KR100798855B1 - Method for preparing sodium risedronate hemipentahydrate - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트(Sodium Risedronate Hemipentahydrate: 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 헤미펜타하이드레이트(3-Pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisphosphonate))의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 골질환 및 칼슘 대사 질환의 치료에 유용하게 사용되는 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법에 관한 것이다.The present invention is sodium Risedronate Hemipentahydrate (3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium hemipentahydrate (3-Pyridyl-1-hydroxyethyliden-1, 1-bisphosphonate)), and more particularly, to a method for producing sodium risedronic acid hemipentahydrate useful for the treatment of bone diseases and calcium metabolic diseases.
일반적으로 비스포스포네이트(bisphosphonate)는 골조직의 흡수를 억제하는 특성이 있으며, 비스포스포네이트가 염(salt) 및 수화물(hydrate) 형태이면, 용해도 및 생체이용율을 향상시키는 효과가 있기 때문에, 이들의 염이 수화물 형태로 개발되었다. 비스포스포네이트의 일례인 리세드론산(risedronic acid)의 경우에도 나트륨염의 수화물이 개발된 바 있으며, 그 제조방법에 따라 수화물 중 물의 배위수가 매우 다양하게 존재하고, 결정형도 매우 다양하게 존재한다는 것이 알려져 있 다(대한민국 특허출원번호 제10-2004-7016268호).In general, bisphosphonate (bisphosphonate) has the property of inhibiting the absorption of bone tissue, and if the bisphosphonate salt (hydrate) and hydrate (hydrate) form, because it has the effect of improving solubility and bioavailability, these salts in the form of a hydrate Developed. In the case of risedronic acid, an example of bisphosphonates, hydrates of sodium salts have been developed, and it is known that the coordination number of water in the hydrates varies greatly and the crystal forms also vary according to the preparation method. (Korean Patent Application No. 10-2004-7016268).
리세드론산 나트륨염의 다양한 수화물 중에서 헤미펜타하이드레이트(hemipentahydrate)로 선택적으로 제조하는 방법으로는, 리세드론산 나트륨의 모노하이드레이트와 헤미펜타하이드레이트의 선택적 결정화 방법이 개시된 바 있다(더 프록터 앤드 갬블사, 대한민국 특허등록 10-0549038호). 이 방법은 수산화나트륨 1당량을 사용하여 리세드론산을 물에 용해시킨 후, 이소프로판올을 사용하여 용액으로부터 결정을 석출시키는 과정을 포함하는데, 이때 결정의 생성이 빠르면 모노하이드레이트의 생성을 초래하게 된다. 리세드론산 나트륨은 물과 이소프로판올의 혼합용매에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에, 리세드론산 나트륨의 수용액에 이소프로판올을 가할 때 모노하이드레이트가 주로 생성된다. 따라서, 이러한 즉각적인 하이드레이트 석출을 억제하고, 헤미펜타하이드레이트를 생성하기 위해서는, 이소프로판올과 물의 혼합용매의 비율, 이소프로판올의 첨가속도 및 첨가온도, 결정석출 온도, 냉각속도 등의 매우 복잡한 변수의 영향을 받게 된다. 그리고, 이러한 복잡한 변수는 최종 생성물의 생성의 재현을 매우 어렵게 할 수 있다.As a method for selectively preparing hemipentahydrate among various hydrates of risedronic acid sodium salt, a method of selectively crystallizing monohydrate and hemipentahydrate of sodium risedronate has been disclosed (The Procter & Gamble, Korea) Patent Registration 10-0549038). This method involves dissolving risedronic acid in water using one equivalent of sodium hydroxide and then depositing the crystals from the solution using isopropanol, which results in the production of monohydrate quickly. Since sodium risedronate has a very low solubility in a mixed solvent of water and isopropanol, monohydrate is mainly produced when isopropanol is added to an aqueous solution of sodium riseronate. Therefore, in order to suppress such immediate hydrate precipitation and produce hemipentahydrate, very complex variables such as the ratio of the mixed solvent of isopropanol and water, the addition rate and addition temperature of isopropanol, the crystal precipitation temperature, and the cooling rate are affected. . And such complex variables can make the reproduction of the production of the final product very difficult.
따라서, 원하지 않는 수화물 형태의 우연한 핵화가 일어나는 단점을 피하기 위한 방법이 개시되었다(더 프록터 앤드 갬블사, 대한민국 특허출원 10-2006-7000683호). 이 방법은 물과 이소프로판올의 혼합용매에 대한 리세드론산의 용해도를 증가시키는 방법으로서, 2당량의 염기를 사용한 후, 염산으로 pH를 조절하여 수화물을 석출시킴으로써, 원하지 않는 수화물의 핵화를 방지하였다. 이전의 방법이 용매기재의 핵화라고 한다면, 상기 방법은 원하는 수화물의 pH 조절에 의한 선택적 핵화라고 할 수 있다. 그러나 이 방법 또한 결정석출과 함께 pH의 변화를 가져오기 때문에, 용액의 pH 조절을 연속적으로 수행하여야 하므로 변수가 발생하게 된다. 이때, pH 조절 및 초기 석출온도에 미세한 문제가 발생하면, 모노하이드레이트가 석출될 가능성도 상존하고 있다. 이러한 이유로 상기 방법은 모노하이드레이트의 헤미펜타하이드레이트로의 전환과정을 포함하고 있다. 또한 생성된 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트는 물에 대한 용해도가 우수하므로, 용액 중에 존재하는 NaCl 염을 세척하기 위하여 생성물을 물로 세척할 경우, 수율감소를 가져온다. 따라서 중화반응에 의하여 생성된 무기염을 충분한 양의 물로 세척하여 제거할 수 없으므로, 이로 인한 잔류 무기염의 존재 가능성이 있다.Thus, a method has been disclosed to avoid the disadvantage of accidental nucleation of unwanted hydrate forms (The Procter & Gamble, Republic of Korea Patent Application 10-2006-7000683). This method is to increase the solubility of risedronic acid in a mixed solvent of water and isopropanol. After using 2 equivalents of base, the pH is adjusted with hydrochloric acid to precipitate the hydrate to prevent nucleation of unwanted hydrates. If the previous method is the nucleation of the solvent substrate, the method can be said to be selective nucleation by adjusting the pH of the desired hydrate. However, since this method also brings about a change in pH with crystallization, a variable occurs because the pH adjustment of the solution must be continuously performed. At this time, when a fine problem occurs in the pH control and the initial precipitation temperature, there is also the possibility of precipitation of monohydrate. For this reason, the process involves the conversion of monohydrate to hemipentahydrate. In addition, the resultant sodium risedronic acid hemipentahydrate has excellent solubility in water, and thus, when the product is washed with water to wash out the NaCl salt present in the solution, yield is reduced. Therefore, the inorganic salts produced by the neutralization reaction cannot be removed by washing with a sufficient amount of water, which may result in the presence of residual inorganic salts.
이스라엘의 테바 파마슈티컬사의 대한민국 특허출원 10-2004-7016268호 (2004.10.11)에는 리세드론산 나트륨 수화물들의 동질이상체 및 유사 동질이상체에 관하여 개시되어 있다. 상기 발명에서 헤미펜타하이드레이트의 제조방법은, 리세드론산 나트륨염의 물과 이소프로판올에 대한 용해도가 매우 낮으므로, 약 50배의 다량의 물과 이소프로판올의 혼합용매을 사용하여 가열환류 조건에서 모두 용해시킨 후, 냉각하여 결정을 석출시키는 방법이다. 이 방법의 경우 간단하게 헤미펜타하이드레이트를 얻을 수는 있지만, 다량의 용매를 사용하므로 결정의 석출시간이 매우 길며, 최종 석출하는 헤미펜타하이드레이트의 수율이 크게 저하되는 문제가 있다. 실제로, 상술한 세 가지 방법들을 이용하여 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타하이드레이트를 제조한 결과, 모두 재현성에서 매우 불안정한 결과를 나타내었다.Korean Patent Application No. 10-2004-7016268 (October 11, 2004) of Teva Pharmaceutical Co., Ltd., Israel, discloses isotopes and analogous isomers of risedronic acid sodium hydrate. Since the method for preparing hemipentahydrate in the present invention has very low solubility in water and isopropanol of risedronic acid sodium salt, after dissolving all under heating and reflux conditions using a mixed solvent of about 50 times the amount of water and isopropanol, It cools and precipitates a crystal. In the case of this method, hemipentahydrate can be obtained simply, but since a large amount of solvent is used, the precipitation time of the crystal is very long, and the yield of hemipentahydrate to be finally precipitated is greatly reduced. Indeed, risedronate sodium hemipentahydrate was prepared using the three methods described above, all of which showed very unstable results in reproducibility.
따라서 본 발명의 목적은, 기존의 방법에 비하여 반응공정이 단순하고, 재현성이 우수하며, 경제적이면서 대량생산이 용이한, 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method for producing sodium risedronic acid hemipentahydrate, in which the reaction process is simple, excellent in reproducibility, and economical and easy to mass-produce compared with the existing method.
또한 본 발명은 목적은 고순도의 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트를 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.It is also an object of the present invention to provide a method for producing high purity sodium risedromate hemipentahydrate in high yield.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (i) 하기 화학식 2로 표시되는 리세드론산을 물에 현탁시키고, 나트륨 염기를 첨가하여 용해시킨 후, 0 ~ 10℃의 온도로 냉각하고 교반하여 하기 화학식 1로 표시되는 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 핵화 슬러리를 얻는 공정; 및In order to achieve the above object, the present invention (i) suspended the riseronic acid represented by the following formula (2) in water, and dissolved by adding a sodium base, then cooled to a temperature of 0 ~ 10 ℃ and stirred to Obtaining a nucleation slurry of sodium riseron hemipentahydrate represented by 1; And
(ii) 상기 슬러리에, 물과 혼화될 수 있는 유기용매를 가하여 하기 화학식 1로 표시되는 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트를 얻는 공정을 포함하는 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법을 제공한다.(ii) It provides a method for producing sodium risedronate hemipentahydrate comprising the step of adding to the slurry an organic solvent that is miscible with water to obtain sodium riseronic hemipentahydrate represented by the following formula (1).
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에 따른 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법은 리세드론산 나트륨의 모노하이드레이트와 헤미펜타하이드레이트의 용해속도의 차이를 이용한 신규한 방법이다. 즉, 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트는 실온에서 일정속도로 물을 가할 때 12.5배(중량비)의 물에 용해되지만, 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트는 17.5배(중량비)의 물에 용해된다는 사실을 발견하였고, 이러한 용해속도의 차이를 이용하면, 용해속도가 상대적으로 느린 헤미펜타하이드레이트를 용이하게 결정화시킬 수 있다는 것을 알게 되었으며, 또한 이러한 결정화의 선택성은 실온에서보다 0 ~ 10℃의 저온에서 획기적으로 증가된다는 것을 발견하여 개발된 새로운 방법이다.The preparation method of sodium risedronate hemipentahydrate according to the present invention is a novel method using the difference in dissolution rate of monohydrate of sodium risedronate and hemipentahydrate. That is, sodium dredronate monohydrate is dissolved in 12.5 times the weight ratio of water when water is added at a constant rate at room temperature, whereas sodium risedronate hemipentahydrate is dissolved in 17.5 times the weight ratio of water. Using this difference in dissolution rate, it was found that hemipentahydrate, which has a relatively low dissolution rate, could be easily crystallized, and the selectivity of such crystallization was dramatically increased at low temperatures of 0 to 10 ° C. rather than at room temperature. It is a new method developed by discovering.
리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트는 열역학적으로 가장 안정한 형태 이므로, 이를 제조하기 위해서는, 원하지 않는 수화물의 급작스런 핵화를 방지할 수 있으며, 화학적 또는 열적 쇼크를 배제할 수 있는 조건이 필수적이다. 따라서, 기존 방법들은 공통적으로 상기 조건을 충족시키기 위하여 다양한 변수들(물과 이소프로판올의 비율, 이소프로판올의 적가온도, 결정석출 온도 및 숙성 온도, 결정석출을 위한 냉각 온도 및 시간, 용매의 양, pH 조절 등)을 조절하는 것이 필수적이었다. 그러나 결정석출의 조건이 매우 복잡하고, 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 핵의 출현가능성이 있기 때문에, 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 생성에 있어 재현성 문제가 필연적으로 존재하였다.Since sodium risedronate hemipentahydrate is the most thermodynamically stable form, it is necessary to produce a condition that can prevent the sudden nucleation of unwanted hydrates and to exclude chemical or thermal shock. Therefore, existing methods commonly have a variety of variables (water and isopropanol ratio, dropping temperature of isopropanol, crystal precipitation temperature and aging temperature, cooling temperature and time for crystallization, amount of solvent, pH control in order to satisfy the above conditions). Etc.) was essential. However, the conditions of crystallization are very complicated, and there is a possibility of the appearance of sodium risedronic acid monohydrate nucleus, so that reproducibility problems inevitably exist in the production of sodium risedromate hemipentahydrate.
반면에, 본 발명에서는 리세드론산 및 적절한 나트륨 염기를 물에 용해시킨 후 일정 온도로 냉각시키므로, 매우 천천히 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 핵화 슬러리가 형성된다. 그런 다음, 여기에 물과 혼화될 수 있는 유기용매를 가하면, 처음 생성된 핵화 슬러리와 같은 형태의 결정이 계속적으로 석출되어 수율이 향상된다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 근본적으로 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트와 헤미펜타하이드레이트의 용해속도 차이를 이용하는 것이므로, 결정화시 모노하이드레이트의 생성 기회를 원천적으로 차단한다. 따라서 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 형성에 있어서, 기존의 방법들에 비하여 재현성이 월등히 우수한 장점이 있다.In the present invention, on the other hand, risedronic acid and a suitable sodium base are dissolved in water and then cooled to a constant temperature, so that a nucleation slurry of sodium risedronic acid hemipentahydrate is formed very slowly. Then, when an organic solvent that can be miscible with water is added thereto, crystals in the same form as the first nucleated slurry are continuously precipitated to improve the yield. As such, the preparation method according to the present invention essentially utilizes the dissolution rate difference between sodium risedronic acid monohydrate and hemipentahydrate, thereby fundamentally blocking the opportunity for the production of monohydrate during crystallization. Therefore, in the formation of sodium risedronate hemipentahydrate, there is an advantage that the reproducibility is much superior to the existing methods.
본 발명에서 상기 리세드론산을 현탁시키는데 사용되는 물의 양은 리세드론산에 대하여 중량비로 10 내지 12배가 바람직하며, 이때 물 사용량이 10배 미만이면, 충분히 낮은 온도에 도달하기 전에 결정이 석출할 가능성이 있으므로, 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 순도가 떨어질 우려가 있으며, 물 사용량이 12배를 초과하면, 결정석출이 너무 느려지므로 결정석출에 많은 시간이 소요되어 바람직하지 못하다.In the present invention, the amount of water used to suspend risedronic acid is preferably 10 to 12 times by weight with respect to risedronic acid. If the amount of water used is less than 10 times, there is a possibility that crystals are precipitated before reaching a sufficiently low temperature. Therefore, there is a concern that the purity of sodium dredronate hemipentahydrate is lowered, and when the amount of water used is more than 12 times, the precipitation of crystals is too slow.
상기 리세드론산과 반응하는 나트륨 염기로는, 수산화나트륨, 아세트산 나트륨, 2-에틸헥사노익산 나트륨 등을 예시할 수 있으며, 나트륨 염기의 사용량은 리세드론산에 대하여 당량비로 1.00 ~ 1.05배인 것이 바람직하다. 상기 나트륨 염기의 사용량이 1.0배 보다 적을 경우, 리세드론산 나트륨이 충분히 생성되지 않을 수 있으며, 1.05배 보다 많이 사용할 경우, 리세드론산 2나트륨이 생성하거나, 수율이 저하될 우려가 있다.Examples of the sodium base that reacts with risedronic acid include sodium hydroxide, sodium acetate, sodium 2-ethylhexanoic acid, and the like. The amount of the sodium base is preferably 1.00 to 1.05 times the equivalent ratio of risedronic acid. . If the amount of the sodium base is less than 1.0 times, sodium riseronate may not be sufficiently produced. If the amount of sodium base is used more than 1.05 times, sodium sodium dredronate may be generated or the yield may be lowered.
상기 핵화 슬러리를 석출시키는 온도는 0 ~ 10℃가 바람직하며, 결정석출 온도가 0℃ 미만일 경우 별다른 효과가 없으며, 10℃ 보다 높을 경우 모노하이드레이트가 석출될 우려가 있다. 상기 수용액 중에서의 교반시간은 최초 결정석출 시점부터 1 내지 4시간이 바람직하며, 상기 시간범위 내에서 충분한 양의 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 결정을 석출시키는 것이 바람직하다. 그리고 상기 시간범위를 벗어나면, 수율 또는 순도의 저하를 가져올 수 있다. The temperature for depositing the nucleation slurry is preferably 0 ~ 10 ℃, there is no particular effect when the crystal precipitation temperature is less than 0 ℃, there is a fear that the monohydrate is precipitated higher than 10 ℃. The stirring time in the aqueous solution is preferably 1 to 4 hours from the time of initial crystallization, and it is preferable to precipitate a sufficient amount of sodium risedronic acid hemipentahydrate within the time range. And outside the time range, it may bring a decrease in yield or purity.
본 발명의 상기 (ii)단계에서 사용될 수 있는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올성 유기용매와, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매를 예시할 수 있으며, 상기 유기용매의 사용량은 물에 대하여 부피비로 0.2 내지 0.4배가 바람직하다. 상기 범위를 벗어나 20% 미만을 사용하는 경우 수율저하를 가져올 수 있으며, 40%를 초과하여 사용하면 별다른 장점이 없다.Examples of the organic solvent that can be used in the step (ii) of the present invention include alcoholic organic solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, and organic solvents such as acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, and the like. The amount of use is preferably 0.2 to 0.4 times by volume relative to water. The use of less than 20% outside the above range may bring a yield decrease, and when used in excess of 40% there is no particular advantage.
상기 유기용매의 적가는 30분 ~ 2시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 상기 범위를 벗어나서 너무 급격히 첨가하면 결정성이 좋지 않으며, 상기 시간을 초과하여 장시간 적가하여도 개선되는 효과는 없다. 또한, 유기용매를 모두 적가한 후에는 30분 내지 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 다음 여과하는 것이 바람직하며, 상기 숙성시간이 1시간을 초과하더라도 그에 따른 잇점은 없다.The dropwise addition of the organic solvent is preferably carried out for 30 minutes to 2 hours, and if it is added too rapidly outside the range, the crystallinity is not good, and there is no effect of improving the dropwise addition over a long time. In addition, after all of the organic solvent is added dropwise, it is preferable to agitate the crystals by stirring for 30 minutes to 1 hour and then filter, and there is no advantage even if the aging time exceeds 1 hour.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples. The following examples are intended to illustrate the present invention more specifically, but the present invention is not limited by the following examples.
[실시예 1] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Example 1 Preparation of risedronic acid sodium hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 수산화나트륨 14.4g을 가한 후 50℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 이소프로판올 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 이소프로판올로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 94.07g을 얻었다(수분(KF): 12.01%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 14.4 g of sodium hydroxide was added thereto, followed by heating to 50 ° C to dissolve completely. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At the same temperature, 250 ml of isopropanol was added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, filtered, washed with isopropanol, and dried at 40 ° C. to obtain 94.07 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 12.01%).
[실시예 2] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Example 2 Preparation of Risedronate Sodium Hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 아세트산 나트륨 30.4g을 가한 후 70℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 이소프로판올 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 이소프로판올로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 102.9g을 얻었다(수분(KF): 12.3%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 30.4 g of sodium acetate was added thereto, followed by heating to 70 ° C. to completely dissolve it. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At the same temperature, 250 ml of isopropanol was added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, filtered, washed with isopropanol, and dried at 40 ° C. to obtain 102.9 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 12.3%).
[실시예 3] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 [Example 3] Preparation of risedronic acid sodium hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 2-에틸헥사노익산 나트륨 61,65g을 가한 후 50℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 이소프로판올 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 이소프로판올로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 105.09g을 얻었다(수분(KF): 13.5%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 61,65 g of 2-ethylhexanoic acid sodium was added thereto, followed by heating to 50 ° C to dissolve completely. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At the same temperature, 250 ml of isopropanol was added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, filtered, washed with isopropanol, and dried at 40 ° C. to obtain 105.09 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 13.5%).
[실시예 4] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Example 4 Preparation of risedronic acid sodium hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 아세트산 나트륨 30.4g을 가한 후 70℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 메탄올 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 100.3g을 얻었다(수분(KF): 11.91%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 30.4 g of sodium acetate was added thereto, followed by heating to 70 ° C. to completely dissolve it. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At this same temperature, 250 ml of methanol was added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, filtered, washed with methanol, and dried at 40 ° C. to obtain 100.3 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 11.91%).
[실시예 5] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Example 5 Preparation of sodium risedronic acid hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 아세트산 나트륨 30.4g을 가한 후 70℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 에탄올 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 101.8g을 얻었다(수분(KF): 12.03%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 30.4 g of sodium acetate was added thereto, followed by heating to 70 ° C. to completely dissolve it. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At the same temperature, 250 ml of ethanol was added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, filtered, washed with ethanol, and dried at 40 ° C. to obtain 101.8 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 12.03%).
[실시예 6] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Example 6 Preparation of risedronic acid sodium hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 아세트산 나트륨 30.4g을 가한 후 70℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 아세톤 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 아세톤으로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 103.1g을 얻었다(수분(KF): 12.07%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 30.4 g of sodium acetate was added thereto, followed by heating to 70 ° C. to completely dissolve it. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At the same temperature, 250 ml of acetone was added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, then filtered, washed with acetone, and dried at 40 ° C. to obtain 103.1 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 12.07%).
[실시예 7] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Example 7 Preparation of Sodium Reddronate Hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 아세트산 나트륨 30.2g을 가한 후 70℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 아세토니트릴 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 100.5g을 얻었다(수분(KF): 11.93%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 30.2 g of sodium acetate was added thereto, followed by heating to 70 ° C. to completely dissolve it. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At this same temperature, 250 ml of acetonitrile were added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, filtered, washed with acetonitrile, and dried at 40 ° C. to obtain 100.5 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 11.93%).
[실시예 8] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Example 8 Preparation of Risedronate Sodium Hemipentahydrate
리세드론산 100g을 물 1000ml에 분산시키고, 아세트산 나트륨 30.2g을 가한 후 70℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0 ~ 10℃ 범위로 냉각시킨 후, 3시간 동안 교반하여 결정을 얻었다. 상기 동일한 온도에서, 생성된 결정에 테트라히드로퓨란 250ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 1시간 동안 더 교반한 다음, 여과하고, 테트라히드로퓨란으로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 101.9g을 얻었다(수분(KF): 11.91%).100 g of risedronic acid was dispersed in 1000 ml of water, and 30.2 g of sodium acetate was added thereto, followed by heating to 70 ° C. to completely dissolve it. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. over 1 hour and then stirred for 3 hours to obtain crystals. At the same temperature, 250 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the resulting crystals over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, then filtered, washed with tetrahydrofuran, and dried at 40 ° C. to obtain 101.9 g of sodium risedronate hemipentahydrate (water (KF): 11.91%).
[비교예 1] 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조 Comparative Example 1 Preparation of risedronic acid sodium hemipentahydrate
대한민국 특허출원 10-2004-7016268호(테바 파마슈티컬사, 실시예 18)에 개시된 방법에 따라 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 물/IPA(80% v/v)(63ml)의 혼합물중의 수산화나트륨(1.18g, 1당량)용액을 환류 온도에서 물/IPA(80% v/v)(345.5ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35g) 현탁액에 적가하였다. 반응혼합물을 2시간 가열 환류하여 용해시킨 후 실온으로 냉각하고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고 IPA로 세척하고(1x20ml), 50℃의 진공오븐에서 24시간 동안 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 6.09g(58.98%)을 얻었다.It was prepared according to the method disclosed in Republic of Korea Patent Application No. 10-2004-7016268 (Teva Pharmaceuticals, Example 18) as follows. First, a solution of sodium hydroxide (1.18 g, 1 equiv) in a mixture of water / IPA (80% v / v) (63 ml) was added at a reflux temperature in a mixture of water / IPA (80% v / v) (345.5 ml). It was added dropwise to risedronic acid (8.35 g) suspension. The reaction mixture was dissolved by heating under reflux for 2 hours, cooled to room temperature, and stirred at this temperature for 16 hours. Further cooling was performed using an ice bath. The precipitate was then filtered, washed with IPA (1 × 20 ml) and dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 24 hours to give 6.09 g (58.98%) of sodium risedronate hemipentahydrate.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법은, 종래 방법에 비하여 반응공정이 단순한 신규한 방법으로서, 반응 공정상에서 발생할 수 있는 불안정 요소들을 모두 제거함으로써, 기존의 방법에 비하여 수율과 순도, 경제성과 공정 안전성, 재현성 면에서 월등히 우수하여 경제적 이용가치가 충분한 장점이 있다.As described above, the method for producing sodium risedronic acid hemipentahydrate according to the present invention is a novel method in which the reaction process is simple as compared with the conventional method, and by removing all the unstable elements that may occur in the reaction process, Compared to the method, it is superior in terms of yield, purity, economics, process safety, and reproducibility, and thus has sufficient economic use value.
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