KR100667560B1 - 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물 및 그 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 모밀락톤 B(momilactone B)를 주성분으로 하는 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물 및 그 치료제에 관한 것으로, 상기 모밀락톤 B와 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 함께 포함된 조성물은 급성 백혈병, 바람직하게는 저캣(Jurkat) T 백혈병 세포를 포함하는 급성 임파성 백혈병 치료에 적합한 것을 특징으로 한다. 이와 같이, 모밀락톤 B를 이용한 본 발명은 종양세포에서 세포자살적 DNA 단편화를 유발함으로써 종양세포를 사멸시키는 우수한 항암활성 효과를 가지고 있고, 이것은 생물의약산업상 매우 유용한 것이다.
백혈병, 임파성 백혈병, 저캣 T 백혈병 세포

Description

백혈병 치료에 유용한 약학 조성물 및 그 치료제{Pharmacy Composition Useful to Treating Leukemia and the Drug}
도 1은 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 MCF-7의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 HT-29의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 3은 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 KAT18의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 4는 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 A549의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 5는 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 T98G의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 6은 모밀락톤 B를 투여한 만성 골수성 백혈병 세포주 K562의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 7은 모밀락톤 B를 투여한 급성 골수성 백혈병 세포주 HL60의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 8은 모밀락톤 B를 투여한 급성 임파성 백혈병 세포주 저캣(Jurkat)의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 9a 내지 9d는 모밀락톤 B를 0, 8, 16, 24 시간 동안 처리한 저캣 세포의 세포주기별 분포를 나타낸 그래프이다.
도 10은 모밀락톤 B를 0, 8, 16, 24 시간 동안 처리한 저캣 세포의 자살에 의한 치사율을 나타낸 그래프이다.
도 11은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 핵이 농축되는 모습을 보여주는 염색 사진이다.
도 12는 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포의 세포자살적 DNA 단편화를 보여주는 전기영동 사진이다.
도 13은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 AIF가 이동하는 세포분자생물학적 기작을 보여주는 사진이다.
도 14는 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐드(CAD)가 이동하는 세포분자생물학적 기작을 보여주는 사진이다.
도 15는 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐드(CAD)가 이동하였음을 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이다.
도 16은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐스페이스 3(CASPASE 3)의 활성화를 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이다.
도 17은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐스페이스 7(CASPASE 7)의 활성화를 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이다.
도 18은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐스페이스 8(CASPASE 8)의 활성화를 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이다.
도 19는 모밀락톤을 투여한 저캣 세포에서 소화되는 핵단백질 PARP의 웨스턴 블롯 결과 사진이다.
본 발명은 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물 및 그 치료제에 관한 것으로, 특히 저캣(Jurkat) T 백혈병 세포를 포함하는 급성 임파성 백혈병을 효과적으로 치료하는 모밀락톤 B(momilactone B)의 용도에 관한 것이다.
어떤 특정 식물의 영향을 받아 인접한 식물이 생육에 영향을 받는 현상을 타감작용(allelopathy)이라 하고, 그러한 타감작용을 일으키는 물질을 타감화학물(allelochemical) 이라 한다. 모밀락톤 B는 타감화합물로 알려 졌으며 벼 껍질 등에 다량 존재한다. 이러한 모밀락톤 B는 타감화합물로만 알려 졌을 뿐 현재 까지 이 물질의 의학적 활성에 대한 어떤한 보고도 없는 실정이다.
한편, 백혈병은 골수(bone marrow)와 혈액의 악성암이다. 혈액세포의 억제되지 않은 성장의 특징이 있다. 백혈병의 통상적인 형태는 다음의 네가지 카테고 리로 분류된다: 골수(백세포,적세포,거핵구)의 골수구 모양의 요소(myeloid elements)를 포함하는 급성 또는 만성 골수성 백혈병 및 임파직계(lymphoid lineage)의 세포를 포함하는 급성 또는 만성의 임파성 백혈병이 그것이다.
급성 백혈병은 골수 및 혈액중 미숙하고 기능이 떨어진 세포(아세포,blast)의 대량축적의 결과로 빠르게 진행되는 질병이다. 골수는 흔히 충분한 정상 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 오랫동안 생산할수는 없다. 적혈구결핍증상인 빈혈은 실질적으로 모든 백혈병 환자에서 나타난다. 정상적인 백혈구의 부족은 병원균과의 싸움에서 신체의 능력을 해친다. 혈 소판의 감소는 좌상(bruising) 및 출혈이 쉽게 이루어진다. 반대로 만성백혈병은 아주 천천히 진행되며, 비정규적인 증식이 유도되며, 따라서 성숙(차별화된)세포의 범위가 과확장되는 특징이 있다. 일반적으로, 만성형과는 다른, 급성백혈병은 신형성클론(neoplastic clone)의 제거로 유효하게 치유할 수 있다.
백혈병은 어린아이보다 성인에서 10배 정도 높게 발생된 것으로 보인다(1998년 어린아이 수는 2,200예인데 비하여 성인의 수는 약 26,500예나 되었다). 백혈병증세를 보인 모든 예에서 절반 이상이 60세 이상의 사람에게서 발생하였다. 성인중의 가장 흔한 백혈병인 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia;AML)은 년간 9,400의 새로운 예가 발생되었으며, 만성 임파성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia;CLL)은 1998년 약 7,300예가 나타났고, 만성 골수구모양의 백혈병 (chronic myeloid leukemia:CML)이었다. 어린아이에서 백혈병의 가장 흔한 형태는 급성 임파구성 백혈병(acutelymphocytic leukemia;ALL)이다.
백혈병을 치료하는 표준방법에는 통상적으로 화학요법 및/ 또는 골수이식 및/ 또는 방사선요법이 포함된다. 골수이식의 두가지 주요형태는 자기성이식(autologus, 환자 자신의 골수를 사용)과 이상성이식(allogeneic, 모순되지 않는 공여자의 골수를 사용)이다. 높은 에너지선을 사용하는 방사선 요법은 통상적으로 모든 백혈병성 세포를 죽이기 위해서 골수이식을 하기전 처치된다. 그러나, 항암 화학요법제는 골수 세포에 대한 근원적 독성을 갖고 있으며, 방사선 요법도 골수세포에 대한 독성을 피할 수 없다.
백혈병에 대한 화학요법은 통상 둘 또는 그 이상의 항암제의 병용방법을 포함한다. 거의 40종의 약물이 현재 백혈병 치료에 사용되고 있다. 몇몇 통상의 병용요법에는 시타리빈과 함께 독소루비신, 다우노루비신, 미토산트론 또는 티오구아닌중 하나를 병용하던가, 머캅토푸린과 메토트렉세이트의 병용, 미토산트론과 에토포시드의 병용, 아스파라기나제와 빈크리스틴, 다우노루비신 및 푸레드니손과의 병용, 사이클로포스파마이드와 빈크리스틴, 시타라빈 및 푸레드니손의 병용, 사이클로포스파마이드와 빈크리스틴 및 푸레드니손의 병용, 다우노루비신과 시타라빈 및 티오구아닌의 병용, 및 다우노루비신과 빈크리스틴 및 푸레드니손의 병용요법이 포함된다.
백혈병의 새로운 치료법에는 다수약물의 저항성 전환제를 포함하고, 여기에는 화학요법제의 손상효과를 피하기 위하여 종양세포가 되는 기전을 감소시키는 약제의 사용을 포함하며(무반응성 또는 재발성을 유발하기도 한다); 생물학적 치료법으로 생물학적 반응 조절제(biological response modifiers;BRMS)로서 알려진 물질의 사용을 포함한다. 이들 물질은 암이나 다른 질병에 신체의 고유반응의 일부분으로서 적은량으로 정상적으로 생산된다. BRMS 형태에는 단일클론 항체가 포함되며, 톡신(toxins)은 종양세포에서 유도된 보충항체와 반응하는 항체에 부착되어 진다; 또 사이토킨(예를들면, 인터페론, 인터루킨, 콜로니자극인자(CSFS))은 자연적으로 생성된 화학품으로 혈세포생성을 자극하고, 치료후 아주 빠르게 혈세포수가 회복되는데 도움을 준다. 이들 약물의 예로는 다수약품 저항성 전환제인 PSC 833, 모노클로날항체인 리툭산 및 다음의 사이토킨: 에리트로포에틴 및 적세포의 생산을 자극하는 이포에틴; GCSF,GM-CSF, 필그라스팀, 및 백세포 생산을 자극하는 살그라모스팀(Sargramostim); 및 혈소판의 생산을 자극하는 트롬보포이에틴이 포함된다.
많은 뉴클레오사이드 동족체가 항암제효과를 갖는다고 알려져 있다. 시타라빈, 후루다라빈, 겜시타빈 및 클라드리빈은 뉴클레오사이드 동족체의 몇몇 예시 화합물로, 백혈병치료에 널리쓰이고 있는 중요한 약물이다. (-)-B-L-디옥소란-사이티딘(B-L-OddC)역시 뉴클레오 사이드 동족체중 하나로, 처음에는 벨류등에 의해 항바이 러스제로 기재되어 있으며(유럽특허 제337713호), 항암효능이 있음을 보여주고 있다.
백혈병의 치료방법은 매우 복잡하고 백혈병형태에 의존적이다. 또한 질병완화가운데 중대한 임상 다양성이 백혈병환자에게서 관찰될지라도 이들 다양성은 치료처치의 어느한 과정후에 일어난다. 치료에 저항성을 보이는 환자는 생존기간이 매우 짧고, 저항성이 일어날때에는 관심이 없게 된다. 널리 쓰이는 치료프로그램으로 결과에 있어 개선이 보일지라도 모든 백혈병 형태의 치료를 위한 새로운 요법의 약물을 개발하는 것은 당업계에 주어진 중요한 과제인 것이다.
본 발명자들은 모밀락톤 B의 효능을 연구하던 중 모밀락톤 B가 백혈병, 특히 임파성 백혈병 암세포에 세포독소로 작용하여 세포자살적 DNA 단편화를 유발함으로써, 종양세포를 사멸화시키는 항암성 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 모밀락톤 B를 주성분으로 하여 골수세포에 대한 독성과 같은 근원적인 부작용이 없으면서 치료효과가 우수한 백혈병 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따라 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물은 모밀락톤 B를 주성분으로 하고 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어져, 임파직계의 저 캣(Jurkat) T 백혈병 세포에서 효과가 우수하게 나타나는 백혈병 치료제를 제공한다. 또한, 상기 백혈병 치료용 조성물 또는 백혈병 치료제를 급성 임파성 백혈병 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 백혈병 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 모밀락톤 B(momilactone B)를 주성분으로 하고 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 '백혈병'이란 용어는 급성골수성백혈병(acute myelogenous leukemia;AML), 만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia;CML) 급성임파성백혈병(acute lymphocytic leukemia;ALL), 만성임파성백혈병(chronic lymphocytic leukemia;CLL), 모성세포백혈병(hairy cell leukemia;HCL) 및 이 분야에서 지식을 가진자에게 잘 알려진 형태학적, 조직화학적, 및 면역학적으로 밝혀진 이들 백혈병의 모든 아류형을 뜻한다. '임파성 백혈병' 이란 급성 및 만성 모두의 임파성 백혈병(ALL, CLL)을 뜻하며, 여기에는 임파직계(lymphoid lineage)의 세포를 포함하고, 이 분야에서 지식을 가진자에게 잘 알려진 형태학적, 조직화학적 및 면역학적으로 밝혀진 모든 아류형을 포함한다.
본 발명은 모밀락톤 B(momilactone B)가 백혈병 암세포에 세포독소로 작용하여, 종양세포를 사멸화시키는 항암성 효과가 있다는 것을 새로운 용도로 발명한 것이다. 이러한 모밀락톤 B는 백혈병 암세포의 사멸에 응용할 수 있고, 바람직하게는 급성(acute) 백혈병 암세포에 유용하며, 더욱 바람직하게는 임파직계(lymphoid lineage)의 세포를 포함하는 급성 임파성 백혈병에 현저하게 우수한 효과를 가진다. 상기 임파직계의 세포는 저캣(Jurkat) T 백혈병 세포를 하나의 예로 하여, 본 발명은 더욱 구체화 될 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 모밀락톤 B의 유도체 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 모밀락톤 B의 상기 유도체는 모밀락톤 B의 일부를 화학적으로 변화시켜 얻어지는 유사한 화합물을 말한다. 또한, 모밀락톤 B의 상기 약제학적으로 허용가능한 염이란 용어는 약제학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산 및 염기에서 유도된 것을 의미한다. 적당한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 후마린산, 말산, 인산, 글리콜린산, 유산, 살리실산, 호박산, 톨루엔-P-술폰산, 주석산, 초산, 구연산, 메탄술폰산, 개미산, 벤조인산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠슬폰산이 포함된다.
본 발명의 또 다른 특징은 모밀락톤 B에 약제학적으로 허용가능한 여러가지 첨가제를 포함시켜 백혈병 치료용 조성물 및 백혈병 치료제를 제조하는 것이다. 본 발명에 따른 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 단백질, 탄수화물, 당, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트, 전분-젤라틴 페이스트와 같은 영양물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 용매로 구성된 군으로부터 선택된다.
치료시 용도면에서 본 발명의 모밀락톤 B를 주성분으로 하는 조성물은 원료화학품으로서 투여가 가능하며, 약제학적 제제로서 활성성분을 나타내게 하는 것이 본 발명의 한태양에 따라 더욱 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따르면 모밀락톤 B를 주성분으로 하는 조성물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 그들을 위한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로, 다른 치료적 및/또는 예방적 성분으로 구성되는 약제학적 제형을 제공한다. 담체는 다른 성분과 화합할 수 있다는면에서 '허용가능성'이 있어야 하고 그 부형제에 해가 없어야 한다.
본 발명의 한 태양에 따르면, 악제학적 제형은 경구, 직장, 코점막, 외용(부칼 또는 설하), 피부, 질 또는 비경구(근주, 피하, 및 정맥)투여에 적당한 제형으로 제한이 없으며, 흡입 또는 가스주입법에 따른 투여를 위한 적당한 제제역시 포함된다. 이들 제형으로 적당한 것은 분리된 용량 단위로 하는 것이 편리하며, 약학분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 이들 태양에 따른 모든 방법은 활성성분과 액체담체와 연합하는 공정을 포함하거나 또는 고체담체로 세밀하게 나누거나 또는 두공정 모두 이거나를 포함하며, 다음 필요하면 바람직한 제형으로 제품을 형성화 한다.
또 다른 태양에 따르면, 경구투여용 적당한 약제학적 제형은 활성성분의 예비량을 각각 포함하는 캅셀제, 카세트제 또는 정제와 같은 분리된 단위로 하는 것이 편리하며; 분말제 또는 과립제도 좋다. 또 다른 태양에 있어서, 제형은 용액, 현탁제 또는 유제로서 존재한다. 다른 태양으로, 활성성분은 보러스(bolus, 환제), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 제형화 할 수 있다. 경구투여를 위한 정제 및 캅셀제는 결합제, 충진제, 윤활제, 붕해제, 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 포함한다. 정제는 이 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다. 경구액제제는, 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 액제, 유제, 시럽제 또는 에릭셔제의 형태로 만들 수 있으며, 또는 사용된 물 또는 다른 적당한 비클과 조합할 수 있는 분말제품으로 할 수 있다. 이와같은 액제제제는 현택화제, 유화제, 비수용성 비클(식용유가 포함된다)과 같은 관용의 첨가제, 또는 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 태양에 따라 모밀락톤 B를 주성분으로 하는 조성물은 비경구투여(예를들면, 주사, 예를들면, 보러스 주사제 또는 지속주입)를 위한 제형으로 할 수 있고, 앰플, 프리필드 시린지, 적은볼륨의 주입제 또는 보존제가 첨부된 다용량 용기로 존재 할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비클중에 현탄액, 용액, 또는 유제와 같은 형태로 제조할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및 / 또는 분산제와 같은 제형 형성제를 포함할 수 있다. 변형적으로, 활성성분은 적당한 비클, 예를 들면 사용전 멸균, 무균정제수와 조합하기 위한, 멸균고체의 무균분리 또는 용액을 동결하여 얻은 분말형일 수 있다.
피부에 국소적인 투여를 위하여, 모밀락톤 B를 주성분으로 하는 조성물은 본 발명의 태양중 하나로, 연고, 크림 또는 로숀, 또는 트랜스더말패치로 제제화 될 수 있다. 이와같은 트랜스더말 패취(transdermal patch)는, 리나룰(linalool), 카바크롤(carvacrol), 치몰(thymol), 사이트랄(citral), 멘톨(menthol)및 티-아네톨(t-anethol)과 같은 침투강화제를 포함할 수 있다. 연고나 크림은, 예를들면, 적당한 농후제 및/또는 겔화제가 첨가된 수용성 또는 유성베이스로 제제화 할 수 있다. 로션은 수용성 또는 유성베이스로 제형화 할 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 또는 그 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현택화제, 농후제 또는 색소를 포함한다. 입에 국소투여적용을 위한 제제로는, 향베이스로 통상 슈크로스와 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성성분을 구성하는 로젠즈(lozenges); 젤라틴과 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스중에 활성성분을 갖는 파스틸제(PASTILLES); 및 적당한 액제담체중에 활성성분을 갖는 구강세척제(mouthwashes)가 포함된다.
담체가 고체인 직장투여용 약제학적 제제로는 하나의 다른 태양으로 단일용량의 좌제가 바람직하다. 적당한 담체로는 코코아 버터 또는 이 분야에서 관용되는 다른 재료를 포함할 수 있으며, 좌제는 활성화합물과 연화 또는 용융된 담체를 혼합하고 냉각시킨후 몰드에서 형태를 주어 편리하게 형성 될 수 있다. 질 투여에 적당한 제형으로는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트,폼 또는 스프레이가 있으며, 활성성 분에 이 분야에서 적당하다고 알려진 담체를 부가적으로 함유시킨다. 비강투여를 위한 본 발명의 한 태양으로, 화합물을 액체스프레이 또는 분산형 분말 또는 드롭형태로 사용할 수 있다. 드롭은 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁화제로 구성된 수용성 또는 비수용성 베이스로 제형화 할 수 있다. 액상 스프레이는 가압된 팩으로 편리하게 투여될 수 있다.
본 발명의 한 태양으로 화합물을 흡입투여하기 위해서는 공기흡입기(insufflator),분무기(nebulizer)또는 가압팩(pressurized pack), 기타 에어로졸스프레이 할 수 있는 편리한 장치로 투여될 수 있다. 가압팩은 디클로로디후루오로메탄, 트리클로로후루오로메탄,디클로로테트라후루오로에탄,이산화탄소 또는 적당한 가스를 적당한 분무제(propellant)로 함유할 수 있다. 또 다른 태양으로, 가압된 에어로졸의 경우에는 투여용량 유니트를 정하여진 량을 투여하기 위하여 밸브를 갖게 하여 정한다. 다른 변형된 태양으로, 흡입(inhalation)또는 통기(insufflation)투여를 위하여, 본 발명에 따른 구조식I 화합물을 전조 분말조성물형태를 갖을 수 있으며, 예를들면 화합물과 유당 또는 전분과 같은 적당한 분말기제의 혼합분말형태로 할 수 있다. 또 다른 태양으로, 분말 조성물은 예를들면 캅셀, 카트리지 또는 예를들면 흡입기(inhalator)또는 공기흡입기(insufflator)의 부가로 분말로 투여 될 수 있는 젤라틴 또는 브리스터 팩중에 단일용량 형태로 존재시킨다. 다른 태양으로, 전술한 제형들은 활성성분을 지속적으로 방출 할 수 있도록 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 모밀락톤 B를 주성분으로 하는 조성물의 치료유효량과 화학요법제; 다수약물저항성전환제; 및 생물학적 반응조절제로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나이상의 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 백혈병 치료방법을 제공하는 것이다. 하나의 구체 태양으로, 본 발명은 모밀락톤 B를 주성분으로 하고 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 조성물을 저캣(Jurkat) T 백혈병 세포를 가지고 있는 급성 임파성 백혈병 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 임파성 백혈병의 치료방법이다.
이상에서 살펴본 본 발명의 조성물은 백혈병 치료용 조성물로써 단독으로 또는 다른 백혈병 치료용 의약품과 병용하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 면역증강용 조성물로써 단독으로 또는 다른 약물과 함께 병용하여 다양한 질병의 치료 및 예방에 활용될 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 상기 백혈병 치료용 조성물은 다른 약물 또는 치료제와 각각 분리 또는 조합된 약제학적 제형으로 하여, 순차적으로 투여되거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 태양으로, 모밀락톤 B를 주성분으로 하는 조성물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제2의 치료제와 조합하여서 사용될때에는, 각 화합물의 용량은 그 화합물이 단독으로 사용될때와 비교하여 동일하거나 또는 다를 수 있다. 적당한 용량은 당업자에 의해 용이하게 적용될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해 될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 모밀락톤 B가 세포 생존율에 미치는 영향
본 실시예에서는 모밀락톤 B의 항암효과를 확인하기 위해서, 급성 및 만성 백혈병 세포주, 골수성 및 임파성 백혈병 세포주, 기타 다른 고형암 세포주들을 대상으로 실험하였다.
본 실험에서 대조구로 사용된 MCF-7, HT-29, KAT18, A549, T98G 세포주는 백혈병과는 관계없는 다른 고형암 세포주들이다. 여기서 고형(固形)이란 말은 <질이 단단하고 굳어진 형체>란 뜻으로, 고형암이란 고형이라는 인체 부위가 있어서 거기 생기는 암을 말하는 것이 아니라. 암의 진행 발전상태, 즉 초기암과 말기암을 구분하듯이 암세포 자체가 얼마나 단단하게 굳었느냐 하는 굳기를 일컬어 고형암이라고 한 것이다. 이외에 백혈병 세포주로는 급성 임파성 백혈병 세포주로써 저캣(Jurkat)세포와, 급성 골수성 백혈병 세포주로써 HL60, 만성 골수성 백혈병 세포주로써 K562가 사용되었다.
먼저, 상기 8가지 세포주들을 37℃의 CO2 배양기에서 배양하면서, 각 세포에 모밀락톤 B를 투여하였다. 투여 농도는 배양액 내의 모밀락톤 B 최종 농도가 0, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2 ㎍/㎖ 되도록 처리하였다. 처리 후 24시간이 지난 세포를 모아 세포현탁액과 동량의 0.4% 트리판 블루(trypan blue) 용액을 혼합하였다. 헤모사이토미터(Hemocytometer)를 이용하여 세포의 수를 계수하였고, 전체세포에 대해 염색되지 않은 세포수(생존하여 있는 세포)의 비율을 계산하였다. 24시간이 지나도록 모밀락톤 B가 세포의 생존율에 영향을 미치지 않으면 48 혹은 72 시간 까지 배양하였다.
모밀락톤 B를 처리한 각 세포주의 생존율 검사 결과는 도 1 내지 도 8에서 그래프로 나타내었다. 도 1은 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 MCF-7의 세포 생존율을 나타내는 그래프이고, 도 2는 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 HT-29의 세포 생존율을 나타내는 그래프이고, 도 3은 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 KAT18의 세포 생존율을 나타내는 그래프이고, 도 4는 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 A549의 세포 생존율을 나타내는 그래프이고, 도 5는 모밀락톤 B를 투여한 고형암 세포주 T98G의 세포 생존율을 나타내는 그래프이고, 도 6은 모밀락톤 B를 투여한 만성 골수성 백혈병 세포주 K562의 세포 생존율을 나타내는 그래프이고, 도 7은 모밀락톤 B를 투여한 급성 골수성 백혈병 세포주 HL60의 세포 생존율을 나타내는 그래프이며, 도 8은 모밀락톤 B를 투여한 급성 임파성 백혈병 세포주 저캣(Jurkat)의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다. 이는 모밀락톤 B가 세포의 생존률에 어떠한 영향을 미치는지를 보여준다.
상기 도 1 내지 도 5에 나타난 바와 같이 백혈병 세포주가 아닌 다른 고형암 세포주들(MCF-7, HT-29, KAT18, A549, T98G)에서는 모밀락톤 B를 2 ㎍/㎖의 고농도로 투여하여도 세포의 생존률에 영향을 미치지 않음을 보여준다. 그러나, 저캣 세포주(도 8), HL60 세포주(도 7), K562 세포주(도 6)와 같은 백혈병 관련 세포주에서는 모밀락톤 B의 농도가 증가할수록 상기 세포주의 생존율은 감소하였다. 즉, 모밀락톤 B에 의해 백혈병 세포주가 사멸함으로써 세포주의 생존율은 감소한 것이다. 이러한, 결과는 K562 세포주와 같은 만성 백혈성 세포주보다 저캣 세포주 및 HL60 세포주와 같은 급성 백혈병 세포주에서 유효하였으며, HL60 세포주와 같은 급성 골수성 세포주보다는 저캣 세포주와 같은 급성 임파성 세포주에서 효과가 현저하였다.
이와 같은 결과를 통하여 모밀락톤 B는 백혈병 세포주, 특히 급성 백혈병 세포주에 유용하고, 바람직하게는 급성 임파성 백혈병 세포주에서 효과가 있으며, 더욱 바람직하게는 저캣 T 백혈병 세포를 포함하는 급성 임파성 백혈병 세포주에서 현저한 항암효과를 가지고 있음을 알 수 있다.
실시예 2: 모밀락톤 B 가 백혈병 세포주에 항암독성을 보이는 기작은 세포의 자살(아폽토시스 또는 세포사멸)에 의한다는 실험
실험예 1: 모밀락톤 B를 시간별로 투여한 저캣 T 세포의 세포주기 분석
모밀락톤 B가 백혈병 세포주의 생존율에 영향을 미친다는 상기 결과를 토대로, 본 실시예에서는 모밀락톤 B의 항암활성을 보다 더 구체적으로 구명하고자 하였다. 여기서는 급성 임파성 백혈병 세포주의 하나인 저캣 세포를 이용하여 실험하였다.
우선 항암활성이 세포의 자살(아폽토시스)을 유도함으로써 일어나는지 확인하였다. 항암약물에 의하여 아폽토시스가 유도되었다면, 아폽토시스 유도 세포들은 DNA 함량이 세포주기의 G0/G1기의 세포들보다 적기 때문에 프로리디움 요오드화물( propidium iodide)로 염색하여 유세포분석기(flow cytometer)로 분석하였을 때 G0/G1기의 세포들보다 더 왼쪽에 나타난다. 실험 결과 도 9의 a 내지 d에 나타난 바와 같이, 모밀락톤 B를 세포에 처리하였을때에 세포자살 과정이 유도되어 사멸중인 세포들은 피크의 왼쪽 아폽토시스 구간에서 나타나고 있음을 발견할 수 있다. 도 9a에서는 모밀락톤 B를 첨가하지 않았기 때문에 아폽토시스 구간에 분포된 세포들은 거의 나타나지 않은 반면에, 모밀락톤 B를 첨가한 시간이 증가할 수록 도 9b, 9c, 9d에서 아폽토시스 구간에 분포된 세포수는 높게 표시되었음을 알 수 있다.
도 10은 이와 같은 결과를 모밀락톤 B를 투여한 시간에 따라 자살한 세포의 비율로 나타낸 그래프이다. 이에 따르면, 모밀락톤 B를 처리하지 않은 대조군(도 9a)에서는 전체 세포주기 중 아폽토시스를 보이는 세포가 5.83%인 반면 모밀락톤 B를 8시 간(도 9b), 16시간(도 9c), 24시간(도 9d)동안 처리하였을 때는 각각 13.27%, 35.32%, 48.07%에 이르렀다.
즉, 모밀락톤 B에 의해 백혈병 세포주에서는 항암독성이 나타나 세포의 생존율이 저하되었고, 이것은 세포의 자살에 기인한 것이다.
실험예 2: 모밀락톤 B 투여후 아폽토시스에 의한 핵 농축 분석
본 실험예에서는 상기 실험예 1에서 확인한 아폽토시스에 의한 함암독성 기작을 다시 한번 확인하였다. 상기 실험예 1에서와 동일하게 실험은 급성 임파성 백혈병 세포주의 하나인 저캣 세포를 이용하여 진행되었다.
항암약물에 의하여 아폽토시스가 유도되면 핵이 농축된다. 도 11에 나타난 바와 같이, 훽스트(Hoechst) 염색 사진은 모밀락톤 B를 처리하지 않은 대조군에서 핵은 편평하고 둥근 모양이며 일정한 농도로 염색된 반면에, 모밀락톤 B를 처리한 세포에서 핵의 일부는 훨씬 작고 더 둥근 모양을 하고 있거나 염색체의 응축과 핵의 분절로 인하여 더 진하고 불규칙하게 염색되었음을 보여준다.
즉, 모밀락톤 B에 의하여 백혈병 세포주에서는 아폽토시스가 유도되었고, 이것은 모밀락톤 B가 백혈병 세포주에 항암효과를 가지고 있음을 나타낸다.
실험예 3: 모밀락톤 B 투여후 아폽토시스에 의한 DNA 절편화
본 실험예에서도 상기 실험예에서 확인된 아폽토시스에 의한 함암독성을 다시 한번 확인하였다. 상기 실험예 1과 실험예 2에서와 동일하게 실험은 급성 임파성 백혈병 세포주의 하나인 저캣 세포를 이용하여 진행되었다.
항암약물에 의하여 아폽토시스가 유도되면 DNA는 내생의 엔도뉴클레아제( endogenous endonuclease)에 의해 뉴클레오좀(nucleosome)사이의 결합부위가 잘려 180 또는 200 염기상인 올리고뉴클레오좀(oligonucleosome)으로 절편화되어 전기 영동상 전형적인 DNA 사다리 모양을 나타낸다. 도 12는 모밀락톤 B를 1 ㎍/㎖의 농도로 0, 8, 16, 24시간 처리한 DNA를 추출하여 전기영동을 실시한 후 DNA 밴드의 양상을 관찰한 것이다. 사다리 모양의 DNA 분절상은 16시간 처리 후에 나타나기 시작하였으며 24시간에 전형적인 양상을 관찰할 수 있었다.
이와 같은 실험예들을 통하여, 본 발명에 따른 모밀락톤 B가 세포의 아폽토시스(사멸)를 일으켜 백혈병세포에 항암효과를 보인다는 것을 알 수 있다.
실시예 3: 모밀락톤 B가 항암효과를 보일때 작동하는 세포분자생물학적 기작
실험예 1: 아폽토시스에 의한 AIF와 CAD의 핵으로의 이동을 현미경 관찰 .
AIF(apoptosis-inducing factor)는 아폽토시스 과정 중 미토콘드리아에서 빠 져 나와 핵으로 이동하여 DNA 분절화와 염색질의 농축을 유도하며, CAD(caspase-activated deoxyribonuclease) 혹은 CPAN(caspase-activated nuclease)은 캐스페이즈-3(caspase-3)에 의하여 ICAD로 부터 분리되어 세포질에서 핵 안으로 이동하여 DNA가 붕괴되도록 한다.
면역 형광 염색법을 사용하여 프로리디움 요오드화물( propidium iodide)로 핵을 붉은색으로 염색하고, anti-AIF, anti-CAD 일차항체를 처리한 후, FITC-conjugated 이차항체를 녹색으로 처리하여 AIF의 미토콘드리아에서 핵으로의 이동과 CAD의 세포질에서 핵으로의 이동을 공초점 현미경으로 관찰 하였다.
도 13은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 AIF가 이동하는 세포분자생물학적 기작을 보여주는 사진이고, 도 14는 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐드(CAD)가 이동하는 세포분자생물학적 기작을 보여주는 사진이다. 도 13 및 도 14에 나타난바와 같이, 대조군에서는 AIF와 CAD가 미토콘드리아 내에 위치하는데 비하여 모밀락톤 B를 처리한 세포에서는 AIF와 CAD가 핵으로 이동함을 관찰 할 수 있었다.
실험예 2: 아폽토시스에 의한 AIF와 CAD의 핵으로의 이동을 웨스턴 분석
CAD가 핵으로 이동하였음은 웨스턴 블롯(western blotting)으로도 확인하였다. 도 15는 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐드(CAD)가 이동하였음을 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이다. 도 15에서 나타난 바와 같이, 모밀락톤 B를 처 리한 세포에서 핵 분율 만을 얻어 낸 다음 웨스턴 블롯팅한 결과 CAD(CPAN)는 16시간 지나면서 핵에서 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
이에 더하여, 웨스턴 블롯을 통해 캐스페이스(casapse)-3, -7 및 -8의 활성화를 조사하였다. 도 16은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐스페이스 3(CASPASE 3)의 활성화를 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이고, 도 17은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐스페이스 7(CASPASE 7)의 활성화를 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이고, 도 18은 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 캐스페이스 8(CASPASE 8)의 활성화를 나타내는 웨스턴 블롯 결과 사진이며, 도 19는 모밀락톤 B를 투여한 저캣 세포에서 소화되는 핵단백질 PARP의 웨스턴 블롯 결과 사진이다.
캐스페이스 3과 7은 아폽토시스의 마지막 단계에서 핵을 파괴하는데 결정적으로 작용하는 효소들이다. 모밀락톤 B를 처리한 실험에서 캐스페이스 3 와 7의 양이 현저히 줄어들었으며 이는 캐스페이스 3 및 7이 활성화되어 아폽토시스를 유도하였다는 것을 알려 준다. 모밀락톤 B 처리후 PARP의 활성은 8시간후부터(도 19), 캐스페이스 7의 활성도 8시간후부터(도 17), 캐스페이스 3의 활성은 16시간후부터(도 16) 관찰되었다. 그러나 캐스페이스 8은 양이 줄지 않고 오히려 다소 늘었다(도 18). 캐스페이스 8은 항암제를 투여하는 경우 유발되는 아폽토시스에서는 대개 작용하지 않는 것으로 면역세포 등이 작용할 때 관여하는 효소이므로 모밀락톤 B 투여 후 양이 줄지 않았다는 점은 이 기술분야의 당업자가 일반적으로 예상할 수 있 는 점이다.
캐스페이스 효소가 활성화 되어 핵에서 작용하면 핵단백들이 소화된다. 핵단백 중에서도 대표적인 PARP는 아폽토시스에 의하여 활성화된 캐스페이스에 의하여 소화되어 116 kD 크기에서 85kD 크기의 절단(cleavage) 산물을 생산하게 된다. 도 19에서는 PARP가 캐스페이스에 의해 소화되어 절단된 증거를 분명하게 보여준다.
이와 같은 결과는 모밀락톤 B가 백혈병 세포의 아폽토시스(사멸)을 일으키고, 이러한 아폽토시스에는 AIF와 CAD 및 caspase-3 과 -7 및 PARP들이 관여함을 나타내는 것이다.
상기 실험예로부터 알 수 있는 바와 같이, 모밀락톤 B는 백혈병, 특히 임파성 백혈병 암세포에 세포독소로 작용하여 세포자살적 DNA 단편화를 유발함으로써, 종양세포를 사멸화시키는 항암성 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명은 모밀락톤 B를 주성분으로 하여 골수세포에 대한 독성과 같은 근원적인 부작용이 없으면서 치료효과가 우수한 백혈병 치료용 조성물 및 그 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 상기 백혈병 치료용 조성물 또는 백혈병 치료제를 급성 임파성 백혈병 환자에게 치료학적 유효량으로 투여함으로써 백혈병을 치료하는 방법을 제공할 수 있는 것이다.

Claims (7)

  1. (삭제)
  2. 모밀락톤 B(momilactone B)가 0.1㎍/㎖ 내지 2㎍/㎖ 범위 내로 포함되고, 여기에 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 포함된 것으로써, 급성골수성백혈병(acute myelogenous leukemia;AML) 또는 급성임파성백혈병(acute lymphocytic leukemia;ALL) 세포주의 생존율을 감소시키는 것을 특징으로 하는 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 급성임파성백혈병은 임파직계(lymphoid lineage)의 세포를 포함하는 것임을 특징으로 하는 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 임파직계의 세포는 저캣(Jurkat) T 백혈병 세포인 것을 특징으로 하는 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물.
  5. (삭제)
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 단백질, 탄수화물, 당, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트, 전분-젤라틴 페이스트와 같은 영양물, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 및 용매로 구성된 군으로부터 하나 이상이 선택된 것을 특징으로 하는 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물.
  7. 제6항에 따른 백혈병 치료에 유용한 약학 조성물이 경구, 직장, 코점막, 외용, 피부, 질 또는 비경구 투여에 사용되는 약제학적 제형으로 제조되거나, 캅셀제, 카세트제, 분말제, 과립제 또는 정제와 같이 경구투여용 제형으로 제조된 것을 특징으로 하는 급성 임파성 백혈병 치료제.
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