지가 저장된다. 한편, 이미지 DB(220)는 이미지 로딩부(230)에서 각 타겟 샘플의 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지를 합성하여 생성한 제3 DNA 마이크로어 레이 이미지를 저장하는 기능을 수행한다. The
이미지 로딩부(230)는 인터페이스부(210)를 통해 특정 타겟 샘플에 대한 분석 요청이 수신되면, 해당 타겟 샘플에 대한 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지를 이미지 DB(220)로부터 읽어와 색 보정 및 이미지 합성(overlay) 과정을 수행한 뒤, 제3 DNA 마이크로어레이 이미지를 생성하여 출력한다. 이때, 이미지 DB(220)에서 수행되는 색 보정 작업 및 이미지 합성 과정은 널리 공지된 기술로서 당업자가 용이하게 실시할 수 있으므로 상세한 설명은 생략한다. When the
영상 처리부(240)는 이미지 로딩부(230)에서 제3 DNA 마이크로어레이의 이미지를 입력 받아서, 제3 DNA 마이크로어레이 이미지에 포함된 복수의 이미지 영역으로부터 스팟 영역을 검출한다. 즉, 영상 처리부(240)는 각 이미지 영역에 포함된 각 픽셀들의 발현 값(intensity), 즉 밝기 강도를 이용하여 해당 이미지 영역을 스팟 영역으로 추출할지 여부를 결정한다. 여기서, 이미지 영역은 발현 값이 0이 아닌 복수의 픽셀들로 구성된 영역을 의미한다. The
한편, 영상 처리부(240)는 추출된 스팟 영역들에 대하여 좌표 정보를 산출하고, 좌표 정보에 기초해 누락된 스팟 영역을 확인하여 이를 추가한다. 또한, 스팟 영역들의 좌표 정보에 기초해 스팟 영역이 위치해야 하는 범위를 벗어나는 오류 스팟 영역을 제거하는 과정을 거쳐 최종 스팟 영역을 추출한다. Meanwhile, the
영상 처리부(240)는 또한 최종 스팟 영역에 기초해 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 스팟을 검출하고, 검출된 스팟들에 대한 정량화(Quantify) 과정을 수행하여 정량화된 수치 데이터를 출력한다. 이때, 정량화 과정은 최종 스팟 영역을 기초로 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 인식한 각 스팟들에 포함된 픽셀들의 발현 값, 각 스팟의 대표 발현 값, 각 스팟의 발현 값에 대한 표준 편차 등을 산출하고, 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지에 포함된 스팟들을 비교한 결과인 Log2Ratio 등의 각종 수치 값들을 산출하는 과정을 의미한다. The
보정부(250)는 영상 처리부(240)에 출력되는 정량화된 수치 데이터에 대한 정규화(Normalize) 과정을 수행하여, 정량화된 수치 데이터를 보정하는 역할을 수행한다. 보정부(250)에 의해 보정된 정량화된 수치 데이터는 결과 DB(260)에 저장된다. 한편, 여기서 정규화 과정은 정량화 과정에서 계산된 각 종 수치 값들을 나타내는 정량화된 수치 데이터를 바탕으로 DNA 마이크로어레이 분석 결과 값을 보정하기 위해 정규화(Normalize)를 진행하는 과정이다. DNA 칩을 이용한 유전자 분석 방법에서는 동일한 조건에서 여러 번의 실험을 수행하게 되는데, 동일한 조건에서 실험을 수행하고 스캐닝을 한다고 하더라도 DNA 칩 실험은 그 자체가 매우 복잡하므로 체계적 또는 비체계적 오류의 가능성이 상당히 높은 편이다. 따라서, 이러한 오류를 보정하기 위하여 정규화 과정이 수행되는 것이다. The
또한, 보정부(250)는 보정된 정량화된 수치 데이터를 각종 그래프, 이미지, 텍스트 등의 형태로 사용자에게 제공한다.In addition, the
다음, 도 3 내지 도 6b를 참조하여 본 발명의 실시 예에 따른 영상 처리부(240)을 상세하게 설명한다. Next, the
도 3은 본 발명의 실시 예에 따른 영상 처리부(240)를 도시한 구조도이다. 또한, 도 4a는 본 발명의 실시 예에 따른 스팟 영역 추출부(241)의 입력 이미지의 일 예를 도시한 것이고, 도 4b는 스팟 영역 추출부(241)의 출력 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 또한, 도 5a는 본 발명의 실시 예에 따른 스팟 영역 보정부(242)의 입력 이미지의 일 예를 도시한 것이고, 도 5b는 스팟 영역 보정부(242)의 출력 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 또한, 도 6a는 본 발명의 실시 예에 따른 오류 스팟 영역 제거부(243)의 입력 이미지의 일 예를 도시한 것이고, 도 6b는 오류 스팟 영역 제거부(243)의 출력 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 3 is a structural diagram illustrating an
도 3을 참조하면, 영상 처리부(240)는 스팟 영역 추출부(241), 스팟 영역 보정부(242), 오류 스팟 영역 제거부(243) 및 정량화부(244)를 포함한다. Referring to FIG. 3, the
스팟 영역 추출부(241)는 제3 DNA 마이크로어레이 이미지에 포함된 복수의 이미지 영역 중에서 스팟 영역을 추출한다. 이를 위해 스팟 영역 추출부(241)는 발현 값(Intensity value)이 설정된 발현 값 이상인 픽셀들로 이루어지는 이미지 영역을 검출하고, 검출된 복수의 이미지 영역 중에서 설정된 크기 이상인 이미지 영역을 스팟 영역으로 추출한다. 스팟 영역을 추출하면, 스팟 영역 추출부(241)는 추출된 스팟 영역의 좌표 정보, 스팟 영역의 크기 등이 포함되는 스팟 영역 정보를 출력한다. 이때, 스팟 영역의 좌표 정보는 전체 스팟 영역에 대하여 각 열(row)에 포함된 스팟 영역의 개수 및 각 행(column)에 포함된 스팟 영역 개수, 그리고, 각 스팟 영역의 열 및 행 좌표 등을 포함한다. The
도 4a 및 도 4b를 참조하면, 도 4a는 스팟 영역 추출부(241)로 입력되는 제3 DNA 마이크로어레이 이미지로서, 노이즈를 포함하는 이미지 영역들이 배열되어 있다. 도 4b는 스팟 영역 추출부(241)에서 제3 DNA 마이크로어레이 이미지에 포함된 이미지 영역 중에서 노이즈에 해당하는 이미지 영역을 제외하고 추출한 스팟 영역을 나타내는 것으로서, 추출된 복수의 스팟 영역은 도 4b에 도시된 바와 같이 행렬 형태로 배열된다. 따라서, 추출된 각 스팟의 좌표 정보는 행렬 내에서 좌표를 나타내는 방법을 이용하여 나타낼 수 있다. 4A and 4B, FIG. 4A is a third DNA microarray image input to the
스팟 영역 보정부(242)는 스팟 영역 추출부(241)로부터 출력된 스팟 영역 정보를 이용하여 누락된 스팟 영역을 추가한다. 이를 위해 스팟 영역 보정부(242)는 스팟 영역 정보에 포함된 스팟 영역들에 대한 좌표 정보에 기초해, 스팟 영역이 행렬 형태로 배열됨을 이용하여 스팟 영역이 존재해야 하는 위치를 확인하고, 행렬에서 존재해야 하는 위치에 스팟 영역이 없는 경우, 새롭게 스팟 영역을 누락된 영역에 추가한다. The
도 5a 및 도 5b를 참조하면, 도 5a는 스팟 영역 추출부(241)에서 추출된 스팟 영역을 나타내는 이미지이고, 도 5b는 스팟 영역 보정부(242)에 의해 새로 스팟 영역이 추가된 후의 스팟 영역을 나타내는 이미지이다. 좌표 정보에 의하면 행렬의 배열 상 도 5a의 하단의 빈 공간은 원래 스팟 영역이 위치해야 하는 영역이므로, 스팟 보정부(242)는 도 5b와 같이 스팟 영역을 새로 추가한다. 도 5b에서 새로 추가된 스팟 영역은 흰색 원으로 표기된다. 누락된 스팟 영역이 추가되면, 스팟 영역 보정부(242)는 보정된 스팟 영역에 대한 스팟 영역 정보를 출력한다. 이때, 보정된 스팟 영역 정보는 스팟 영역 보정부(242)에서 추가된 스팟 영역을 포함하는 모든 추출된 스팟 영역에 대한 좌표 정보, 크기 정보 등을 포함한다. 5A and 5B, FIG. 5A is an image illustrating a spot region extracted by the
오류 스팟 영역 제거부(243)는 스팟 영역 보정부(242)에서 출력된 보정된 스 팟 영역 정보를 입력 받아서, 스팟 영역이 존재해야 하는 범위를 벗어나 존재하는 스팟 영역을 오류 스팟 영역으로 판단하여 이를 스팟 영역에서 제거한다. 이를 위해 오류 스팟 영역 제거부(243)는 하나의 스팟 영역에 대하여 행 좌표가 동일한 스팟 영역과 열 좌표가 동일한 스팟 영역이 일정 개수(예를 들어, 10개) 이상 존재하는 특성을 이용한다. 즉, 오류 스팟 영역 제거부(243)는 스팟 영역 보정부(242)에서 보정되어 출력된 좌표 정보를 기초로 동일한 행 좌표를 가지는 스팟 영역 개수와 동일한 열 좌표를 가지는 스팟 영역 개수가 설정된 개수보다 작은 스팟 영역을 스팟 영역의 범위를 벗어나 존재하는 오류 스팟 영역으로 판단하고, 이를 스팟 영역에서 제외하여 최종 스팟 영역을 판단한다. The error
도 6a 및 도 6b를 참조하면, 도 6a는 스팟 영역 범위를 벗어나는 오류 스팟 영역이 포함된 스팟 영역을 나타내는 이미지이고, 도 6b는 오류 스팟 영역 제거부(243)에 의해 오류 스팟 영역이 제외된 다음의 최종 스팟 영역을 나타내는 이미지이다. 도 6a의 좌측 상단에서는 스팟 영역 범위를 벗어난 이미지 영역을 스팟 영역으로 표시하고 있으나, 도 6b에서는 해당 이미지 영역에 대한 스팟 영역 표시가 제거되었다. 여기서, DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 스팟 영역으로 판단되는 영역을 원 형태의 테두리로 표시한다. 6A and 6B, FIG. 6A is an image illustrating a spot area including an error spot area out of a spot area range, and FIG. 6B is an error spot area removed by the error
정량화부(244)는 오류 스팟 영역 제거부(243)에서 선택된 최종 스팟 영역에 대한 스팟 영역 정보를 기초로 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지에 대한 정량화 과정을 수행하여 추출된 각 스팟의 대표 발현 값 등 정량화된 수치 데이터를 출력한다. The
다음, 도 7을 참조하여 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 방법에 대하여 상세하게 설명한다. Next, the DNA microarray analysis method according to the embodiment of the present invention will be described in detail with reference to FIG. 7.
도 7은 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)의 DNA 마이크로어레이 분석 방법을 도시한 흐름도이다.7 is a flowchart illustrating a DNA microarray analysis method of the DNA
우선, DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 타겟 샘플들의 DNA 마이크로어레이를 스캔한 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지들을 이미지 DB(220)에 저장하고, 사용자의 요청에 따라 분석하고자 하는 타겟 샘플의 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지를 이미지 DB(220)로부터 읽어온다(S101). 또한, 이미지 DB(220)로부터 읽어온 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지에 대해서 DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 색 보정 작업 및 이미지 합성(overlay) 작업을 수행하여 스팟 영역 검출에 사용할 제3 DNA 마이크로어레이 이미지를 생성한다. 이때 수행되는 색 보정 작업 및 이미지 합성 과정은 널리 공지된 기술로서 당업자가 용이하게 실시할 수 있으므로 상세한 설명은 생략한다. First, the DNA
이후, DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 영상 처리부(240)를 통해 제3 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 스팟 영역을 검출한다(S102). Thereafter, the DNA
스팟 영역 검출이 완료되면, 영상 처리부(240)는 검출된 스팟 영역을 기초로 제1 및 제2 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 스팟을 검출하고, 정량화 과정을 수행하여 정량화된 수치 데이터를 출력한다(S103). When the spot region detection is completed, the
정량화 과정이 끝나면, DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 보정부(250)를 통해 정량화된 수치 데이터에 대한 정규화 과정을 수행함으로써 보정된 수치 데 이터를 출력한다(S104). After the quantification process, the DNA
정규화 과정이 끝나면, DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 보정부(250)를 통해 보정된 수치 데이터를 결과 DB(260)에 저장하고, 이를 리포트(report), 선점도(scatter plot), 이미지(image) 형태로 사용자에게 제공한다(S105). After the normalization process, the DNA
도 8은 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)의 스팟 검출 방법을 도시한 흐름도이다. 8 is a flowchart illustrating a spot detection method of the DNA
도 8을 참조하면, 영상 처리부(240)는 우선, 입력되는 제3 DNA 마이크로어레이 이미지로부터 스팟 영역을 추출한다. 이때, 영상 처리부(240)는 제3 DNA 마이크로어레이 이미지에 포함된 복수의 이미지 영역 중에서 설정된 발현 값 이상의 픽셀들로 구성되는 이미지 영역을 선택하고, 선택된 이미지 영역 중에서 설정된 크기 이상인 이미지 영역을 스팟 영역으로 추출한다(S201). 스팟 영역이 추출되면, 영상 처리부(240)는 전체 스팟 영역들의 좌표 정보, 각 스팟 영역의 크기 등을 포함하는 스팟 영역 정보를 산출한다. Referring to FIG. 8, the
이후, 영상 처리부(240)는 스팟 영역 정보에 포함된 좌표 정보를 기초로 추출된 스팟 영역 외에 누락된 스팟 영역을 추가한다. 이를 위해 영상 처리부(240)는 좌표 정보를 기초로 스팟 영역이 행렬 형태로 배열됨을 이용하여 스팟 영역이 존재해야 하는 위치를 확인한다. 이후, 스팟 영역이 존재해야 하는 위치에 누락된 경우, 영상 처리부(240)는 누락된 영역에 새롭게 스팟 영역을 추가한다(S202).Thereafter, the
이후, 영상 처리부(240)는 스팟 영역이 새롭게 추가된 이후의 보정된 스팟 영역의 좌표 정보 등을 포함하도록 스팟 영역 정보를 보정한다. Thereafter, the
또한, 영상 처리부(240)는 보정된 좌표 정보에 기초해 스팟 영역의 범위를 벗어나 존재하는 스팟 영역을 오류 스팟 영역으로 판단하여 스팟 영역에서 제외시켜 최종 스팟 영역을 추출한다(S203). In addition, the
전술한 바와 같이 DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 영상 처리부(240)를 통해 3단계에 걸쳐서 스팟 영역을 검출하고, 이렇게 검출된 스팟 영역을 기초로 스팟을 검출한다. 이러한 스팟 검출 방법은 사용자의 별도의 수작업 없이 스팟 검출이 가능하여 효율적으로 스팟을 검출할 수 있도록 한다. 또한, 3단계에 걸쳐 스팟 영역을 배경으로부터 분리하고, 누락된 스팟 영역과 오류 스팟 영역을 보정함으로써 스팟 검출의 정확도를 높이는 효과를 가져온다. As described above, the DNA
도 9는 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 결과를 나타내는 리포트의 일 예를 도시한 것이다. Figure 9 shows an example of a report showing the results of DNA microarray analysis according to an embodiment of the present invention.
도 9를 참조하면, 리포트는 타겟 샘플의 모든 염색체(chromosome)의 Log2Ratio 분포를 보여주는 제1 그래프(310), 모든 염색체의 Log2Ratio_Mean 값을 보여주는 제2 그래프(320), 스팟에 대한 정보를 나타내는 스팟 정보(Spot Information)(330)을 포함한다. 이때, 보여지는 스팟 정보는 제1 그래프(310)에서 하나의 원을 선택하는 경우, 선택한 원, 선택한 스팟에 대한 정보를 보여주는 부분이다. Referring to FIG. 9, the report includes a
한편, DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 DNA 마이크로어레이에 대한 분석 결과를 보여주는 것 외에 사용자의 요청이 있을 경우 검출된 스팟 중 특정 스팟을 삭제하는 것 또한 가능하다. 예를 들어 도 8의 제1 그래프(310)에서 특정 스 팟이 선택되어 삭제 요청이 입력되는 경우 DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 이를 스팟에서 삭제하고, 결과 DB(260)에 저장된 분석 결과 또한 갱신한다.Meanwhile, the DNA
전술한 바와 같이 DNA 마이크로어레이 분석 시스템(200)은 오류 스팟에 대한 삭제 입력을 수신하여, 그에 따라 오류 스팟을 제거하는 기능을 추가로 포함함으로써 DNA 마이크로 어레이에 대한 분석 성능을 추가로 향상시키는 효과가 있다. As described above, the DNA
본 발명의 실시예는 이상에서 설명한 장치 및/또는 방법을 통해서만 구현이 되는 것은 아니며, 본 발명의 실시예의 구성에 대응하는 기능을 실현하기 위한 프로그램, 그 프로그램이 기록된 기록 매체 등을 통해 구현될 수도 있으며, 이러한 구현은 앞서 설명한 실시예의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가라면 쉽게 구현할 수 있는 것이다.Embodiments of the present invention are not implemented only through the above-described apparatus and / or method, but may be implemented through a program for realizing a function corresponding to the configuration of the embodiments of the present invention, a recording medium on which the program is recorded, and the like. Such implementations may be readily implemented by those skilled in the art from the description of the above-described embodiments.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.Although the embodiments of the present invention have been described in detail above, the scope of the present invention is not limited thereto, and various modifications and improvements of those skilled in the art using the basic concepts of the present invention defined in the following claims are also provided. It belongs to the scope of rights.
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 이미지의 일 예를 도시한 도면이다. 1 is a view showing an example of a DNA microarray image according to an embodiment of the present invention.
도 2는 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템을 도시한 구조도이다. 2 is a structural diagram showing a DNA microarray analysis system according to an embodiment of the present invention.
도 3은 본 발명의 실시 예에 따른 영상 처리부를 도시한 구조도이다. 3 is a structural diagram illustrating an image processor according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 4a는 본 발명의 실시 예에 따른 추출부의 입력 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 4A illustrates an example of an input image of the extractor according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 4b는 본 발명의 실시 예에 따른 추출부의 출력 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 4B illustrates an example of an output image of the extractor according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 5a는 본 발명의 실시 예에 따른 보정부의 입력 이미지의 일 예를 도시한 것이다.5A illustrates an example of an input image of a correction unit according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 5b는 본 발명의 실시 예에 따른 보정부의 출력 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 5B illustrates an example of an output image of a corrector according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 6a는 본 발명의 실시 예에 따른 오류 스팟 제거부의 입력 이미지의 일 예를 도시한 것이다.6A illustrates an example of an input image of an error spot remover according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 6b는 본 발명의 실시 예에 따른 오류 스팟 제거부의 출력 이미지의 일 예를 도시한 것이다. 6B illustrates an example of an output image of an error spot remover according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 7은 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템의 DNA 마이크로어레이 분석 방법을 도시한 흐름도이다.7 is a flowchart illustrating a DNA microarray analysis method of a DNA microarray analysis system according to an embodiment of the present invention.
도 8은 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 시스템의 스팟 검출 방법을 도시한 흐름도이다. 8 is a flowchart illustrating a spot detection method of a DNA microarray analysis system according to an exemplary embodiment of the present invention.
도 9는 본 발명의 실시 예에 따른 DNA 마이크로어레이 분석 결과를 나타내는 리포트의 일 예를 도시한 것이다.Figure 9 shows an example of a report showing the results of DNA microarray analysis according to an embodiment of the present invention.
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KR20050048727A (en) * | 2003-11-19 | 2005-05-25 | (주)워치비젼 | System and method for bochip image analysis |
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