KR100692402B1 - 치자 추출물을 포함하는 우울증 질환의 예방 및 치료를위한 약학조성물 - Google Patents
치자 추출물을 포함하는 우울증 질환의 예방 및 치료를위한 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 치자 추출물을 포함하는 우울증 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 치자 추출물은 우울증의 원인이 되는 MAO의 활성을 저해하여 항우울 효과를 나타내므로, 본 발명의 치자 추출물을 포함하는 조성물은 우울증 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
MAO(monoamine oxidase; 모노아민 산화효소), 세로토닌(serotonin), 치자(Gardenia jasminoides for. garandiflora), 항우울제, 건강기능식품
Description
도 1은 본 발명의 치자 추출물을 경구 투여한 랫트의 MAO 활성 변화를 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 치자 추출물을 경구 투여한 랫트의 뇌의 세로토닌 농도 변화를 나타낸 것이다.
본 발명은 치자 추출물을 포함하는 우울증 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물에 관한 것이다.
중추신경계에서 세로토닌(seretonin; 5-hydroxytryptamine, 5-HT)는 인식, 식이, 수면, 성적행동, 공격성, 분위기 등 많은 생리적 기능을 조절하는 신경전달물질로서 또는 신경조절물질로서 기능을 한다. 이러한 생리적인 기능 이외에도 충추신경계에서 세로토닌의 불균형으로 인하여 분노, 정신질환, 우울증과 같은 다양 한 정신장애와 행동장애의 질병이 유발되는 것으로 알려져 있다.
우울증은 일명 '마음의 감기'라고 불리며 전체 성인의 10~20%가 경험할 수 있는 흔한 정신적 질환이다. 우울감 또는 슬픈 감정들은 일상생활에서 흔히 느낄 수 있는데, 병적인 우울증은 슬프거나 울적한 느낌이 기분상의 문제를 넘어 신체와 생각의 여러 부분에까지 영향을 미쳐서 개인이나 사회생활에 영향을 주기도 하며, 우울한 기분에 빠져 의욕을 상실한 채 무능감 · 고립감 · 허무감 · 죄책감 · 자살 충동 등에 사로 잡혀 심할 경우 자살 기도까지 이르는 질병이다.
따라서, 우울증을 치료하기 위한 약물로서 세로토닌을 기질로 이용하는 효소인 MAO의 활성을 저해하는 저해제가 전통적으로 이용되어 왔다.
MAO(monoamine oxidase; 모노아민 산화효소)는 중추신경계나 말초조직 등 동물조직 중의 미토콘드리아에 널리 존재하면서, 신경전달물질이나 호르몬성 아민화합물(hormonal amines)의 대사를 관장하는 효소로서 하기와 같은 반응으로 아민화합물의 산화적 탈아미노화(deamination)를 촉매하여 신경전달물질과 식사와 장내 박테리아에 의해 유래 되는 호르몬성 아민을 분해한다.
[화학식 1]
MAO는 내인성 기질로서 카테콜아민(catecholamines)과 인돌알킬아민(indolealkylamines) 또는 그 유도체를 주로 이용하며 기질 특이성에 따라 세로토 닌, 노르에피네프린, 에피네프린(epinephrine)을 산화적으로 탈아미노화 시키는 A-형과 벤질아민(benzylamine), 페네틸아민(phenethylamine)의 산화를 촉매하는 B-형으로 나눌 수 있다.
상기 MAOIs(monoamine oxidase inhibitors)는 통상적으로 우울증(Youdim MB, Finberg JP, and Tipton, KF. Handbook of Experimental Pharmacology. 90/1, pp119-192, 1988; Sambamoorthi U, et al., Med Care. 41(1), pp180-94, 2003)과 고혈압(Laux G, Philipp M, Kohnen R. Lancet. 11;347(9011) :1330, 1996), 편두통(Silberstein SD, Curr Med Res Opin. 17 Suppl 1: s87-93, 2001)을 치료하고 파킨슨병의 진행을 지연하는 약물로 이용되어 왔으며(Danisi F., Geriatrics. 57(3), pp46-50, 2002; Ahlskog JE. Neurology. 60(3), pp381-9, 2003), 그 외에도 여러 원인에 의한 공황증세(Sheehan DV., J Clin. Psychiatry., 63 Suppl 14, pp17-21, 2002), 어린아이의 주의력 결핍과 충동적 과잉 행동을 치료하는 약물로 응용되고 있다(Spencer TJ, et al., J Clin Psychiatry. 63 Suppl 12, pp16-22, 2002).
최근에는 수면 과잉증의 자극제(Annane D, et al., Cochrane Database Syst Rev., (4):CD003218, 2002)로 무언증의 치료제(Berger I, et al., Isr Med Assoc J. 4(12), pp1135-7, 2002)로서, 금연을 돕는 약물로서도(Fowler JS, et al., Neurotoxicology. 24(1), pp75-82, 2003; Berlin I, et al., Addiction. 97(10), pp1347-54., 2002; Vessicchio JC, et al., J. Clin. Psychiatry., 3(7), pp594-5, 2002) 응용되고 있다. 또한 새로운 MAOI의 기능이 연구되고 있어서 알츠하이머씨병(Alzheimer's disease)을 치료하는 강력한 후보물질로서 MAOI들의 새로운 기능이 보고되었으며(Sterling J, et al., J Med Chem. 21;45(24), pp5260-79, 2002) 십이지장궤양 환자의 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)균 근절을 위한 약물요법과(Silva FM, et al., Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 57(5), pp205-8, 2002; Queiroz DM, et al., J. Clin. Gastroenterol., 35(4), pp315-20, 2002; Treiber G, et al., Helicobacter., 7(4), pp225-31, 2002) HIV 감염 환자의 우울증 치료(Brown BR. HIV Clin., 14(3)1, pp5-8, 2002), 알코올 중독 환자를 치료하는 약물의 효과 조절(Wing MK. Chemico-Biological Interactions,130-132 pp919-930, 2001), 사회적 분노 질환(social anxiety disorder)의 극복을 위한 약물치료에도 응용되고 있다(Stein DJ, et al., Int. Clin. Psychopharmacol., 17(4), pp161-70, 2002). 아직 연구 단계에 있지만 MAO 저해제의 신경모터 자극 효과(Psychomotor stimulant effects, Bergman J, Yasar S, Winger G., Psychopharmacology (Berl). 159(1), pp21-30, 2001), 기억증진활성(memory enhancing activity)(Nowakowska E, et al., J. Physiol. Pharmacol., 52, pp863-73, 2001)이 확인되기도 했다.
그러나, 항우울제로 가장 흔하게 처방되고 있는 SSIRs(selective serotonin reuptake inhibitors) 약물은 신경전달물질인 세로토닌의 흡수를 조절하는 단일 기작 메커니즘(single-action mechanism) 항우울제로 기질 선택성으로 인하여 MAIOs나 TCAs(tricyclic antidepressants)보다 안정하고 내성이 강한 장점이 있지만, 세로토닌에 대한 선택성으로 인한 안전성 때문에 오히려 일부 환자에게는 항우울제로서의 효과를 나타내지 않는 단점이 지적되고 있다. 이로 인해 최근에는 세로토닌과 노르에피드린의 흡수를 함께 저해하는 새로운 이중 기작(dual-action) 항우울제가 새롭게 주목받고 있다.
상기 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs; serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) 항우울증 약물은 초기 다중 기작(multi-action) 항우울제의 부작용을 개선하고 SSRIs의 안정성과 내성을 갖추었으며 신속한 효과를 나타내는 장점이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 이에 대한 연구는 아직 초기 단계이고, 따라서 부작용이 적은 항우울제에 대한 지속적인 연구가 절실히 요구되고 있는 실정이다.
한편, MAOIs는 MAO의 활성을 억제함과 동시에 교감성 아민과 세로토닌에 의해 영향을 받는 장기에 영향을 주며, 다른 효소의 작용을 억제하여 많은 약물의 간대사를 방해하는 문제가 있다. 또한, 과도한 중추자극으로 인하여 진전, 불면증, 발한 과다, 흥분, 경조증(hypomania)을 일으키기도 하며, 체위성 저혈압, 현훈, 두통 등을 유발하기도 한다.
치자는 치자나무[(꼭두서니과 Rubiaceae) Gardenia jasminoides for. grandiflora]의 과실을 9~11월에 과실이 성숙하여 홍황색을 띨 때 채취하여 건조한 것으로, 후라보노이드(flavonoid), iridoid 배당체, carotenoids 색소 등의 성분이 보고되어 있다.
또한, 민간요법에 사용되어 해열작용, 이담작용, 지혈작용, 항암작용, 진정작용, 혈압강하작용을 하는 것으로 알려져 있다.
기타, Hypoglycemic activity(Miura T, Nishiyama Y, Ichimaru M, Moriyasu M, Kato A., Biol Pharm Bull., 1996 Jan;19(1):160-161), anti-tumor effect(Peng CH, Huang CN, Wang CJ., Curr Cancer Drug Targets. 2005 Jun;5(4):299-305), anti-angiogenic activity(Koo HJ, Lee S, Shin KH, Kim BC, Lim CJ, Park EH. Planta Med., 2004 May;70(5):467-9), Antithrombotic effect(Suzuki Y, Kondo K, Ikeda Y, Umemura K., Planta Med., 2001 Dec;67(9):807-10), Antioxidant activity(Pham TQ, Cormier F, Farnworth E, Tong VH, Van Calsteren MR., J Agric Food Chem., 2000 May;48(5):1455-1461) 등이 치자 추출물과 치자로부터 분리된 성분을 이용하여 보고되었다.
그러나, 상기와 같이 다양한 활성 연구가 보고되고 있지만 치자의 혈압조절작용이나 신경안정효과, 치매치료효과 내지는 항우울효과 등에 관한 보고는 거의 이루어지지 않고 있다.
이에 본 발명자는 기존의 항우울제들의 장단점을 고려하여 천연 물질로부터 세로토닌을 기질로 이용하는 MAO를 저해하는 활성과 그 작용 성분을 연구하던 중 본 발명의 치자 추출물의 탁월한 MAO의 저해 활성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 MAO의 활성을 저해하는 효과를 갖는 치자 추출물을 포함하는 우울증의 치료 및 예방을 위한 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 치자 추출물 및 비극성 용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 우울증의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 추출물은 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜 및 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올 수용액에 가용한 추출물을 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 치자 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 치자를 채집하여 건조하고 마쇄기로 분말화 한 후, 치자 시료 중량의 약 2 내지 10배, 바람직하게는 약 5 내지 8배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급 알콜의 극성용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 80% 메탄올 수용액을 가하여 환류냉각을 하면서 90 내지 100 ℃에서 6시간씩 3회 반복하여 가열추출한 다음, 탈지면으로 여과하고, 그 여액을 30 내지 50 ℃의 수욕 상에서 감압 농축하여 얻은 에탄올 추출물을 다시 동결 건조하여 치자 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기의 제법으로 얻어진 치자 추출물을 유효성분으로 함유하는 우울증 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 치자는 생약으로 사용되어 오던 약재로서 이로부터 추출된 본 발명의 추출물들 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없으므로, 예방을 목적으로 한 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 우울증 질환의 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담채, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에이스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐리롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 웨텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 추출물은 1일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 우울증 질환의 예방 효과를 나타내는 상기 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
치자 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 우울증 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 추출물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다.
단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 치자 추출물의 제조
1-1. 경구투여용 치자 추출물
잘 건조된 치자 100 g을 마쇄기로 갈아 분말화 한 후, 80% 에탄올 용액을 800 ㎖ 가하고 환류 냉각을 하면서 100 ℃에서 6시간씩 3회 반복하여 가열추출한 다음 탈지면으로 여과하였다.
얻은 여액은 40 ℃의 수욕 상에서 감압 농축하여 수득한 에탄올 추출물 17.67 g을 다시 동결 건조하여 분말을 16 g 수득하였다.
상기와 같이 수득된 치자 추출물은 -80 ℃의 급속냉동고(deep freezer)에 보관하여 실험시 증류수에 녹여 사용하였다.
1-2. 치자 메탄올 추출물
건조시킨 치자 100 g을 마쇄하여 분말로 만들고, 여기에 80% 메탄올 용액을 가하여 95 ℃ 수욕 상에서 환류 냉각을 하면서 6시간 가열추출하였다.
실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 그 박을 80% 메탄올 용액으로 세척하여 여액이 1000 ㎖가 되도록 만든 다음 45 ℃ 수욕 상에서 감압 농축하여 메탄올 추출물 1500 ㎎을 수득하였다.
실험예 1. 시약 및 실험 준비
1-1. 시약
본 발명에서 사용한 치자는 서울 경동시장 소재 한약재 도매상에서 구입하여 사용하였으며, 효소활성 측정에 사용한 세로토닌, 벤질아민, 이온교환수지 Amberlite GC-50은 시그마 케미컬사(Sigma Chemical Co., St.Louis, MO, 미국) 제품을 사용하였다.
기타, HPLC용 용매는 Merk사 제품을, 칼럼크로마토그래피용 용매 및 시료 추출용 용매는 국산 특급 시약을 구입하여 사용하였다.
1-2. 실험동물
5주령의 스프라그-도울리(Sprague-Dawely)계 웅성 흰쥐(랫트)를 (주)바이오제노믹스사에서 공급받아 온도 23±3 ℃, 습도 50±10 %, 12시간 주기로 조명을 조절하는 동물 사육실에서 일반 고형 사료와 물을 자유롭게 공급하면서 2~4주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
실험예 2. 뇌 MAO-A의 활성 측정
2-1. 효소원 조제
랫트를 에테르를 가한 마취 병에서 마취시켜 개복한 후, 좌심실로부터 채혈 을 하여 실혈시키고, 즉시 두개골을 절개하여 뇌를 적출하였다. 적출된 뇌는 0.01 M 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS; pH 7)으로 세척하고, 습중량 1 g당 9 ㎖의 차가운 0.25 M 수크로오스 용액을 가하여 Turrax 균질기로 1분간 호모제네이트(homogenate) 하였다.
상기 호모제네이트는 4 ℃에서 700×g으로 20분간 원심분리하고, 그 상등액을 취하여 다시 18,000×g으로 20분간 고속 원심분리한 다음, 상등액은 버리고 가라앉은 펠렛을 중량 1 g당 PBS 5 ㎖에 현탁시켜 효소원으로 사용하였다.
2-2. 효소활성 측정
상기에서 준비한 효소원 0.5 ㎖를 시험관에 넣고 기질 용액으로 0.1 mM 세로토닌 용액 0.5 ㎖를 가하여 37.5 ℃의 항온조에서 90분간 배양하였다. 95 ℃ 수욕 상에서 3분간 가열하여 반응을 중단시킨 후 즉시 700×g으로 원심분리하고, 상등액을 1.0 ㎖ 취하여 미리 준비한 Amberlite GC-50(H+form) 칼럼(0.6×4 ㎝)에 부어 넣었다. 증류수로 수지를 충분히 세척한 다음(40 ㎖ 이상), 4 N 초산용액 3 ㎖를 수지에 부어 넣고 이때 용출액을 시험관에 받아 277 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
이와는 별도로 반응 개시점 대신 반응 종말점에서 기질 용액을 넣은 보정군을 실험군과 함께 실행하였으며, 각 실험군의 대조군을 기준으로 하여 온도 변화와 약물 투영에 따른 효소활성의 변화를 정해진 수식에 따라 계산하였다.
실험예 3. 간 MAO-B의 활성 측정
3-1. 효소원 조제
랫트의 간 미토콘드리아를 분획하기 위하여 랫트를 에테르를 가한 마취 병에서 마취시켜 개복한 후, 좌심실로부터 채혈을 하여 실혈시키고, 즉시 간을 적출하였다. 적출된 간은 0.01 M 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS; pH 7)으로 세척하고, 습중량 1 g당 9 ㎖의 차가운 0.25 M 수크로오스 용액을 가하여 Turrax 균질기로 1분간 호모제네이트(homogenate) 하였다.
상기 호모제네이트는 4 ℃에서 700×g으로 20분간 원심분리하고, 그 상등액을 취하여 다시 18,000×g으로 20분간 고속 원심분리한 다음, 상등액은 버리고 가라앉은 펠렛을 중량 1 g당 PBS 5 ㎖에 현탁시켜 효소원으로 사용하였다.
3-2. 효소활성 측정
McWeen 등의 방법(McWeen, C. M., Cohen. J. R. and Cohen, J. D., An amine oxidase in normal human serum, J. Lab. Clin. Med., 62, 766-776, 1963)에 준하여 효소활성을 측정하였다.
효소원 0.5 ㎖와 기질 용액으로 4 mM 벤질아민-HCl 용액 0.5 ㎖를 시험관에 넣고 37.5 ℃ 항온조에서 90분간 배양한 후, 반응을 중지시키기 위하여 60% 과염소산 용액 0.2 ㎖씩을 가함과 동시에 시클로헥산 4 ㎖를 가하여 진탕시킨 다음 700×g으로 20분간 원심분리하고, 시클로헥산층을 취하여 242 ㎚에서 흡광도를 특정하였다.
보정군과 실험군을 함께 실시하였으며, 각 실험군의 대조군을 기준으로 하여 온도 변화와 약물 투여에 따른 효소활성의 변화를 정해진 수식에 따라 계산하였다.
실험예 4. 치자 추출물의 경구 투여에 의한 MAO의 활성변화 측정
상기 실험예 1에서 준비한 랫트 6마리를 1군으로 하여 12시간 전에 절식시킨 후, 상기 실시예 1-1에서 수득한 치자 추출물 분말을 경구 투여용 시료로서 사용하였다. 즉, 동결 건조한 치자 분말 10 ㎎을 증류수 1 ㎖에 녹여서 실험 하루 전에 절식시킨 동물에게 전날 오후와 실험 당일 2시간 전에 2회에 걸쳐 4 ㎖씩 경구 투여하였다. 대조군에는 같은 조건으로 증류수 4 ㎖를 투여하였는데, 이때 양은 시료 건조 중량으로 동물 체중당 0.3 g/㎏에 해당되는 양으로, 사람으로는 8~12 g/60 ㎏에 해당된다. (강병수 등, 본초학, 영림사, 서울, 한국, 2000)
경구 투여 2시간 후 해부하여 실험예 2 내지 3의 방법으로 MAO의 활성변화를 측정하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 치자 추출물 대신 증류수를 투여한 대조군의 효소활성을 기준으로 비교해 볼 때, 통계적 유의차는 없지만 MAO-A는 치자 추출물에 의해서 효소 활성이 증가하는 것으로 나타난 반면, MAO-B는 감소하는 경향을 나타내었다.
실험예 5. 치자 추출물의 경구 투여에 의한 뇌의 세레토닌 함량변화 측정
상기 실험예 4에서 적출한 뇌 조직 중의 세레토닌의 함량을 측정하기 위하 며, 랫트를 에테르를 가한 마취 병에서 마취시켜 개복한 후, 좌심실로부터 채혈을 하여 실혈시키고, 즉시 두개골을 절개하여 뇌를 적출하였다. 적출된 뇌는 0.01 M 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS; pH 7)으로 세척하고, 습중량 1 g당 9 ㎖의 차가운 0.25 M 수크로오스 용액을 가하여 Turrax 균질기로 1분간 호모제네이트(homogenate) 하였다.
상기 호모제네이트는 4 ℃에서 700×g으로 20분간 원심분리하고, 그 상등액을 취하여 다시 18,000×g으로 20분간 고속 원심분리한 다음, 상등액 1 ㎖를 즉시 -80 ℃의 냉동고에 보관하였다가 분석 시 0.1 ㎖의 4 M 아세트산칼륨 용액(potassuium acetate; H 7.4)를 가하여 녹인 후 4 ℃에서 10,000 rpm의 속도로 15분 동안 원심분리하였다. 상등액 50 ㎕를 취하여 HPLC 완충용액과 동량으로 희석한 후 HPLC 시료 조제용 필터로 여과하고, 여과액 중 10 ㎕를 분석에 이용하였다.
분석에 사용된 HPLC는 gradient pump와 DAD detector가 부착된 Hewlett-Packardd 1100 System으로 100 ㎕ 루프(loop)를 이용하여 수동으로 주입(injection)하였다. 분석에 이용한 칼럼은 Capcellpack C18(1.0×250 ㎜)이며, 분석용매는 20 mM KH2PO/CHCN3 혼합용매를 80:20의 비율로 섞어 사용하였다. 이때, flow rate는 1 ㎖/분이며, 오븐의 온도는 40 ℃이고, retention time은 약 3.7분이며, 측정 파장은 254/360 ㎚였다.
효소활성에 사용한 세로토닌 용액은 세로토닌(5-TH) 10 ㎎을 50 % CH3CN 1 ㎖에 녹여 원액을 제조하고, 50 % CH3CN로 희석하여 0.1, 0.5, 1, 5, 10 ㎕/㎖가 되 도록 검액을 조제하되, 모든 실험을 7회 반복하여 평균치를 구하고, 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보여지는 바와 같이, 대조군의 뇌 조직 중 세로토닌의 함량은 19.2 ㎎/㎖인데 반해, 본 발명의 치자 추출물을 경구 투여한 랫트의 경우 22.8 ㎎/㎖로 대조군과 비교하여 상당량 증가된 것을 확인할 수 있었다. 이는 MAO 저해 약물로 임상에서 항우울제로 이용되고 있는 deprenyl을 5 ㎎/㎏이 되도록 투여한 양성 대조군 25.7 ㎎/㎖과 비교하여 불 때, 통계적으로 유의한 변화는 아니나 세로토닌이 신경전달물질로서 작용하는 점을 고려하면 매우 중요한 변화이다.
실험예 6. 치자 추출물의 시험관 내 MAO 활성변화 측정
상기의 실시예 1-2에서 수득한 치자 메탄올 추출물을 10 ㎎/㎖ 용액이 되도록 증류수로 녹이고, 이 용액을 원액으로 하되 1(10 ㎎/㎖), ½(5 ㎎/㎖), ¼(2.5 ㎎/㎖) 희석액을 검액으로 사용하여 실험예 2 내지 3의 방법에 준하여 효소활성을 측정하였다.
그 결과, 치자 메탄올 추출물은 시험관 내에서 MAO-A 및 MAO-B의 활성을 현저하게 저해하는 것으로 나타났다. 이때 메탄올 추출물의 MAO-A 및 MAO-B에 대한 저해 활성은 ㎎/㎖ 농도에서 각각 49.8, 141.8 %로서, 특히 MAO-B의 저해 활성이 현저한 것으로 확인되었다.
실험예 7. 통계처리
실험 결과는 SAS 통계프로그램을 이용하였으며, 스튜던트 t-테스트를 통하여 p가 0.05 이하인 경우 유의한 차이로 판정하였다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
치자 추출물 분말 20 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고, 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
치자 추출물 분말 10 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
치자 추출물 분말 10 ㎎
결정성 셀룰로오스 3 ㎎
락토오스 14.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
치자 추출물 분말 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2794 ㎎
Na2HPO4·12H2O 26 ㎎
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플(2 ㎖)당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
치자 추출물 분말 10 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적당량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적당량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
치자 추출물 분말 10 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 적당량
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ의 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 본 발명에 따른 건강 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층이나 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 치자 추출물 및 비극성 용매 가용 추출물은 MAO의 활성을 저해시킴으로써 우울증을 완화하는 항우울 효과를 나타내므로, 천연물을 사용하여 부작용이 없는 우울증 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 또는 건강기능식품으로서 이용가능하다.
Claims (4)
- 치자 추출물을 유효성분으로 함유하는 우울증 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 치자 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물인 약학조성물.
- 치자 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 우울증 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 3항에 있어서,건강 음료인 건강기능식품.
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