KR100752100B1 - 설포베타인 폴리에틸렌글리콜 유도체로 표면개질된혈액적합성 금속재료 및 이의 제조방법 - Google Patents

설포베타인 폴리에틸렌글리콜 유도체로 표면개질된혈액적합성 금속재료 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 설포베타인(sulfobetaine) 폴리에틸렌글리콜(poly(ethylene glycol), PEG) 유도체로 표면 개질되어 혈액적합성(blood compatibility)이 향상된 심혈관계 이식용 금속재료 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 금속재료의 표면을 산화처리하여 표면에 하이드록시기(-OH)를 도입한 후 여기에 양이온과 음이온을 동시에 갖는 설포베타인 PEG 유도체를 결합시켜 표면을 개질함으로써 혈액적합성이 현저히 향상된 금속재료 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료는 심혈관계 조직이나 장기의 이식용 재료로서 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 스텐트의 재료로 사용될 때 혈전 형성으로 인한 혈관의 급성 폐쇄나 재협착을 효과적으로 방지할 수 있는 장점이 있다.

Description

설포베타인 폴리에틸렌글리콜 유도체로 표면개질된 혈액적합성 금속재료 및 이의 제조방법{BLOOD COMPATIBLE METALLIC MATERIALS WITH SULFOBETAINE POLY(ETHYLENE GLYCOL) DERIVATIVE BY SURFACE MODIFICATION AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 설포베타인 폴리에틸렌글리콜(PEG) 유도체로 표면 개질되어 혈액적합성(blood compatibility)이 향상된 심혈관계 이식용 금속재료 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
심근경색, 뇌졸중 등으로 대표되는 혈관질환은 현대인의 사망원인 중 1위를 차지하는 매우 위험한 질환으로 매년 지속적으로 증가하는 추세에 있다. 이러한 혈관질환, 특히 폐쇄성 혈관질환의 치료를 위한 중재적 시술은 외과적 수술을 통한 방법보다 간편하고 안전하며 전신마취가 필요 없고 성공률도 높아 전세계적으로 널리 이용되고 있다. 말초동맥의 폐쇄성 질환은 40대 및 50대 성인의 3%에서, 70대 이상에서는 약 20%에서 비침습적 진단장비로 진단되는 비교적 흔한 질환으로서, 이들 질환의 치료를 위해 주로 혈관용 스텐트(stent)가 이용되고 있다. 혈관 스텐트 는 동맥경화, 협심증, 심근경색 등 심혈관계 질환 환자의 막힌 혈관을 뚫고 혈관을 버텨 주는 기능을 하는 스프링 형태의 삽입물이다. 이러한 혈관 스텐트는 일반적으로 비피복 상태로 사용되기 때문에, 생체적합성 향상을 위해서 혈관의 내벽과 직접적으로 닿게 되는 스텐트의 표면을 처리하는 것이 매우 중요하다.
혈관 스텐트는 설치 직후에 혈전 형성으로 인한 급성 폐쇄가 올 수 있고, 스텐트 자체가 혈관 내벽에 외상적 요소로 작용하여 내막 증식을 유도함으로써 재협착(restenosis)을 유발하는 문제점이 있다. 특히, 스텐트 시술중에 발생하는 혈관 손상을 치유하기 위해 자연적으로 세포증식이 일어나게 되는데, 이때 과다하게 증식된 혈관 내막조직이 스텐트를 통과하여 혈관 내부로 다시 자라나오는 혈관 재협착은 스텐트 삽입술의 심각한 부작용으로 대두되고 있다. 이러한 이유로 스텐트 시술 후 6개월 이내 혈관 재협착의 발병율은 30%에 이르고 있으며, 중소 직경의 말초혈관이나 신동맥, 경동맥의 경우에는 급성 혈전증과 그 후에 발생하는 협착의 재발이나 질환(동맥경화)으로의 진행으로 인해 그 성공률이 크게 저하되고 있는 실정이다.
따라서, 최근에는 혈관 스텐트의 혈전형성 및 재협착 유발 등의 문제점을 해결하기 위해 많은 연구가 이루어지고 있으며, 이러한 연구의 일환으로서 스텐트의 표면을 개질하는 방법이 개발되고 있다. 혈관 스텐트와 같은 금속재료는 고분자와 달리 화학적으로 반응할 수 있는 작용기가 없어 화학적으로 개질하는 것이 불가능하기 때문에 주로 물리적인 방법을 사용하고 있다. 스텐트 금속표면을 개질하기 위하여 PEG, 폴리비닐알콜 또는 이와 유사한 친수성 고분자들이 사용되고 있는데 (미국특허 제5,843,172호 및 제5,897,911호, 및 F. Zhang 등, Biomaterials 22: 1541-1548, 2001), 이들 방법은 친수성 고분자를 금속 표면에 단순히 코팅시킨 것이기 때문에 접착력이 우수하지 못하고 혈액적합성이 낮다는 단점이 있다.
한편, 고분자재료의 혈액적합성을 개선하기 위하여 친수성 하이드로겔, 소수성 불소화합물, 친수/소수성 미세영역 구조, 항응고제인 헤파린(heparin)이 결합된 고분자(S. Stheth 등 J. Am . Coll . Cardiol . 23: 187A, 1994), 유동성 PEG 표면(J. Wang 등 Surface & Coatings Tech . 196: 307-311, 2005), 양쪽이온성 생체유사막 고분자(S.L. West 등, Biomaterials 25: 1195-1204, 2004), 설폰산화 PEG 섬모 고분자(Y.H. Kim 등 Biomaterials 24: 2213-2223, 2003) 등 다양한 연구들이 진행되어 왔다.
이러한 연구를 바탕으로 본 발명자들은 금속재료의 혈액적합성을 현저히 향상시킬 수 있는 표면 개질방법에 대하여 예의 연구 노력한 결과, 혈액적합성을 나타내는 PEG의 한쪽 말단에 양이온과 음이온을 모두 갖는 설포베타인 유도체를 결합시킨 후 이를 산화 처리된 금속재료의 표면에 화학적으로 고정하면 스텐트와 같은 금속재료의 혈액적합성이 대폭 개선될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 금속재료의 표면을 양이온과 음이온을 모두 갖는 설포베타인 PEG 유도체로 개질하여 혈액적합성이 대폭 개선된 의료용 금속재료 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 금속재료의 표면이 하기 화학식 1의 설포베타인 PEG 유도체로 개질되어 혈액적합성이 대폭 향상된 금속재료를 제공한다:
X-R1-PEG-R1-Y
상기에서, R1은 0 내지 20개의 알킬기 또는 알릴기를 포함하는 우레탄(urethane), 유레아(urea), 아마이드(amide), 에스테르(ester), 에테르(ether) 또는 언하이드라이드(anhydride)로 연결된 하나 이상의 작용기이고;
X는 -NCO 또는 -CHO이고;
Y는 양쪽이온성 유도체로서 설포베타인(sulfobetaine, -N+-R2-SO3 -)(상기에서, R2는 알킬기 또는 아릴기이다)이다.
PEG가 결합된 표면은 자체 유동성과 배제 체적효과로 인해 단백질 및 혈소판 등과 같은 혈액성분의 부착을 최소화할 수 있고, 양쪽이온성 고분자는 생체유사막과 같이 작용하여 단백질의 흡착을 조절할 수 있기 때문에, 양쪽이온성 유도체를 포함하는 PEG를 금속재료의 표면에 적용할 경우 양쪽이온성을 지닌 섬 모(zwitterion cilia) 구조의 형성을 통한 상승작용에 의해서 혈액적합성을 현저히 개선시킬 수 있다.
이러한 원리를 바탕으로 본 발명에서는 금속재료의 표면 개질을 통해 혈액적합성을 향상시키기 위하여, PEG의 한쪽 말단에는 양이온과 음이온을 모두 갖는 설포베타인 유도체가 도입되고 다른 쪽 말단에는 금속재료의 표면에 산화처리에 의해 형성된 하이드록시기와 결합가능한 작용기를 보유하도록 설계된 상기 화학식 1의 설포베타인 PEG 유도체를 개발한 것이다.
우선, 본 발명에 따른 설포베타인 PEG 유도체는 금속재료 표면의 하이드록시기와 결합가능한 작용기로 한쪽 말단에 -NCO 또는 -CHO기를 포함하고, 다른 쪽 말단에는 양쪽이온성 유도체로서 설포베타인(-N+-R2-SO3 -)(상기에서, R2는 알킬기 또는 아릴기이다)을 포함하고 있다.
이러한 설포베타인 PEG 유도체로서 본 발명의 바람직한 실시예에서는 하기 화학식 2로 표시되는 설포베타인 PEG 유도체를 제조한다:
OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NHCOO-(CH2)2-N+(CH3)2-(CH2)3-SO3 -
본 발명에 따른 설포베타인 PEG 유도체는 양 말단이 하이드록시기인 일반 PEG로부터 하기와 같은 방법으로 술톤 등을 이용하여 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다(M. Harris 등, PEG Chemistry and Biological Applications , ACS 1997).
양쪽이온성 유도체로 설포베타인이 도입된 상기 화학식 1의 PEG 유도체는
1) PEG의 양 말단에 금속재료 표면의 하이드록시기와 결합가능한 작용기를 도입하는 단계;
2) 양 말단에 작용기가 도입된 PEG의 한쪽 말단을 아민화하는 단계; 및
3) PEG의 아민화된 말단에 설포베타인을 도입하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
먼저, 단계 1은 PEG의 양 말단에 -NCO기 또는 -CHO기를 도입하는 단계로, 하기 반응식 1로 예시될 수 있다:
HO-(CH 2 CH 2 O)n-H + 다이아이소시아네이트 → OCN-R1-(CH 2 CH 2 O)n-R1-NCO
상기에서, R1 및 R2는 화학식 1과 동일하다.
구체적으로, PEG를 톨루엔 무수화물(anhydrous toluene)에 완전히 용해시킨 후, 톨루엔 무수화물에 다이아이소시아네이트와 촉매를 용해시킨 용액을 주입하고 질소 분위기 하에서 30 내지 50℃로 30 내지 60분간 반응시킨다. 반응이 종결된 후 상기 용액을 에테르 무수화물(anhydrous ether)로 침전시킨 후 여과하고 진공 건조하여 OCN-R1-PEG-R1-NCO를 수득한다.
본 발명에 사용가능한 PEG는 200 내지 10,000의 분자량을 갖는 것이 바람직한데, PEG의 분자량이 200 미만인 경우에는 유동성이 작아서 단백질 및 혈소판 등 과 같은 혈액성분의 부착을 방지하는 효과가 미미하고, 분자량이 10,000을 초과하는 경우에는 사슬이 너무 커져서 PEG 분자들간의 겹침현상으로 인해 오히려 유동성이 떨어지는 문제점이 있어 바람직하지 않다. 상기 반응에서 다이아이소시아네이트로는 헥사메틸렌 다이아이소시아네이트(hexamethylene diisocyanate, HDI), 톨루엔 다이아이소시아네이트(TDI), 다이페닐메탄 다이아이소시아네이트(MDI), 아이소포론 다이아이소시아네이트(IPDI) 등이 사용될 수 있으며, 다이아이소시아네이트 대신에 글루타르알데하이드(glutaraldehyde, OHC-(CH2)3-CHO)가 사용될 수도 있다. 또한, 상기 반응에서 촉매로 다이뷰틸틴 다이라우레이트(dibutyltin dilaurate) 또는 제1 주석 옥토에이트(stannous octoate)가 사용될 수 있다.
단계 2)는 상기 단계 1)에서 양 말단에 작용기가 도입된 PEG의 한쪽 말단을 아민화하는 단계로, 하기 반응식 2로 예시될 수 있다:
OCN-R1-(CH 2 CH 2 O)n-R1-NCO + 다이메틸아미노(dimethylamino) 화합물 → OCN-R1-(CH 2 CH 2 O)n-R1-R1-N(CH3)2
상기에서, R1 및 R2는 화학식 1과 동일하다.
상기 반응식 2를 참고로 하면, OCN-R1-PEG-R1-NCO를 톨루엔 무수화물에 완전히 용해시킨 후 다이메틸아미노 화합물을 주입하고 질소 분위기 하에서 30 내지 50℃로 1 내지 3시간 동안 반응시킨다. 반응이 종결된 후 상기 용액을 에테르 무수 화물로 침전시킨 후 여과하고 진공 건조하여 OCN-R1-PEG-R1-R1-N(CH3)2을 수득한다.
상기 반응에서 사용가능한 다이메틸아미노 화합물로는 하이드록시기, 카복시기 또는 아민기를 함유한 2-다이메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 3-다이메틸아미노-1-프로판올(3-dimethylamino-1-propanol), 4-다이메틸아미노-1-뷰탄올(4-dimethylamino-1-butanol), 4-다이메틸아미노 뷰티르산(4-dimethylamino butyric acid), 3-다이메틸아미노-1-프로필아민(3-dimethylamino-1-propylamine) 등을 예로 들 수 있다.
단계 3)은 상기 단계 2에서 한쪽 말단이 아민화된 PEG에 양쪽이온성 유도체로 설포베타인을 도입하는 단계로, 하기 반응식 3으로 예시될 수 있다:
OCN-R1-(CH 2 CH 2 O)n-R1-R1-N(CH3)2 + 설톤(sultone) 화합물 → OCN-R1-(CH 2 CH 2 O)n-R1-R1-N+-R2-SO3 -
상기에서, R1 및 R2는 화학식 1과 동일하다.
상기 반응식 3을 참고로 하면, OCN-R1-PEG-R1-R1-N(CH3)2를 톨루엔 무수화물에 완전히 용해시킨 후 설톤 화합물을 주입하고 질소 분위기 하에서 30 내지 50℃로 20 내지 30시간 동안 반응시킨다. 반응이 종결된 후 상기 용액을 에테르 무수화물로 침전시킨 후 여과하고 진공 건조하여 OCN-R1-PEG-R1-R1-N+-R2-SO3 -(상기에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)를 수득한다.
상기 단계에서 설포베타인의 도입을 위한 설톤 화합물로는 1,3-프로판 설톤(1,3-propane sultone, PST) 또는 1,4-뷰탄 설톤(1,4-butane sultone)이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, 상기 반응식 1 내지 3의 과정에 따라 화학식 2의 설포베타인 PEG 유도체를 하기와 같이 제조한다:
1) HO-(CH 2 CH 2 O)n-H + HDI → OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NCO
2) OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NCO + DMEA → OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NHCOO-(CH2)2-N(CH3)2
3) OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NHCOO-(CH2)2-N(CH3)2 + PST → OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NHCOO-(CH2)2-N+(CH3)2-(CH2)3-SO3 -
또한, 본 발명은 상기 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질되어 혈액적합성이 대폭 개선된 금속재료의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은
1) 금속재료의 표면을 산화 처리하여 표면에 하이드록시기(-OH)를 도입하는 단계; 및
2) 상기 금속재료 표면의 하이드록시기에 설포베타인 PEG 유도체를 화학적으로 결합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 적용될 수 있는 금속재료는 철, 구리, 크롬, 니켈, 스텐레스스틸, 탄탈륨, 티타늄 및 이들의 합금 등과 같이 통상적으로 의료용 금속으로 사용되는 것이면 어느 것이나 가능하며, 특히 스텐레스스틸, 탄탈륨, 티타늄, 코발트-크롬, 니켈-티타늄 합금(Nitinol) 등이 사용될 수 있다.
단계 1)은 금속재료의 표면을 산화 처리하여 표면에 하이드록시기를 도입하는 단계로, 화학적인 처리법(과산화수소/뷰탄올[hydrogen peroxide/butanol] 처리)과 물리적인 처리법(산소 플라즈마 처리)이 이용될 수 있다. 화학적인 처리법은 금속을 특정 조건 하에서 산성의 수용액에 담가 표면에 하이드록시기를 형성하는 방법으로서, 황산을 사용하는 방법, 질산을 사용하는 방법 등이 있으나, 본 발명에서는 산화 효율이 가장 우수한 과산화수소(H2O2), 암모니아수(NH4OH), 뷰탄올 수용액으로 처리하는 방법을 이용한다. 물리적인 처리법은 오존처리, 방사선처리, 자외선처리 등이 있으나, 본 발명에서는 진공상태의 플라즈마 분위기 내에 이온화된 산소 원자를 금속표면에 침투, 확산시키는 방법을 이용한다.
본 발명에 따른 표면 산화 처리공정에서 화학적인 처리법을 이용하는 경우에는, 먼저 증류수와 아세톤 용액으로 세척한 금속 시편을 20 내지 40% 암모니아수, 20 내지 40% 과산화수소 및 증류수가 0.5:0.5:3 내지 1:1:7(vol)의 비율로 혼합된 용액에 담가 70 내지 100℃에서 3 내지 20분간 반응시킨 후 증류수와 에탄올로 세척한다. 세척된 금속을 뷰탄올과 증류수가 5:1 내지 10:1(vol)의 비율로 혼합된 수용액에 담가 20 내지 50분간 초음파 처리를 하고 다시 증류수와 에탄올로 세척하 여 표면에 하이드록시기가 도입된 금속 시편을 얻는다. 이렇게 얻어진 금속 시편을 진공 오븐에서 건조시킨 후 질소 기류하에서 보관한다.
한편, 물리적인 처리법을 이용하는 경우에는, 플라즈마 처리장치를 사용하여 100 내지 300 W의 전압으로 3 내지 10분간 산소가스를 금속 표면에 침투, 확산시킴으로써 표면이 산화되어 하이드록시기가 도입된 금속 시편을 얻는다. 이렇게 얻어진 금속 시편은 질소 기류하에서 보관한다.
단계 2)는 단계 1)에서 표면이 산화 처리된 금속재료에 설포베타인 PEG 유도체를 화학적으로 그라프트(graft)시키는 단계이다. 금속재료의 표면에 형성된 하이드록시기에 결합될 설포베타인 PEG 유도체는, 전술한 바와 같이, PEG 분자의 한쪽 말단에는 양이온과 음이온 모두를 갖는 설포베타인 유도체가 도입되고, 다른 쪽 말단에는 상기 하이드록시기와 결합가능한 작용기를 보유하도록 설계된 것이다.
이러한 설포베타인 PEG 유도체로는 하기 화학식 1의 화합물이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 2의 화합물이 사용될 수 있다:
<화학식 1>
X-R1-PEG-R1-Y
상기에서, R1은 0 내지 20개의 알킬기 또는 알릴기를 포함하는 우레탄, 유레아, 아마이드, 에스테르, 에테르 또는 언하이드라이드로 연결된 하나 이상의 작용기이고;
X는 -NCO 또는 -CHO이고;
Y는 양쪽이온성 유도체로 설포베타인(-N+-R2-SO3 -)(상기에서, R2는 알킬기 또는 아릴기이다)이다.
<화학식 2>
OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NHCOO-(CH2)2-N+(CH3)2-(CH2)3-SO3 -
산화 처리된 금속재료 표면의 하이드록시기에 상기 설포베타인 PEG 유도체를 화학적으로 결합시키기 위하여, 먼저 설포베타인 PEG 유도체와 촉매를 톨루엔에 용해시킨 후 상기 용액에 산화처리된 금속재료 시편을 담그고 30 내지 50℃에서 20 내지 30시간 동안 교반하면서 반응시켜 양쪽이온성 PEG 유도체와 금속재료간의 화학적 결합을 유도한 후 진공 오븐에서 건조시킨다. 이때, 설포베타인 PEG 유도체와 금속재료간의 화학적 결합의 촉매제로서 제1 주석 옥토에이트(stannous octoate) 또는 다이뷰틸틴 다이라우레이트 (dibutyltin dilaurate) 등이 사용될 수 있다.
상기 방법에 따라 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료는 기존의 유동성 PEG의 비부착성과 양쪽이온성 유도체의 항혈전성에 의한 상승작용으로 인하여 단백질 흡착 및 혈소판의 점착과 피브린의 형성을 감소시킬 수 있고, 그로 인해 대폭 개선된 혈액적합성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료는 스텐트, 인공심장판막, 인공 혈관 시스템, 혈액투석용 필터, 카테터, 인공산화기, 보형물 장치, 바이오센서 등과 같은 심혈관 계 의료용 금속재료에 매우 유용하게 적용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실험예 1: 표면특성 분석
설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 표면특성을 분석하기 위하여, 적외선 스펙트럼(attenuated total reflectance-Fourier transform infrared, ATR-FTIR; IFS 66, Bruker, Germany) 및 전자 분광법 화학 분석(electron spectroscopy for chemical analysis, ESCA; 2803-S, SSI, USA)으로 표면의 화학조성을 분석하였고, 접촉각 측정기(Digidrop, GBX Scientific Instrument, France)를 이용하여 표면의 친수성을 평가하였다.
실험예 2: 혈액적합성 평가
설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 혈액적합성을 평가하기 위하여, 다음과 같이 피브리노겐 흡착 및 혈소판 점착 정도를 측정하였다.
(2-1) 피브리노겐 흡착 실험
표면 개질된 금속재료 시편을 플라스틱 튜브 안에 넣고 인산염 완충용액(phosphate-buffered saline, PBS)을 가하여 1시간 동안 수화시켰다. PBS 용액 을 버리고 수화된 시편에 0.2 ㎎/㎖ 농도로 제조된 피브리노겐 용액 2 ㎖를 가하고 37℃에서 1시간 동안 흡착시켰다. 그 후 5% 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate, SDS) 2 ㎖를 가하고 37℃에서 24시간 동안 흔들어 흡착된 피브리노겐을 탈착시킨 후, 이로부터 얻은 여액의 흡광도를 562 ㎚에서 ELISA로 측정하여 흡착된 피브리노겐의 양을 정량하였다.
(2-2) 혈소판 점착 실험
표면 개질된 금속재료 시편을 튜브에 넣고 PBS 용액을 가하여 1시간 동안 수화시킨 후 PBS 용액을 버리고 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma) 2 ㎖를 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 점착시켰다. 1시간 동안 반응시킨 후, 여액에 남아있는 혈소판의 수를 계수기(Coulter counter)로 측정하여 점착된 혈소판을 역산출하였다.
실시예 1: 설포베타인 PEG 유도체의 제조
12.5 g의 PEG(분자량 2,000)를 50 ㎖의 톨루엔 무수화물(anhydrous toluene)에 완전히 용해시켰다. 상기 PEG 용액에 10 ㎖의 톨루엔 무수화물에 2.11 ㎖의 HDI와 0.0041 ㎖의 다이뷰틸틴 다이라우레이트(dibutyltin dilaurate)를 용해시킨 용액을 주입하고 질소 분위기 하에서 40℃로 45분간 반응시켰다. 반응이 종결된 후 상기 용액을 에테르 무수화물(anhydrous ether)로 침전시키고 여과하여 얻은 침전물을 진공 건조하였다.
상기에서 수득된 침전물 12.5 g을 50 ㎖의 톨루엔 무수화물에 완전히 용해시킨 후 0.377 ㎖의 DMEA를 주입하고 질소 분위기 하에서 40℃로 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후 상기 용액을 에테르 무수화물로 침전시키고 여과하여 얻은 침전물을 진공 건조하였다.
마지막으로, 상기에서 수득된 침전물 12.5 g을 50 ㎖의 톨루엔 무수화물에 완전히 용해시킨 후 0.36 ㎖의 PST를 주입하고 질소 분위기 하에서 40℃로 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후 상기 용액을 에테르 무수화물로 침전시킨 후 여과하고 진공 건조하여 한쪽 말단에는 -OCN이 도입되고 다른 쪽 말단에는 양쪽이온성 유도체로서 설포베타인이 도입된 하기 화학식 2의 설포베타인 PEG 유도체를 수득하였다:
<화학식 2>
OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NHCOO-(CH2)2-N+(CH3)2-(CH2)3-SO3 -
실시예 2: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
1×1 ㎠ 크기의 니켈-티타늄 합금인 니티놀(Nitinol) 금속재료의 표면을 다음과 같은 방법으로 화학적으로 산화 처리하였다. 먼저, 금속 시편을 30% 암모니아수, 25% 과산화수소 및 증류수가 1:1:5(vol)의 비율로 혼합된 용액에 담가 80℃에서 5분간 반응시킨 후 증류수와 에탄올로 세척하였다. 세척된 금속을 다시 뷰탄올과 증류수가 9:1(vol)의 비율로 혼합된 수용액에 담가 30분간 초음파 처리를 한 후 증류수와 에탄올로 세척하였다. 이로부터 얻은 표면에 하이드록시기가 도입된 금속재료 시편을 80℃ 진공 오븐에서 건조시키고 질소 기류하에서 보관하였다.
상기한 같이 화학적 방법으로 산화 처리된 금속재료 시편을 유리시험관에 넣고 여기에 상기 실시예 1에서 제조된 설포베타인 PEG 유도체 0.2 g과 톨루엔 2 ㎖, 촉매로서 제1 주석 옥토에이트 4 ㎕를 첨가한 후 40℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 금속 시편을 꺼내어 톨루엔으로 충분히 세척한 후에 80℃ 오븐에서 4시간 동안 건조하였다.
금속재료의 화학적 표면조성 분석에서 ATR-FTIR로 -NH 및 -SO3기의 존재를 확인하고, ESCA로 질소 및 황 원소를 확인함으로써 금속재료의 표면에 대한 설포베타인 PEG 유도체의 개질이 잘 이루어졌음을 확인하였다. 예를 들어, 설포베타인 PEG 유도체가 결합된 금속재료 중의 하나인 니티놀의 접촉각은 20도로 하기 비교예 1의 무처리 니티놀 대조군의 71도에 비해서 크게 친수화되었음을 알 수 있다. 또한, 하기 표 1에 나타낸 혈액적합성 결과와 같이, 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 경우에는 비교예 1 및 2에 비하여 피브리노겐 흡착량과 점착된 혈소판의 수가 현저하게 감소하여, 설포베타인 PEG 유도체를 이용한 표면 개질로 금속재료의 혈액적합성이 대폭 개선되었음을 확인하였다.
실시예 3: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
실시예 2에서 니티놀 시편을 화학적 처리방법으로 산화시키는 것 대신에 플 라즈마 처리장치(PST-0031DT, I.D.T. Eng., USA)를 이용한 물리적 처리방법에 의해 산화시키는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성과 혈액적합성은 실시예 2의 금속재료 시편과 거의 유사하였다.
실시예 4: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
실시예 1에서 분자량 1,000인 PEG를 사용하여 설포베타인 PEG 유도체를 제조한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성과 혈액적합성은 실시예 2의 금속재료 시편과 거의 유사하였다.
실시예 5: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
실시예 1에서 분자량 4,000인 PEG를 사용하여 설포베타인 PEG 유도체를 제조한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성과 혈액적합성은 실시예 2의 금속재료 시편과 거의 유사하였다.
실시예 6: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
금속재료 시편으로 니티놀 대신 스텐레스스틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성과 혈액적합성은 실시예 2의 금속재료 시편과 거의 유사하였다.
실시예 7: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
금속재료 시편으로 니티놀 대신 탄탈륨을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성과 혈액적합성은 실시예 2의 금속재료 시편과 거의 유사하였다.
실시예 8: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
금속재료 시편으로 니티놀 대신 코발트-크롬을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성과 혈액적합성은 실시예 2의 금속재료 시편과 거의 유사하였다.
실시예 9: 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료의 제조
금속재료 시편으로 니티놀 대신 티타늄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성과 혈액적합성은 실시예 2의 금속재료 시편과 거의 유사하였다.
비교예 1
표면 처리되지 않은 니티놀 시편을 대조군으로 하여 이의 접촉각을 측정한 결과, 71도로 소수성을 나타내었다. 또한, 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 상기 니티놀 대조군 시편은 본 발명에 따른 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료와는 달리 상당히 높은 피브리노겐 흡착량과 상대적으로 증가한 점착된 혈소판 수를 나타내어 혈액적합성이 우수하지 못함을 알 수 있다.
비교예 2
실시예 1에서 제조된 설포베타인 PEG 유도체 대신에 분자량 2,000인 PEG로 합성된 순수한 PEG 단량체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 PEG로 표면 개질된 금속재료 시편을 제조하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 이로부터 얻은 금속재료 시편의 표면특성은 친수성인 것으로 확인되었으나, 혈액적합성은 실시예 2의 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료와 비교예 1의 니티놀 대조군 시편의 사이값을 나타내는 중간 정도의 수준이었다.
표면 개질된 금속재료의 혈액적합성 비교
구분 피브리노겐 흡착량 (㎍/㎠) 혈소판 점착수 (갯수/㎠)
실시예 2 0.096 3,840
실시예 3 0.107 3,980
실시예 4 0.103 3,910
실시예 5 0.101 3,940
실시예 6 0.109 3,960
실시예 7 0.107 3,990
실시예 8 0.111 4,050
실시예 9 0.108 4,010
비교예 1 0.123 4,790
비교예 2 0.115 4,240
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따라 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금속재료는 현저히 개선된 혈액적합성을 나타내어 혈전 형성이나 급성 폐쇄 및 재협착을 효과적으로 방지할 수 있으므로, 스텐트, 인공심장판막, 인공 혈관 시스템, 혈액투석용 필터, 카테터, 인공산화기, 보형물 장치, 바이오센서 등의 심혈관계 의료용 금속재료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질되어 혈액적합성이 향상된 금속재료:
    <화학식 1>
    X-R1-PEG-R1-Y
    상기에서, R1은 0 내지 20개의 알킬기 또는 알릴기를 포함하는 우레탄(urethane), 유레아(urea), 아마이드(amide), 에스테르(ester), 에테르(ether) 또는 언하이드라이드(anhydride)로 연결된 하나 이상의 작용기이고;
    X는 -NCO 또는 -CHO이고;
    Y는 양쪽이온성 유도체로 설포베타인(sulfobetaine, -N+-R2-SO3 -)(상기에서, R2는 알킬기 또는 아릴기이다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 설포베타인 PEG 유도체가
    1) PEG의 양 말단에 금속재료 표면의 하이드록시기와 결합가능한 작용기를 도입하는 단계;
    2) 양 말단에 작용기가 도입된 PEG의 한쪽 말단을 아민화하는 단계; 및
    3) PEG의 아민화된 말단에 설포베타인을 도입하는 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  3. 제2항에 있어서,
    PEG가 200 내지 10,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 단계 1)의 반응이 PEG에 다이아이소시아네이트를 첨가하고 질소 분위기 하에서 30 내지 50℃로 30 내지 60분간 이루어지는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 다이아이소시아네이트가 헥사메틸렌 다이아이소시아네이트(HDI), 톨루엔 다이아이소시아네이트(TDI), 다이페닐메탄 다이아이소시아네이트(MDI) 또는 아이소포론 다이아이소시아네이트(IPDI)인 것을 특징으로 하는 금속재료.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 다이아이소시아네이트 대신에 글루타르알데하이드(glutaraldehyde, OHC-(CH2)3-CHO)가 사용되는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 반응이 촉매의 존재 하에 이루어지는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 촉매가 다이뷰틸틴 다이라우레이트(dibutyltin dilaurate) 또는 제1 주석 옥토에이트(stannous octoate)인 것을 특징으로 하는 금속재료.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 단계 2)의 반응이 단계 1)에서 양 말단에 작용기가 도입된 PEG에 다이메틸아미노 화합물을 첨가하고 질소 분위기 하에서 30 내지 50℃로 1 내지 3시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  10. 제9항에 있어서,
    상기에서 다이메틸아미노 화합물이 하이드록시기, 카복시기 또는 아민기를 함유한 2-다이메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 3-다이메틸아미노-1-프로판올(3-dimethylamino-1-propanol), 4-다이메틸아미노-1-뷰탄올(4-dimethylamino-1-butanol), 4-다이메틸아미노 뷰티르산(4-dimethylamino butyric acid) 및 3-다이메틸아미노-1-프로필아민(3-dimethylamino-1-propylamine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 단계 3)의 반응이 단계 2)에서 한쪽 말단이 아민화된 PEG에 설톤 화합물을 첨가하고 질소 분위기 하에서 30 내지 50℃로 20 내지 30시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 금속재료.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 설톤 화합물이 1,3-프로판 설톤(1,3-propane sultone) 또는 1,4-뷰탄 설톤(1,4-butane sultone)인 것을 특징으로 하는 금속재료.
  13. 제2항에 있어서,
    상기 설포베타인 PEG 유도체가 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 금속재료:
    <화학식 2>
    OCN-(CH2)6-NHCOO-(CH 2 CH 2 O)n-OCNH-(CH2)6-NHCOO-(CH2)2-N+(CH3)2-(CH2)3-SO3 -
  14. 1) 금속재료의 표면을 산화 처리하여 표면에 하이드록시기(-OH)를 도입하는 단계; 및
    2) 상기 금속재료 표면의 하이드록시기에 설포베타인 PEG 유도체를 화학적으로 결합시키는 단계를 포함하는, 제1항의 설포베타인 PEG 유도체로 표면 개질된 금 속재료의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 단계 1)에서 산화 처리가 금속 시편을 20 내지 40% 암모니아수, 20 내지 40% 과산화수소 및 증류수가 0.5:0.5:3 내지 1:1:7(vol)의 비율로 혼합된 용액에 담가 70 내지 100℃에서 3 내지 20분간 반응시킨 후 증류수와 에탄올로 세척하고, 세척된 금속을 뷰탄올과 증류수가 5:1 내지 10:1(vol)의 비율로 혼합된 수용액에 담가 20 내지 50분간 초음파 처리를 하고 다시 증류수와 에탄올로 세척하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 단계 1)에서 산화 처리가 플라즈마 처리장치를 사용하여 100 내지 300 W의 전압으로 3 내지 10분간 산소가스를 금속 시편의 표면에 침투, 확산시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 단계 2)의 반응이 촉매의 존재 하에서 30 내지 50℃에서 20 내지 30시간 동안 교반하면서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 촉매가 제1 주석 옥토에이트(stannous octoate) 또는 다이뷰틸틴 다이라우레이트(dibutyltin dilaurate)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101104775B1 (ko) 2009-10-28 2012-01-12 한국과학기술원 원-포트 공정을 이용한 고체 기판 표면의 개질방법
KR101107223B1 (ko) * 2009-11-10 2012-01-25 한국과학기술연구원 금속 기판에 대한 고분자의 코팅 접착력을 향상시키기 위한 나노 커플링
WO2012081850A2 (ko) * 2010-12-13 2012-06-21 전남대학교병원 티타늄 산화물 박막코팅을 이용한 유전자 전달 스텐트 및 그 제조방법
CN116217448A (zh) * 2023-03-06 2023-06-06 江苏海洋大学 一种含有双季铵阳离子和双磺基甜菜碱的异氰酸酯交联剂的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010068945A (ko) * 2000-01-11 2001-07-23 박호군 술폰산화 폴리에틸렌옥사이드가 결합된 생체적합성 의료용금속 재료 및 이의 제조 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010068945A (ko) * 2000-01-11 2001-07-23 박호군 술폰산화 폴리에틸렌옥사이드가 결합된 생체적합성 의료용금속 재료 및 이의 제조 방법

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101104775B1 (ko) 2009-10-28 2012-01-12 한국과학기술원 원-포트 공정을 이용한 고체 기판 표면의 개질방법
KR101107223B1 (ko) * 2009-11-10 2012-01-25 한국과학기술연구원 금속 기판에 대한 고분자의 코팅 접착력을 향상시키기 위한 나노 커플링
WO2012081850A2 (ko) * 2010-12-13 2012-06-21 전남대학교병원 티타늄 산화물 박막코팅을 이용한 유전자 전달 스텐트 및 그 제조방법
WO2012081850A3 (ko) * 2010-12-13 2012-08-16 전남대학교병원 티타늄 산화물 박막코팅을 이용한 유전자 전달 스텐트 및 그 제조방법
JP2013545579A (ja) * 2010-12-13 2013-12-26 チョンナム ナショナル ユニバーシティ ホスピタル チタン酸化物薄膜コーティングを用いた遺伝子伝達ステントおよびその製造方法
US9533074B2 (en) 2010-12-13 2017-01-03 Chonnam National University Hospital Gene delivery stent using titanium oxide thin film coating, and method for fabricating same
US9974889B2 (en) 2010-12-13 2018-05-22 Chonnam National University Hospital Gene delivery stent using titanium oxide thin film coating and method for fabricating the same
CN116217448A (zh) * 2023-03-06 2023-06-06 江苏海洋大学 一种含有双季铵阳离子和双磺基甜菜碱的异氰酸酯交联剂的制备方法
CN116217448B (zh) * 2023-03-06 2023-11-17 江苏海洋大学 一种含有双季铵阳离子和双磺基甜菜碱的异氰酸酯交联剂的制备方法

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