KR100766273B1

KR100766273B1 - 아디포넥틴을 유효 성분으로 포함하는 프라더-윌리 증후군소아용 수면 장애 치료제

Info

Publication number: KR100766273B1
Application number: KR1020060102667A
Authority: KR
Inventors: 진동규
Original assignee: 주식회사 녹십자
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2007-10-15
Also published as: KR20060115977A

Abstract

본 발명은 통상 수면 호흡 장애를 야기하는 프라더-윌리 증후군 소아의 수면 호흡 장애를 치료하고 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 유도하는 치료제를 제공하는 것이다. 더욱 상세하게는 아디포넥틴을 유효 성분으로 포함한 수면 호흡 장애를 경감시키고 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 유도하는 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제를 제공하는 것이다.

프라더-윌리 증후군, 소아, 아디포넥틴, 수면 호흡 장애, 급속 안구운동 수면, REM 수면

Description

아디포넥틴을 유효 성분으로 포함하는 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제{Therapeutic agent for treating sleep disorder of Prader-Willi syndrome children containing adiponectin as active ingredient}

도 1a는 프라더-윌리 증후군(PWS) 소아 및 대조군의 혈장 아디포넥틴 수치를 나타낸 것이다. "-" 는 평균치를 나타낸다.

도 1b는 프라더-윌리 증후군(PWS) 소아 및 대조군의 혈장 레시스틴 수치를 나타낸 것이다. "-" 는 평균치를 나타낸다.

7

도 1c는 프라더-윌리 증후군(PWS) 소아 및 대조군의 혈장 레티놀 결합 단백질-4(RBP4) 수치를 나타낸 것이다. "-" 는 평균치를 나타낸다.

도 2는 프라더-윌리 증후군(PWS) 소아의 급속 안구운동(REM) 수면율과 체지방율 사이의 상관관계를 나타낸 것이다.

도 3은 프라더-윌리 증후군(PWS) 소아의 REM 수면율과 혈장 아디포넥틴 수치의 상관관계를 나타낸 것이다.

본 발명은 프라더-윌리 증후군 소아의 수면 중 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 연장시키는 아디포넥틴(adiponectin)에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 통상 수면 호흡 장애를 야기하는 프라더-윌리 증후군 소아의 수면 호흡 장애를 치료하고 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 유도하는 아디포넥틴의 치료 용도에 관한 것이다.

프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome, PWS)은 영아기에는 긴장저하가 우세한 특징이고 소아기 및 청소년기에는 발달 지연, 비만 및 행동 문제가 더욱 두드러지게 되는 유전적 장애이다. 비만, 두개안면 이형증 및 근육 긴장저하의 발생으로 인해 PWS 환자는 폐쇄성 수면 무호흡(obstructive sleep apnea, OSA), 중추 무호흡 또는 호흡저하와 같은 수면 호흡 장애(sleep disordered breathing, SDB)의 위험이 있다. 한편, 성장 호르몬이 수면 호흡 장애를 악화시키기 때문에 PWS 증상의 소아에게 성장 호르몬을 투여하기 전에 신중한 검사가 요구된다.

또한 PWS 환자에서 수면 호흡 장애 이외에 과다수면, 급속 안구운동(REM) 수면 일주기 리듬의 초기 이상의 및 REM 수면시 수면발작 특성과 같은 다른 수면 장애가 보고되었다. 또한 PWS 환자는 저산소증 및 과탄산증에 대한 초기 비정상적 환기 반응을 나타내고 이는 비만에 의해 악화된다.

지방조직은 아디포킨(adipokine), 보충인자 및 응고 연쇄반응의 성분을 포함한 여러 인자를 분비한다. 이들 인자의 수치는 비만 환자에서 더 높다. 더욱이 혈장 아디포킨 수치는 인슐린 저항성 및 비만 정도와 밀접하게 관련된다. 레시스틴(Resistin)은 지방세포에 의해 생성되는 폴리펩타이드 호르몬 중의 하나이고, 설치류에서 간 인슐린 저항성 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.

RBP4(레티놀 결합 단백질-4)는 골격근에 의해 흡수되는 글루코스를 제한하고 간에 의해 산출되는 글루코스를 증가시켜 혈당 수치를 증가시키는 아디포킨의 일종이다. 더욱이 순환성 RBP4 수치는 비만 및 인슐린 저항 증상의 여러 마우스 모델뿐만 아니라 인간에서도 실질적으로 더 높게 나타났다. 더욱이 인슐린-민감성 약제는 마우스 지방조직 및 혈청 모두에서 증가된 RBP4 수치를 감소시키는 것으로 나타났다.

한편, 아디포킨계 호르몬의 일종인 아디포넥틴(adiponectin)은 내분비인자 중의 한 개이다. 아디포넥틴은 1996년 마에다(Maeda) 등에 의해 인간 지방조직으로부터 처음으로 분리되었으며, 동물지방조직에서 특이적으로 발현되는 분자량 약 30 KDa, 244개의 아미노산 잔기로 이루어진 분비 단백질이다(K.Maeda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 221, 286-289(1996)). 지금까지 몇몇 그룹의 연구에 의해, 아디포넥틴의 작용이 밝혀졌다. 구체적으로는, 항비만 작용, 항당뇨병 작용, 항동맥경화 작용 및 활성산소생성의 억제작용 등이 알려져 있다(A.H.Berg et al., Nat. Med., 7, 947-953(2001); T.Yamauchi et al., Nat. Med.,8, 1288-1295(2002); Iichiro Shimomura et al., Medical Science Digest, 28(12), 17-20(2002); Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowaki, 실험의학, 20(12)(August), 1762-1767(2002); H.Motoshima et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 315(2004), 264-271).

상기 문헌에는, 단핵구(monocyte)가 혈관내피세포에 접착하는 것을 억제하고, 대식세포의 지방질 축적·포말화를 억제하며, 또한 평활근세포의 증식·이동을 억제하는, 지방조직으로부터 분비되어진 아디포넥틴의 작용에 의해 항동맥경화 작용이 이루어짐이 기재되어 있다.

또한, 아디포넥틴은 식후 지방세포로부터 분비되어져 AMP 키나아제(AMPK)를 활성화함으로써 지방산 산화를 촉진하고, 식사에 의해 과잉된 지방이나 당분을 연소시켜 혈당치를 내리지만, 비만에 의해 근육이나 간장 등에 지방이 축적되면 아디 포넥틴을 분비하는 지방세포의 기능이 약해지고, 혈액 내 당분의 흡수가 저하되며, 그 결과 당뇨병으로 이어지는 것이 알려져 있다. 즉, 비만이나 고지혈증 등의 지방 과다증과 당뇨병은 아디포넥틴의 작용과 밀접한 관계에 있다.

한편, 수면 프로파일은 연령에 따라 변화하고, 서파수면(slow-wave sleep) 보다 REM 수면에 따라 더 많이 변화한다. 일반적으로 REM 수면 시간의 양은 REM/비-REM 주기가 발달하는 출생후 첫 1년 동안 급속히 감소된다. 지금까지는 PWS와 관련된 수면 장애가 잘 이해되지 않았고 단순히 "시상하부 결함"으로 간주되었다.

본 발명은 PWS 소아에서 혈장 아디포킨 수치와 수면다원검사 파라미터 사이의 관계를 측정한 것으로, 아디포넥틴, 레시스틴 및 RBP4의 혈장 수치를 측정하고 또한 이에 따라 수면다원검사 파라미터들과의 관계를 계산하였다. 또한 수면과 아디포킨 사이의 관계는 연령, 비만지수 및 인슐린 저항에 따라 분석하였다.

본 발명은 PWS 소아의 REM 수면율이 연령뿐만 아니라 혈장 아디포넥틴 수치와 같은 호르몬 인자에 밀접한 상관관계가 있음을 측정하고 이에 따라 본 발명을 완성하게 된 것이다.

본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제는 통상 수면 호흡 장애를 야기하는 프라더-윌리 증후군 소아의 수면 호흡 장애를 치료하고 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 유도하는 치료제를 개발코자 한 것이다.

본 발명은 아디포넥틴을 유효 성분으로 포함한 수면 호흡 장애를 경감시키고 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 유도하는 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제를 제공하는 것이다.

또한 상기 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제의 1일 투여량은 0.1∼10 mg/kg 소아체중임을 특징으로 하는 치료제를 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제는 아디포넥틴과 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 보조제를 더욱 포함함을 특징으로 한다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에서 PWS 소아의 수면 호흡 장애 치료를 위해 선택된 혈장 아디포넥틴은 투여 환자의 연령, 인슐린 저항 및 비만을 조절한 후에도, 수면 단계 기간, 특히 REM 수면율에 큰 약리적 효과를 나타내는 것으로 측정되었다. 이는 혈장 내에 증가된 아디포넥틴 수치를 지닌 PWS 소아가 혈장 내에 감소된 아디포넥틴 수치를 지닌 PWS 소아보다 더 긴 REM 수면을 수면 기간 중에 나타냄을 의미한다. 따라서 본 발명은 혈장 아디포넥틴 수치와 REM 수면율(또는 역으로 비-REM 수면율) 사이의 상관관계를 최초로 규명하고 이를 통해 수면 호흡 장애 치료제 개발을 시도한 것이다.

현재까지는 혈장 아디포넥틴 수치는 인슐린 저항과 음성적으로 관련되는 것으로 보고되었고, 낮은 아디포넥틴 수치를 지닐 때 수면 무호흡 증후군 피험자에게 높은 발병률을 초래하였다. 그러나 본 발명에서는 연령, 체지방율 및 HOMA-IR(인슐린 저항에 대한 항상성 모델 평가)을 조절한 후에도 무호흡-저호흡 지수가 아닌 REM 수면율이 혈장 아디포넥틴 수치와 상관관계를 지니는 것을 처음으로 확인한 것이다.

또한 REM 수면율과 혈장 아디포넥틴 사이의 이러한 상관관계는 HOMA-IR을 WBISI(전신 인슐린 민감도 지수)로 대체한 후에도 유의적으로 나타났다. 더욱이 이러한 상관관계는 연령, 비만(체지방율), 인슐린 저항(HOMA-IR) 및 무호흡-저호흡 등의 인자를 조절한 후에도 유의적으로 나타났다.

본 발명의 아디포넥틴이 어떻게 수면 단계에 영향을 미치는지는 명백해 규명 되어 있지 않으나, 수면 단계가 뇌 내의 사이토킨에 의해 영향을 받고 혈장 아디포넥틴 수치가 사이토킨의 생성을 조절하는 것으로 판단된다.

최근 뇌 내피세포의 사이토킨 발현 상의 아디포넥틴의 효과에 대한 메커니즘이 규명되고 있다. 동물실험에서 마우스에 비경구 투여된 아디포넥틴이 혈뇌장벽을 교차하지 않으나, 아디포넥틴의 처리는 뇌 내피세포로부터 활성적인 인터루킨-6의 분비를 감소시켰다. 이러한 아디포넥틴의 뇌혈관내 효과는 다른 전-염증성 사이토킨의 효과와 대비된다.

한편, 인터루킨 1 베타가 시상하부의 내측시삭전핵 내 c-Fos 발현의 증가를 통해 비-REM 수면을 증가시키는 것으로 알려졌다. 더욱이 인터루킨-6은 졸음의 매개체로 알려졌고, 그의 일주기 패턴은 수면을 위한 항상성 경향을 반영한다. 인터루킨-6가 결핍된 마우스는 REM 수면에 더 많은 시간을 소요한다.

따라서 증가된 REM 수면율 상의 아디포넥틴 효과에 대한 가장 신뢰할 수 있는 설명은 PWS 소아에서 증가된 아디포넥틴이 뇌 내피세포 내 전-염증성 사이토킨의 발현을 저하시킨다는 것이다. 따라서 아디포넥틴은 인터루킨 6과 같은 사이토킨의 수치를 감소시키고, 이는 REM 수면을 증가시키게 된다.

본 발명의 아디포넥틴의 PWS 소아 수면 장애 치료 용량은 그 증상에 따라 경 감될 수 있으나 통상 1일 투여량 0.1∼10 mg/kg 소아체중으로 환산될 수 있고 3일 정도 투여하면 혈중 아디포넥틴이 약 60% 정도 증가되는 것으로 판단된다. 이는 마우스를 통한 동물 실험을 통해 마우스의 아디포넥틴 혈중 농도를 약 60% 증가시키기 위해 1.0 ㎍/g 체중/dose임을 확인한 것을 통해서도 알 수 있다.

본 발명의 그룹인 어린 PWS 소아가 인슐린 저항에 대해 다소 특이적임이 주지되어야 한다. 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 피험자는 유사한 체지방율을 지녔으나 인슐린 민감성이었다. 더욱이 높은 인슐린 민감도는 PWS 소아에서 보고되었다. 아디포넥틴과 인슐린 민감도 사이에 높은 상관관계가 존재하기 때문에 대조군 보다 PWS 소아에서의 높은 아디포넥틴 수치는 지방의 분포와 밀접하게 관련되고, PWS 소아가 피하 조직에 우선적으로 지방을 축적하는 것으로 보고되었다.

종전 연구와는 대조적으로 본 발명에서는 무호흡-저호흡 지수와 혈장 아디포넥틴 수치 사이의 상관관계가 존재하지 않았다. 본 발명에서 PWS 피험자는 다소 어리고(평균 연령 9.5세) 본 발명의 PWS 소아에서 연령과 아디포넥틴 수치 사이의 음성적 상관관계가 존재할 수 있으므로, 더 높은 인슐린 저항 및 더 많은 무호흡 및 저호흡 경력을 나타내는 더 나이가 많은 PWS 환자에서의 종전 연구와는 상이한 결과를 나타낸 것으로 판단된다.

결론적으로 혈장 아디포넥틴 수치는 연령, 비만 또는 인슐린 저항에도 불구하고 PWS 소아에서 REM 수면 단계 기간에 독립적인 함수로 작용한다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

피험자

실험은 두 부분으로 수행되었다. 첫 번째 부분은 병원 내 약 100명의 PWS 소아 집단 둥 본 실험에 초청되고 참가에 동의한 26명의 PWS 소아 [평균 연령 9.5세, 4분위 범위 (7.0∼11.0년), BMI: 평균 24.1 kg/㎡ (19.7∼27.9 kg/㎡)] 및 13명의 건강한 비만 소아 [평균 연령 10.0세, 4분위 범위 (7.0∼12.0년), BMI: 평균 23.3 kg/㎡ 4분위 범위 (21.9∼29.6 kg/㎡)]의 혈장 아디포킨 수치의 비교 조사를 포함하였다. 두 번째 부분은 본 실험의 첫 번째 부분에 등록된 26명의 PWS 소아의 또다른 실험을 포함하였고, 수면다원검사가 밤새 수행되었다. 모든 당뇨병 증상의 모든 피험자 (즉, > 200 mg/dl의 2시간 경구 당부하 검사시 > 126 mg/dl의 공복 혈장 당)가 제외되었다. 본 실험 참가자에게 어떠한 성장 호르몬 또는 다른 약물이 사용되지 않았다.

모든 피험자는 사춘기 이전 상태이었다. 표 1은 환자의 임상적 특성을 기입한 것이다. 대조군은 서울 남부에 위치한 여러 초등학교 및 중학교로부터 모집되었다. 본 실험의 목적은 교사에게 설명되었고 본 실험에 참가된 PWS 소아의 연령, 성 및 BMI의 분포에 대한 정보를 포함한 기록된 실험 프로토콜이 모든 부모에게 발송되었다. 동의 통보는 PWS 소아의 부모 또는 보호자뿐만 아니라 적당한 대조군의 참가자 또는 부모 또는 보호자로부터 접수되었다.

통계 분석

HOMA-IR(인슐린 저항에 대한 항상성 모델 평가) 및 WBISI(전신 인슐린 민감도 지수)는 인슐린 민감도 지수로서 계산되었다.

모든 수치는 표에 평균 및 4분위 범위로 표기되어 있다. 표본이 정상적으로 분포된 경우 Bonferroni 보정으로의 t-테스트가 사용되었다. 표본이 정상적으로 분포되지 않은 경우 Bonferroni 보정으로의 Mann-Whitney 테스트가 PWS와 대조군 사이의 호르몬 수치를 비교하는데 사용되었다.

표본이 정상적으로 분포되지 않았기 때문에 상관관계는 Spearman 상관관계 분석을 이용하여 측정되었다. <0.05의 P 수치가 유의적인 것으로 판단되었다. 더욱이 혈장 아디포킨 수치는 이들이 Spearman 부분적 상관관계 분석에 의해 비만 및 인슐리 저항에 대해 조절된 후에도 수면 파라미터와 독립적으로 관련되는지 여부를 측정하기 위해 더욱 분석되었다. 모든 통계 분석은 SAS 버전 8.2(SAS Corporation, Cary, NC)를 이용하여 수행되었다.

(실시예 1) 인슐린 저항 및 아디포킨 측정을 위한 실험 고안

모든 피험자는 야간 공복을 보증하기 위해 삼성병원 소아과 병동에 수용되었다. 10∼12시간의 야간 공복 후, 소아는 WBISI(전신 인슐린 민감도 지수)를 포함한 인슐린 민감도 지수를 측정하기 위해 경구 당부하 시험(OGTT; 1.75 g/kg, 최대 75 g)이 수행되었다. 혈당 및 인슐린 수치를 측정하기 위해 혈액 표본은 0, 30, 60, 90 및 120분에 채취되었다. 표본은 얼음 위에서 수집되었고 4℃에서 즉시 원심분리되었고 분석에 필요할 때까지 -70℃에서 보관되었다. 공복 혈장 표본(0분 OGTT 표본)은 아디포넥틴, 레시틴 및 RBP4 수치가 측정되었다.

체지방율은 Expert-XL(Lunar Corp. Madison, WI)을 이용하여 이중 에너지 x-선 흡수계측(DXA)에 의해 평가되었다.

상기 표 1은 본 발명의 피험자의 임상적 특성을 나타낸 것이다. PWS 및 비만 대조군 소아는 유사한 연령비 및 성비를 지녔다. 그러나 BMI, BMI SDS 및 체지방율이 두 그룹간에 유사하더라도 HOMA-IR 및 WBISI에 의해 증명된 바와 같이[HOMA-IR; PWS 대 대조군, 3.04(2.26-5.37) : 5.51(5.23-7.71), P=0.017, WBISI; PWS 대 대조군, 3.51(1.90-5.26) : 2.08(1.16-2.57), P=0.032] PWS 소아는 대조군보다 더욱 인슐린-민감성이었다.

(실시예 2) 호르몬 분석

혈장 당 수치는 YSI 2300 이중 분석기(Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH)를 이용하여 측정되었고, 혈청 인슐린은 1 μU/ml의 검출 한계 및 < 10% 편차의 인트라- 및 인터-에세이 계수로 통상적으로 사용 가능한 면역방사측정법 키트(BioSource Europe S.A.)를 이용하여 측정되었다.

혈장 아디포넥틴 수치는 각각 < 10% 및 < 15% 편차의 인트라- 및 인터-에세이 계수 및 각각 0.15 및 10 ng/ml의 하한 및 상한 검출 한계로 통상의 ELISA 키트(Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA)를 이용하여 측정되었다.

혈장 레시스틴 수치는 각각 < 10% 및 < 15% 편차의 인트라- 및 인터-에세이 계수 및 각각 0.16 및 1 ng/ml의 하한 및 상한 검출 한계로 통상의 ELISA 키트(Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA)를 이용하여 측정되었다.

혈장 레티놀 결합 단백질-4(RBP-4) 수치는 각각 < 5% 및 < 14% 편차의 인트라- 및 인터-에세이 계수 및 각각 0.2.03 및 20.7 ng/ml의 하한 및 상한 검출 한계로 통상의 ELISA 키트(Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA)를 이용하여 측정되었다.

PWS 소아 및 정상 비만 대조군 내 혈장 아디포킨 수치(아디포넥틴, 레시스틴 및 RBP4)의 비교

혈장 아디포넥틴 수치는 대조군보다 PWS 소아에서 유의적으로 높았다(Mann-Whitney 테스트에 의해 P=0.0006)(도 1a). 그러나 레시스틴 및 RBP4 수치는 PWS 소아에서 높지 않았다(Mann-Whitney 테스트에 의해 각각 P=0.789 및 P=0.222)(도 1b, c).

아디포킨 수치와 비만지수(체지방율 및 BMI SDS) 사이의 상관관계 및 아디포킨 수치와 인슐린 만감도 지수(HOMA-IR, QUICK 및 WBISI) 사이의 상관관계

PWS 소아의 경우 혈장 레시스틴과 체지방율 사이(r=0.645, P=0.0004) 및 혈장 레시스틴과 BMI SDS 사이(r=0.637, P=0.0005)의 양성적 상관관계가 관찰되었다. 이와는 반대로 혈장 RBP4는 대조군의 경우 체지방율(r=0.632, P=0.02) 및 BMI SDS(r=-0.731, P=0.002)와 관련된 것으로 나타났다. 그러나 PWS 소아 또는 대조군에서 혈장 아디포넥틴 수치와 비만지수 사이의 어떠한 관련성도 없었다. 아디포킨과 인슐린 민감도 지수 사이에는 어떠한 상관관계가 관찰되지 않았다(Spearman 상관관계 분석에 의한 P>0.05).

(실시예 3) 야간 수면다원검사

야간 수면다원검사 전날 환자는 카페인 음료를 음용하지 않도록 요구되었다. 야간 수면다원검사는 Alice-3 system(Healthdyne, USA) 및 Compumedics S-series(Compumedics, Australia) 상에 기록되었다. 표준 수면다원검사는 4-채널 뇌파도(EEG, C3/A2; C4/A1; O1/A2; O2/A1) 및 4-채널 안전위도(EOG), 턱끝밑, 늑간 및 전방 경골 근육의 근전도(EMG) 및 표면 전극으로의 심전도로 구성된다. 서미스터(thermistor)(비구강 기류 모니터용), 비강 기압 모니터, 산소계측기(산소 포화용), 압전 밴드(흉벽 및 복벽 운동용) 및 신체 위치 센서도 환자에 부착되었다. 환자는 적외선 비디오 카메라를 이용하여 비디오테이프 상에 기록되었고 수면다원검사 기술자에 의해 연속적으로 관찰되었다. 환자는 10:00 - 11:00 PM 사이에 잠이 들었고 수면 시기결정은 Rechtshaffen and Kales 기준에 따라 해석되었다. REM 수면율은 (REM 수면 시간/총 수면 시간) x 100%의 식으로 정의된다.

수면 파라미터 대 비만지수 대 인슐린 민감도 지수

표 2는 수면 파라미터 지수의 평균 및 4분위 범위를 나타낸다. 수면다원검사는 대조군이 아닌 PWS 소아에서만 수행되었다. REM 수면율과 체지방율 사이의 음성적 상관관계(r=-0.539, P=0.005)이 존재하였다(도 2). 더욱이 REM 수면율은 무호흡-저호흡 지수와 음성적으로 상관되었다(r=-0.426, P=0.029). 그러나 체지방율은 무호흡-저호흡 지수와 상관되지 않았다(r=0.364, P=0.067). 다른 수면 파라미터는 인슐린 민감도 지수와 상관되지 않았다.

수면 파라미터 대 아디포킨

아디포넥틴 수치는 총 수면 시간(r=0.399, P=0.022), REM 수면 잠복기 (r=-0.489, P=0.006) 및 REM 수면율(r=0.675, P=0.0001)과 상관되었다(도 3). 그러나 레시스틴과 수면 파라미터 또는 RBP4와 수면 파라미터 사이의 유의적인 상관관계는 존재하지 않았다.

연령 대 수면 파라미터 및 연령 대 아디포킨

환자의 연령은 총 수면 시간(r=-0.584, P=0.0017) 및 REM 수면율(r= -0.561, P= 0.003)와 음성적으로 상관된 반면 각성 지수와 양성적으로 상관되었다(r= 0.418, P= 0.033). 연령과 아디포넥틴 수치 사이의 중등도 역상관관계가 존재하였다(r= -0.412, P= 0.036).

연령, 비만 및 인슐리 저항 조절 후 아디포킨과 수면 파라미터 사이의 상관관계

체지방율 및 연령이 수면 파라미터와 상관되었고 아디포넥틴 수치가 체지방율 및 연령과 관련되었기 때문에 혈장 아디포넥틴 수치는 Spearman 부분적 상관관계 분석에 의해 연령, 비만 및 인슐린 저항을 조절한 후에도 수면 파라미터와 독립적으로 관련되는지 여부를 측정하기 위해 추가 조사되었다.

연령, 비만 및 인슐린 저항 지수를 조절한 후, 총 수면 시간과 아디포넥틴 수치 사이의 상관관계는 존재하지 않았다(r=0.202, P=0.35). 그러나 아디포넥틴 수치와 REM 수면율 사이의 상관관계는 존재하였다(연령, 체지방율 및 HOMA-IR 조절 후 아디포넥틴과 REM 수면율 사이의 상관관계: r= 0.578, P=0.0039). 더욱이 HOMA-IR이 WBISI로 대체된 경우에도 상관관계는 유의적이었다(연령, 체지방율 및 WBISI 조절 후 아디포넥틴과 REM 수면율 사이의 상관관계: r=0.584, P=0.0034).

REM 수면율이 무호흡-저호흡 지수와 음성적으로 상관되었기 때문에 본 발명자는 아디포넥틴과 무호흡-저호흡 지수를 포함한 REM 수면율 사이의 상관관계를 시험하였다. 연령, HOMA-IR 및 체지방율 이외에 무호흡-저호흡 지수가 조절된 경우에도 상관관계는 유의적이었다(r=0.570, P=0.005).

본 발명의 효과는 통상 수면 호흡 장애를 야기하는 프라더-윌리 증후군 소아의 수면 호흡 장애를 치료하고 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 유도하는 치료제를 제공하는 것이다.

Claims

아디포넥틴을 유효 성분으로 포함한 수면 호흡 장애를 경감시키고 급속 안구운동 수면(REM 수면)을 유도하는 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제
제 1항에 있어서, 상기 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제의 1일 투여량은 0.1∼10 mg/kg 소아체중임을 특징으로 하는 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제
제 1항에 있어서, 상기 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제는 아디포넥틴과 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 보조제를 더욱 포함함을 특징으로 하는 프라더-윌리 증후군 소아용 수면 장애 치료제