KR100860928B1 - Supramolecular complex of paclitaxel - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수용성 파크리탁셀 포접 복합체를 개시한다. 본 발명의 수용성 파크리탁셀 포접 복합체는 파크리탁셀, 및 수용성 폴리머로서 싸이클로덱스트린계 물질과 폴리에틸렌글리콜계 물질의 폴리머를 포함한다. 본 발명의 파크리탁셀의 초분자 복합체는 파크리탁셀 및 싸이클로덱스트린계 물질과 폴리에틸렌글리콜계 물질의 폴리머를 액상에서 반응시켜 얻어진다. 이러한 본 발명의 파크리탁셀 복합체는 높은 수용해도를 가지며, 항암제의 임상적 응용에서 뛰어난 효과를 거둘 것으로 예상된다.The present invention discloses a water soluble paclitaxel inclusion complex. The water-soluble paclitaxel inclusion complex of the present invention comprises a paclitaxel and a polymer of a cyclodextrin-based material and a polyethyleneglycol-based material as the water-soluble polymer. The supramolecular complex of paclitaxel of the present invention is obtained by reacting paclitaxel and a cyclodextrin-based material with a polymer of polyethylene glycol-based material in a liquid phase. Such paclitaxel complexes of the present invention have high water solubility and are expected to have excellent effects in clinical applications of anticancer agents.
파크리탁셀, 싸이클로덱스트린, 공중합체, 복합체, 수용해도 Paclitaxel, cyclodextrin, copolymer, complex, water solubility
Description
도 1은 파크리탁셀의 구조를 나타내는 도면.1 shows the structure of paclitaxel.
도 2는 본 발명의 파크리탁셀 초분자 복합체에 적용된 싸이클로덱스트린-폴리에틸렌글리콜 폴리머에 대한 예로서의 폴리(β-싸이클로덱스트린-폴리에틸렌글리콜)의 구조를 나타내는 도면.2 is a diagram showing the structure of poly (β-cyclodextrin-polyethyleneglycol) as an example for the cyclodextrin-polyethyleneglycol polymer applied to the paclitaxel supramolecular complex of the present invention.
도 3은 디메틸설파옥사이드(DMSO)에서의 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀?P-CD-PEG-0.4 복합체(C-0.4)를 측정한 핵자기공명분광기(1H-NMR)의 스펙트럼과, 그와 비교하기 위해 동일 조건에서 측정한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-0.4))의 1H-NMR의 스펙트럼을 나타내는 그래프.3 is a nuclear magnetic resonance spectrometer ( 1 H-NMR) measuring paclitaxel-P-CD-PEG-0.4 complex (C-0.4) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention in dimethylsulfoxide (DMSO). ) And a spectrum of 1 H-NMR of paclitaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-0.4)) measured under the same conditions for comparison thereto.
도 4는 디메틸설파옥사이드에서의 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀-P-CD-PEG-1 복합체(C-1)를 측정한 핵자기공명분광기(1H-NMR)의 스펙트럼과, 그와 비교하기 위해 동일 조건에서 측정한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-1))의 1H-NMR의 스펙트럼을 나타내는 그래프.4 is a spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H-NMR) measured paclitaxel-P-CD-PEG-1 complex (C-1) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention in dimethylsulfoxide And a graph showing spectra of 1 H-NMR of paclitaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-1)) measured under the same conditions for comparison thereto.
도 5는 KBr 타블렛(tablet)에서의, 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀-P-CD-PEG-0.4 복합체(C-0.4)를 측정한 적외선분광기(FT-IR)의 스펙트럼과, 그와 비교하기 위해 동일 조건에서 측정한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-0.4))의 FT-IR의 스펙트럼을 나타내는 그래프.5 is a spectrum of an infrared spectrometer (FT-IR) measuring a paclitaxel-P-CD-PEG-0.4 complex (C-0.4) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention on a KBr tablet; And a graph showing a spectrum of FT-IR of paclitaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-0.4)) measured under the same conditions for comparison thereto.
도 6은 KBr 타블렛에서의, 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀?P-CD-PEG-1 복합체(C-1)를 측정한 적외선분광기(FT-IR)의 스펙트럼과, 그와 비교하기 위해 동일 조건에서 측정한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-1))의 FT-IR의 스펙트럼을 나타내는 그래프.Fig. 6 shows a spectrum of an infrared spectrometer (FT-IR) measuring a paclitaxel P-CD-PEG-1 complex (C-1) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention in a KBr tablet; Graph showing the spectrum of FT-IR of paclitaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-1)) measured under the same conditions for comparison with
도 7은 50 내지 300℃에서, 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀?P-CD-PEG-0.4 복합체(C-0.4)를 측정한 시차 주사 열량계(DSC)의 곡선 그래프와, 그와 비교하기 위해 동일 조건에서 측정한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-0.4))의 DSC의 곡선 그래프.7 is a graph of curves of differential scanning calorimetry (DSC) measuring paclitaxel-P-CD-PEG-0.4 complex (C-0.4) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention at 50 to 300 ° C, Curve graph of DSC of paclitaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-0.4)) measured under the same conditions for comparison thereto.
도 8은 50 내지 300℃에서, 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀?P-CD-PEG-1 복합체(C-1)를 측정한 시차 주사 열량계(DSC)의 곡선 그래프와, 그와 비교하기 위해 동일 조건에서 측정한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-1))의 DSC의 곡선 그래프.8 is a curve graph of a differential scanning calorimeter (DSC) measuring paclitaxel-P-CD-PEG-1 complex (C-1) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention at 50 to 300 ° C, Curve graph of DSC of paclitaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-1)) measured under the same conditions for comparison thereto.
도 9는 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀?P-CD-PEG-0.4 복합체(C-0.4)의 주사 전자 현미경(SEM) 사진과, 그와 비교하기 위한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-0.4))의 SEM 사진.9 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of the paclitaxel-P-CD-PEG-0.4 complex (C-0.4) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention, and paclitaxel (Pax) for comparison therewith. ) And SEM photo of polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-0.4)).
도 10은 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀-P-CD-PEG-1 복합체(C-1)의 주사 전자 현미경(SEM) 사진과, 그와 비교하기 위한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-1))의 SEM 사진.10 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of the paclitaxel-P-CD-PEG-1 complex (C-1) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention, and paclitaxel (Pax) for comparison therewith. ) And SEM photo of polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-1)).
도 11은 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀?P-CD-PEG-0.4 복합체(C-0.4)를 고성능 액체 크로마토그램(HPLC)으로 측정한 그래프이고, 그와 비교하기 위한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-0.4))의 HPLC 그래프.FIG. 11 is a graph of a paclitaxel P-CD-PEG-0.4 complex (C-0.4) as a high performance liquid chromatogram (HPLC) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention, and a park for comparison therewith. HPLC graphs of Litaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-0.4)).
도 12는 본 발명의 파크리탁셀의 복합체의 예로서의 파크리탁셀?P-CD-PEG-1 복합체(C-1)를 고성능 액체 크로마토 그램(HPLC)로 측정한 그래프이고, 그와 비교하기 위한 파크리탁셀(Pax) 및 폴리머(poly(β-싸이클로덱스트린-PEG-1))의 HPLC 그래프.12 is a graph of a paclitaxel P-CD-PEG-1 complex (C-1) as an example of the complex of paclitaxel of the present invention measured by high performance liquid chromatogram (HPLC), and the park for comparison therewith. HPLC graphs of Litaxel (Pax) and polymer (poly (β-cyclodextrin-PEG-1)).
본 발명은 파크리탁셀의 초분자 복합체에 관한 것으로서, 특히 싸이클로덱스트린계 친수성 폴리머를 이용하여 수용성을 강화시킨 파크리탁셀의 초분자 복합체 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a supramolecular complex of paclitaxel, and more particularly, to a supramolecular complex of paclitaxel enhanced in water solubility using a cyclodextrin-based hydrophilic polymer and a method for producing the same.
도 1의 구조를 가지는 항암 제제 파크리탁셀은 난소암 및 유방암에 대해 높은 효능을 가지는 분자이지만, 매우 낮은 수용해도(water-solubility)로 인해 임상적인 응용이 어려웠다. 파크리탁셀은 태평양 주목 나무(Taxus brevifolia)로부터 추출되는 항종양제 신약의 선도물질이다. 파크리탁셀은 암세포의 성장 및 분리를 억제하는 독특한 동작 메커니즘을 갖는다. 예컨대, 미소세관(microtubule) 세포골격(cytoskeleton)을 안정화함으로써 세포들을 차단한다. 그러나 물에 대한 높은 불용해성으로 인해, 크레모포어 이엘(Cremophor EL)과 같은 보조제(adjuvants)를 그 제형에 포함하여 사용되고 있다. 크레모포어 이엘은 가용화 제제로 통상적으로 사용되는 폴리에톡시화 피마자 오일 유도체이며, 가용화 제제로 사용되는 경우, 과민 반응, 신장독성(nephrotoxicity), 신경독성(neurotoxicity) 및 심장독성(cardiotoxicity)과 같은 심각한 부작용을 갖고 있다. 따라서 파크리탁셀의 수용성 제형에 많은 노력을 기울여 왔으며, 리포좀, 마이셀(micelle), 미소구체(microsphere) 및 싸이클로텍스트린(CD: cyclodextrin)을 포함하는, 다른 어떤 대안적인 파크리탁셀의 전달을 위한 제제 형태가 개발되었다.The anticancer agent paclitaxel having the structure of FIG. 1 is a molecule having high efficacy against ovarian cancer and breast cancer, but its clinical application is difficult due to its very low water-solubility. Paclitaxel is a leading antitumor drug extracted from the Pacific tree (Taxus brevifolia). Paclitaxel has a unique mechanism of action that inhibits the growth and isolation of cancer cells. For example, cells are blocked by stabilizing the microtubule cytoskeleton. However, due to the high insolubility in water, adjuvants such as Cremophor EL have been used in the formulation. Cremophor EL is a polyethoxylated castor oil derivative commonly used as a solubilizing agent and, when used as a solubilizing agent, such as hypersensitivity reactions, nephrotoxicity, neurotoxicity and cardiotoxicity It has serious side effects. Thus much effort has been made in the aqueous formulations of paclitaxel and for the delivery of any other alternative paclitaxel, including liposomes, micelles, microspheres and cyclodextrins (CDs). Formulation forms have been developed.
물이나 약리적으로 허용되는 대부분의 용매에 대한 낮은 용해도 때문에, 파크리탁셀은 크레모포어 이엘과, 생리 식염수나 포도당액에서 희석된 무수 알콜(dehydrated alcohol)의 50 : 50의 혼합물에서 제형된다. 그러나 이러한 제형은 주입 세트 요소와의 비상응성과, 현저한 크레모포어 이엘의 부작용을 가진다.Due to the low solubility in water or most pharmacologically acceptable solvents, paclitaxel is formulated in a 50:50 mixture of cremophor el and dehydrated alcohol diluted in physiological saline or glucose solution. However, such formulations have incompatibility with infusion set elements and significant side effects of cremophor ell.
파크리탁셀을 이용한 치료에 대한 주요 장애요소는 그러한 약물의 생체이용가능성과 그 전달이다. 파크리탁셀이 낮은 수용해도(water-solubility)를 가지며 경구 투여는 효과적이지 못하기 때문에, 주로 정맥주사로 투여된다. 이와 같이 종래의 파크리탁셀의 이용한 치료는 낮은 치료 지수(therapeutic index)를 갖고, 치료 효과는 항상 독성 부작용을 동반한다. A major barrier to treatment with paclitaxel is the bioavailability of such drugs and their delivery. Since paclitaxel has low water-solubility and oral administration is not effective, it is mainly administered intravenously. As such, conventional treatment with paclitaxel has a low therapeutic index, and the therapeutic effect is always accompanied by toxic side effects.
현재 상용화가 되고 있는 제형은 주입 세트 성분과의 비상응적이라는 한계도 갖고 있다. 에탄올과 크레모포어는 폴리비닐클로라이드(PVC: poly(vinylchloride)) 주입 백과 투여 세트로부터 디에틸헥실프탈레이트(DHEP: diethylhexylpthalate)를 용해시키는 것으로 보고되고 있다.Currently commercially available formulations also have limitations in being incompatible with the infusion set components. Ethanol and cremophore have been reported to dissolve diethylhexylpthalate (DHEP) from poly (vinylchloride (PVC) injection encyclopedia.
다른 주요한 상응성(compatibility) 문제는 파크리탁셀 치료를 받고 있는 환자들이 종종 다른 약물 치료도 받는 사실이다. 따라서, 환자들의 일부는 그 제형이 동일한 정맥 카테터(catheter)를 통해 부수적인 치료 약제가 투여될 가능성이 높다. 그런 경우에, 투여에 앞서 다른 제제 및 그의 부형제의 물리적 및 화학적 안정성을 확인할 것이 필요하다.Another major compatibility issue is the fact that patients receiving paclitaxel treatment often receive other medications. Thus, some of the patients are likely to be administered a therapeutic agent that is incidental through the same intravenous catheter. In such cases, it is necessary to confirm the physical and chemical stability of other agents and their excipients prior to administration.
상술한 제한들 이외에도 임상적인 적용에 있어서 가장 심각한 문제 중의 하나는 파크리탁셀의 과민 반응이다. 이는 임상 실험 도중 종종 직면하는 문제이며, 파크리탁셀의 추가 개발에 있어서는 심각한 장애물 중의 하나이다.In addition to the above limitations, one of the most serious problems in clinical applications is hypersensitivity to paclitaxel. This is a problem that is often encountered during clinical trials and is one of the serious obstacles to further development of paclitaxel.
파크리탁셀의 전달 시스템 개발에서 고려되어야할 사항들은 그러한 치료적 접근 중에 관찰된 문제들로부터 명백해진다. 따라서 파크리탁셀의 용액 제형에 대해 많은 노력이 있어왔으며, 리포좀, 혼합 마이셀, 비경구적인 에멀션, 미소구체 및 싸이클로덱스트린 복합체(착물) 등의 파크리탁셀 전달을 위한 다른 몇 가지 대안적인 제제 형태가 개발되었다. 그 중에서, 몇 가지 형태는 충분한 양의 파크리탁셀을 용해하며, 동물 모델에서 개선된 항종양 효과를 보여주고 있다. 그러나 부형제의 인체 내 불안전성과 같은 문제점이 발견되고 있다.Considerations in the development of paclitaxel delivery systems are evident from the problems observed during such therapeutic approaches. Therefore, a great deal of effort has been put into solution formulations of paclitaxel, and several alternative formulation forms for paclitaxel delivery such as liposomes, mixed micelles, parenteral emulsions, microspheres and cyclodextrin complexes (complexes) Developed. Among them, some forms dissolve a sufficient amount of paclitaxel and show improved antitumor effects in animal models. However, problems such as instability in the human body of excipients have been found.
이러한 연구 중에서, 파크리탁셀 전달을 위한 싸이클로덱스트린(CD) 복합체는 치료 효율을 향상시키기 위해 상당한 관심을 끌어왔다. CD는 약물 용해성, 화학 안정성, 용해 및 생물학적 이용 가능성을 개선하고, 부작용을 감소시키기 위해 약물 전달체(drug carrier)로서 성공적으로 이용되어왔다. 약물-CD의 상호작용에 있어서 관여하고 있는 여러 가지 결합력에 대한 해석에 많은 노력이 있어왔다. 이는 쌍극자-쌍극자, 반데르발스와 소수 상호작용 및 수소 결합 형성이 약제-CD 상호작용의 힘에 영향을 줄 수 있는 것으로 추정되었다. CD를 이용한 캡슐화(encapsulation)는 소수성 약제의 투여에서 직면할 수 있는 문제를 해결하는 좋은 대안이다. CD는 그들의 소수성 동공 (hydrophobic cavity) 내로 다른 구조를 가지는 다수의 분자들을 전체적으로 또는 적어도 일부를 캡슐화할 수 있는 고리형 올리고당이다. 이러한 캡슐화 과정은 객체 물질(guest compound)의 물리화학적 특성 변화를 가져온다. 그러나 낮은 수용해도 및 모체 CD의 독성은 약리적인 제형에서 추가적인 응용을 제한하고 있다.Among these studies, cyclodextrin (CD) complexes for paclitaxel delivery have attracted considerable interest to improve treatment efficiency. CD has been successfully used as a drug carrier to improve drug solubility, chemical stability, dissolution and bioavailability and to reduce side effects. Many efforts have been made to interpret the various binding forces involved in drug-CD interactions. It was estimated that minor interactions with dipole-dipole, van der Waals, and hydrogen bond formation could influence the potency of drug-CD interaction. Encapsulation with CD is a good alternative to the problems encountered in the administration of hydrophobic agents. CDs are cyclic oligosaccharides capable of encapsulating, in whole or at least a part of a number of molecules with different structures into their hydrophobic cavities. This encapsulation process results in a change in the physicochemical properties of the guest compound. However, low water solubility and toxicity of maternal CD have limited further applications in pharmacological formulations.
CD 이외에, 폴리에틸렌클리콜(PEG)이 그 생체상응성(biocompatibility) 으로 인해 친수성 블록(hydrophilic block)으로서 선택되어, 저용해성 약제의 수용해도를 조절하는데 이용되고 있다. 특히, PEG 0.4K는 종종 저용해성 약제를 용해시키는 보조 용매(co-solvent)로서 이용되어 왔다. 따라서 CD 단독이나 PEG 단독의 유용성은 한계가 있다고 할 수 있다.In addition to CD, polyethylene glycol (PEG) has been selected as a hydrophilic block due to its biocompatibility and used to control the water solubility of low-soluble drugs. In particular, PEG 0.4K has often been used as a co-solvent to dissolve low soluble drugs. Therefore, the utility of CD alone or PEG alone can be said to be limited.
본 발명의 목적은 싸이클로덱스트린계 및 폴리에틸렌글리콜계 폴리머를 이용하여 경제적으로 수용성을 강화시킨 파크리탁셀의 초분자 복합체를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a supramolecular complex of paclitaxel which is economically enhanced by using cyclodextrin-based and polyethyleneglycol-based polymers.
본 발명의 하나의 목적에 따른 파크리탁셀의 초분자 복합체는, 파크리탁셀, 및 수용성 폴리머로서 싸이클로덱스트린계 물질과 폴리에틸렌글리콜계물질의 폴리머를 포함한다.The supramolecular complex of paclitaxel according to one object of the present invention includes paclitaxel and a polymer of cyclodextrin-based material and polyethylene glycol-based material as a water-soluble polymer.
이상의 파크리탁셀 초분자 복합체 및 그 제조방법에서 다음이 더 적용된다.In the above paclitaxel supramolecular complex and its preparation method, the following is further applied.
바람직하게 싸이클로덱스트린계 물질은 싸이클로덱스트린 및 그 유도체를 포함할 수 있다.Preferably the cyclodextrin-based material may include cyclodextrin and its derivatives.
바람직하게 폴리에틸렌글리콜계 물질은 폴리에틸렌글리콜, 그 유도체 및 폴리에틸렌글리콜 공중합체를 포함할 수 있다.Preferably the polyethylene glycol-based material may include polyethylene glycol, derivatives thereof and polyethylene glycol copolymers.
바람직하게 싸이클로덱스트린계 물질은 β-싸이클로덱스트린일 수 있다.Preferably the cyclodextrin-based material may be β-cyclodextrin.
또한, 상기 폴리에틸렌글리콜계 물질은 그 분자량이 0.2K 내지 10K(200~10000g/mol)이다. 바람직하게 폴리에틸렌글리콜계 물질은 분자량이 0.4K, 1K, 2K 또는 6K일 수 있다.In addition, the polyethylene glycol-based material has a molecular weight of 0.2K to 10K (200 to 10000 g / mol). Preferably the polyethylene glycol-based material may have a molecular weight of 0.4K, 1K, 2K or 6K.
이하에서, 본 발명에 대해 보다 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 발명자들은 파크리탁셀의 수용해도를 높이는, PEG(폴리에틸렌클리콜: Poly(ethylene glycol))와 CD(cyclodextrin)의 새로운 폴리머를 연구하였다. 실시예로서, 4개의 새로운 폴리머(P-CD-PEG; poly(β-cyclodextrin-PEG))를 이용하여 파크리탁셀의 복합체를 제조한다. 상기 복합체의 형성은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC: High performance liquid chromatography)와 같은 몇 가지 특성 측정 방법에 의해 확인되었다. 폴리머의 분자량 및 PEG의 유형이 복합체 형성에 미치는 영향도 또한 조사되었다. The inventors of the present invention studied new polymers of PEG (polyethylene glycol) and CD (cyclodextrin), which increase the water solubility of paclitaxel. As an example, four new polymers (P-CD-PEG; poly (β-cyclodextrin-PEG)) are used to prepare a complex of paclitaxel. The formation of the complex was confirmed by several characterization methods such as high performance liquid chromatography (HPLC). The effect of the molecular weight of the polymer and the type of PEG on the complex formation was also investigated.
폴리머Polymer P- P- CDCD -- PEGPEG 의 제조Manufacture
4개의 새로운 폴리머 P-CD-PEG는 β-싸이클로덱스트린 트리아진 유도체(CD-TRI)와 각각 0.4K, 1K, 2K, 및 6K의 분자량(molecular mass, 단위는 g/mol)을 가지는 4개의 다른 PEG과의 중축합에 의해 합성되었다. Four new polymer P-CD-PEGs are β-cyclodextrin triazine derivatives (CD-TRI) and four different molecular weights (molecular mass in g / mol) of 0.4K, 1K, 2K, and 6K, respectively. It was synthesized by polycondensation with PEG.
복합체의 제조Preparation of the complex
액상에서 P-CD-PEG 0.4K, P-CD-PEG 1K, P-CD-PEG 2K, 및 P-CD-PEG 6K로 파크리탁셀의 포접 복합체를 제조하였다(도 2). 포접 복합체를 발생시키기 위해, 0.012 mmol의 파크리탁셀을 12 ml의 에탄올에 용해하고, 각 폴리머(poly(β-CD-PEG))의 반복 단위 0.060 mmol를 분리하여 12 ml의 물에 용해하였다. 그 폴리머 용액을 파크리탁셀-에탄올 용액에 넣고, 최종적인 용액을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 에탄올 증발 후에, 상기 혼합 용액을 원심분리하여 비착화된 파크리탁셀을 제거하였다. 이어서 상청액을 동결건조(freeze-drying)하였다.Inclusion complexes of paclitaxel were prepared with P-CD-PEG 0.4K, P-CD-
복합체의 특성Characteristics of the complex
파크리탁셀에 대한 P-CD-PEG 0.4K, P-CD-PEG 1K, P-CD-PEG 2K, 및 P-CD-PEG 6K의 가용화 효과가 조사되었다. 파크리탁셀-P-CD-PEG-0.4K (C-0.4) 및 파크리탁 셀?P-CD-PEG-1K (C-1)의 복합체는 착화를 완벽하게 보여 준다.The solubilizing effects of P-CD-PEG 0.4K, P-CD-
폴리머를 가지는 파크리탁셀의 포접 복합체의 형성을 측정하는 데 다른 유형의 기술들이 사용될 수 있지만, 핵자기공명분광기(1H-NMR: 1H-NMR spectroscopy) 에 의해 가장 직접적인 증거가 얻어질 수 있다. 1H-NMR가 C-0.4 및 C-1 (도 3 및 도 4)복합체의 직접적인 증거를 제공하고 있다. 파크리탁셀(7-8 ppm)의 페닐 양자와 P-CD-PEG-0.4K 및 P-CD-PEG-1K (4.8 ppm)의 H-1 양자가 복합체의 경우에서 시프트(shift)되었다. 착화된 형태의 파크리탁셀의 화학적 시프트(chemical shift) 데이터는 순수한 파크리탁셀과 다름을 알 수 있다.Although other types of techniques can be used to measure the formation of inclusion complexes of paclitaxel with polymers, the most direct evidence can be obtained by nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H-NMR: 1 H-NMR spectroscopy). . 1 H-NMR provides direct evidence of C-0.4 and C-1 (FIGS. 3 and 4) complexes. Both phenyl of paclitaxel (7-8 ppm) and H-1 of P-CD-PEG-0.4K and P-CD-PEG-1K (4.8 ppm) were shifted in the case of the complex. It can be seen that the chemical shift data of paclitaxel in complexed form differs from pure paclitaxel.
파크리탁셀, 폴리머 및 복합체의 적외선분광기(FT-IR: Furier Transform Infrared Spectroscopy) 스펙트럼(도 5 및 도 6)은 파크리탁셀과 싸이클로덱스트린 폴리머 간의 착화에 대한 명백한 증거를 제공한다. C-0.4 및 C-1의 복합체는 파크리탁셀 (1730 cm-1)의 카르보닐 신축 영역에서 대역의 형상의 변경을 보여주었다. 1600-1650 cm-1의 카르보닐 신축의 폭 확대가 또한 관찰되었다. 그에 더해, 복합체의 스펙트럼은 강도가 감소되었고, 3000-3500 cm-1에서 수소 결합 OH 그룹에 해당하는 피크가 어느 정도 시프트되었다.Furier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) spectra of paclitaxel, polymers and composites (FIGS. 5 and 6) provide clear evidence for complexation between paclitaxel and cyclodextrin polymers. Complexes of C-0.4 and C-1 showed a change in the shape of the band in the carbonyl stretch region of paclitaxel (1730 cm −1 ). A broadening of the carbonyl stretch of 1600-1650 cm −1 was also observed. In addition, the spectrum of the composite was reduced in intensity, with some shift in the peak corresponding to the hydrogen bond OH group at 3000-3500 cm −1 .
또한, 도 7 및 도 8은 화합물의 열적 특성에 관한 정보를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC: differential scanning calorimetric)의 측정 결과이다. 파크리탁 셀의 DSC 곡선은 225 및 246 oC에서 피크를 나타내었다. 폴리머 P-CD-PEG-0.4K 및 P-CD-PEG-1K는 269 및 268 oC에서 각각 피크를 나타내었다. 반면에, C-0.4 및 C-1의 복합체는 모두, 263 oC에서 피크를 나타내었다. 이러한 결과는 또한 파크리탁셀과 P-CD-PEG들 사이의 착화에 대한 증거이다. 더욱이 파크리탁셀의 복합체는 순수한 파크리탁셀보다 더 높은 열적 안전성을 갖는다는 것을 보여준다.7 and 8 are measurement results of differential scanning calorimetric (DSC) showing information on thermal properties of compounds. DSC curves of the paclitax cells showed peaks at 225 and 246 ° C. Polymers P-CD-PEG-0.4K and P-CD-PEG-1K showed peaks at 269 and 268 ° C., respectively. In contrast, both C-0.4 and C-1 complexes peaked at 263 ° C. This result is also evidence of complexation between paclitaxel and P-CD-PEGs. Moreover, the complex of paclitaxel shows higher thermal stability than pure paclitaxel.
도 9 및 도 10은 파크리탁셀, 폴리머 및 복합체의 표면 형상에 대한 주사전자현미경(SEM: scanning electron microscopy) 사진이며, 이는 파크리탁셀과 P-CD-PEG-1K 간의 복합체 형성에 관한 정보를 보여준다. 복합체에 대한 SEM 사진은 분리된 성분으로서의 파크릴탁셀 및 P-CD-PEG-0.4K와는 다르다는 것을 알 수 있다. 도 9에서, P-CD-PEG-0.4K는 불규칙한 형상을 나타내며, 반면에 복합체는 보다 더 균일한 형상을 보여주고 있다. 도 10에서, P-CD-PEG-1은 불규칙한 막대(rod-like) 형상을 나타내고, 복합체 C-1은 보다 더 구형의 형상을 나타내며, 본 발명의 파크리탁셀은 막대 형상을 보여준다. P-CD-PEG-0.4K 및 P-CD-PEG-1K의 표면 형상은 PEG-0.4K는 액체이고 PEG-1K는 고체이기 때문에 다를 수 있다.9 and 10 are scanning electron microscopy (SEM) photographs of the surface shapes of paclitaxel, polymers, and composites, which provide information on complex formation between paclitaxel and P-CD-PEG-1K. Shows. It can be seen that the SEM photographs of the complexes differ from paclitaxel and P-CD-PEG-0.4K as separate components. In FIG. 9, P-CD-PEG-0.4K shows an irregular shape, while the composite shows a more uniform shape. In FIG. 10, P-CD-PEG-1 shows an irregular rod-like shape, complex C-1 shows a more spherical shape, and paclitaxel of the present invention shows a rod shape. The surface shape of P-CD-PEG-0.4K and P-CD-PEG-1K may be different because PEG-0.4K is a liquid and PEG-1K is a solid.
복합체의 용해도Solubility of the complex
복합체의 수용해도는 그들의 포화용액을 제조하여 평가되었다. 이를 위해, 과잉 양의 샘플을 물에 첨가하였고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액 표본을 원심분리하여 용해되지 않은 성분을 제거하였다. 마지막으로, 파크리탁셀-P-CD-PEG 복합 체의 수용액에서 파크리탁셀의 농도를 측정하기 위해 상청액을 HPLC를 이용하여 분석하였다(도 11 및 도 12). 그 결과, 순수한 파크리탁셀(0.34 μg/ml)에 비해, 폴리머의 용액 내의 파크리탁셀의 수용해도(표 1)는 극적으로 향상되었다. The water solubility of the complex was evaluated by preparing their saturated solutions. To this end, excess amount of sample was added to water and stirred for 1 hour. Suspension samples were centrifuged to remove undissolved components. Finally, the supernatant was analyzed using HPLC to measure the concentration of paclitaxel in the aqueous solution of paclitaxel-P-CD-PEG complex (FIGS. 11 and 12). As a result, the water solubility (Table 1) of paclitaxel in the solution of the polymer was dramatically improved compared to pure paclitaxel (0.34 μg / ml).
이는 파크리탁셀의 착화능이 직접적으로 용해도에 영향을 주기 때문이다. 즉, 파크리탁셀의 3개의 방향족 고리 중의 하나가 CD의 동공 내에서의 포접 상호작용을 부여하고, 파크리탁셀의 분자골격의 나머지는 소수성 동공의 외부에 위치하는 것으로 여겨진다. 따라서, 폴리머 내 반복 단위로서의 짧은 PEG-0.4K는 파크리탁셀의 CD와의 착화 친화도를 감소시킨다. PEG-6K는 높은 분자량으로 인해, 합성된 폴리머들 중에서 가장 낮은 수용해도를 가지며, P-CD-PEG-6K의 착화 친화도는 제한적이다. PEG-1K가 착화를 위한 최적의 길이를 가지며, 최고의 수용해도 결과(0.83 mg/ml)는 P-CD-PEG-1K 착화에서 얻어진다는 것이 알 수 있었다.This is because the complexing ability of paclitaxel directly affects solubility. That is, one of the three aromatic rings of paclitaxel imparts inclusion interactions within the pupil of the CD, and the remainder of the molecular backbone of paclitaxel is believed to be located outside of the hydrophobic pupil. Thus, short PEG-0.4K as a repeat unit in the polymer reduces the complexation affinity of paclitaxel with CD. Because of the high molecular weight, PEG-6K has the lowest water solubility among the synthesized polymers, and the complexation affinity of P-CD-PEG-6K is limited. It was found that PEG-1K had an optimal length for complexing and the best water solubility results (0.83 mg / ml) were obtained with P-CD-PEG-1K complexing.
아래, 표 1은 PEG(공중합체(copolymer) P-CD-PEG들의 반복 단위(repeat unit))들의 분자량, P-CD-PEG들 및 P-CD-PEG들과 착화 후의 파크리탁셀의 수용해도를 나타낸다.Table 1 below shows the molecular weight of PEG (repeat units of copolymer P-CD-PEGs), water solubility of paclitaxel after complexing with P-CD-PEGs and P-CD-PEGs. Indicates.
이상과 같이, 본 발명의 수용성 CD- 및 PEG-계 폴리머는 파크리탁셀의 낮은 수용해도를 향상시키는데 이용된다. 그 결과, 파크리탁셀의 수용해도가 상당히 향상되었고, 특히 P-CD-PEG-1K에 의한 캡슐화에서는 2400배 이상 향상되었다. 게다가, 열량 분석의 결과에 따르면, 본 발명의 모든 파크리탁셀의 복합체에서 기존의 파크리탁셀보다 높은 열적 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 파크리탁셀의 복합체는 항암제로서의 임상적 응용에 있어서 앞으로 뛰어난 효과를 거둘 것으로 예상된다.As described above, the water-soluble CD- and PEG-based polymers of the present invention are used to improve low water solubility of paclitaxel. As a result, the water solubility of paclitaxel was considerably improved, especially in encapsulation with P-CD-PEG-1K and more than 2400 times. In addition, the results of the calorimetric analysis show higher thermal stability than conventional paclitaxel in the complex of all paclitaxel of the present invention. Therefore, the complex of paclitaxel of the present invention is expected to have an excellent effect in the future in clinical application as an anticancer agent.
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| 대한민국공개특허공보 제2005-13548호* |
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