KR100618592B1 - 감초, 강황 및 소엽의 추출물을 함유한 위염 및 위궤양 예방용 건강보조식품 - Google Patents

감초, 강황 및 소엽의 추출물을 함유한 위염 및 위궤양 예방용 건강보조식품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감초(Glycyrrhiza uralensis FISCH.), 강황(Curcuma longa L.) 및 소엽(Perilla frutescens BRITT.)의 추출물 및 이들을 포함하는 복합생약을 이용하여 히스타민 수용체의 활성을 억제하고 위산분비를 감소하여 히스타민 수용체의 활성과 관련된 위염 및 위궤양 질환의 예방 및 치료에 안전하고 효과적인 건강보조식품을 제공한다.
감초, 강황, 소엽, 히스타민 수용체, 위염, 위궤양, 건강보조식품.

Description

감초, 강황 및 소엽의 추출물을 함유한 위염 및 위궤양 예방용 건강보조식품{Health care food comprising the extract of Glycyrrhiza uralensis FISCH., Curcuma longa L. and Perilla frutescens BRITT. for the prevention of gastritis and gastric ulcer}
도 1 은 감초, 강황, 소엽 정제 분획물들과 이들의 혼합물의 TLC 결과이며,
도 2 은 감초, 강황, 소엽의 조추출물 300ng/㎕을 사용하여 히스타민 10μM과 함께 20분 동안 처리한 U937 세포에서의 cAMP의 생성효과를 나타내는 그래프이고,
도 3 은 감초, 강황, 소엽의 비극성 용매(EA) 가용 추출물 300ng/㎕을 사용하여 히스타민 10μM과 함께 20분 동안 처리한 U937 세포에서의 cAMP의 생성효과를 나타내는 그래프이고,
도 4a 는 감초 정제 분획물 중 독성이 낮았던 분획(F9)을 이용하여 히스타민 10μM과 함께 20분 동안 농도별 처리했을 때, U937 세포에서의 cAMP의 생성효과를 나타내는 그래프이고, 도 4b는 강황 정제 분획물 중 독성이 낮았던 분획(F7)을 이용하여 히스타민 10μM과 함께 20분 동안 농도별 처리했을때, U937 세포에서의 cAMP의 생성효과를 나타내는 그래프이고, 도 4c은 소엽 정제 분획물 중 독성이 낮 았던 분획(F11)을 이용하여 히스타민 10μM과 함께 20분 동안 농도별 처리했을 때, U937 세포에서의 cAMP의 생성효과를 나타내는 그래프이며,
도 5 은 감초, 강황, 소엽의 조추출물 100ng/㎕와 비극성 용매(EA) 가용 추출물 100ng/㎕를 이용하여 MTT 분석법을 통한 세포독성효과를 나타낸 그래프이고,
도 6a 는 감초의 정제 분획물 50ng/㎕를 이용하여 MTT 분석법을 통한 분획별 세포독성효과를 나타낸 그래프이고, 도 6b는 강황의 정제 분획물 50ng/㎕를 이용하여 MTT 분석법을 통한 분획별 세포독성효과를 나타낸 그래프이고, 도 6c는 소엽의 정제 분획물 50ng/㎕를 이용하여 MTT 분석법을 통한 분획별 세포독성효과를 나타낸 그래프이고,
도 7a 는 메틸셀룰로오즈를 투여하고 약재 추출물을 넣지 않은 대조군의 기초산 분비에 의한 위궤양 사진이며, 도 7b는 감초, 강황 및 소엽 비극성 용매(EA) 가용 추출물 20㎎/㎏을 투여한 흰쥐의 위에서의 위궤양 억제 효과를 보인 사진이고,
도 8 은 대조군과 라니티딘 투여군, 감초, 강황 및 소엽 비극성 용매(EA) 가용 추출물 20㎎/㎏을 투여한 흰쥐의 위에서의 기초산에 의해 생성되는 위궤양 병변 면적을 비교한 그래프이고,
도 9 은 대조군과 라니티딘 투여군, 감초, 강황 및 소엽 비극성 용매(EA) 가용 추출물 20㎎/㎏을 투여한 흰쥐의 위에서의 기초산 분비량을 백분율로 비교한 그래프이고,
도 10 은 대조군과 라니티딘 투여군, 감초, 강황 및 소엽 비극성 용매(EA) 가용 추출물 20㎎/㎏을 투여한 흰쥐의 위에 분비된 기초산의 양과 0.01N 수산화나트륨 적정량을 곱한 환산량 그래프이고,
도 11a 은 메틸셀룰로오즈와 인도메타신 40mg/kg을 투여한 대조군의 위궤양 사진이며, 도 11b는 감초, 강황, 소엽 정제 분획물을 포함한 복합생약 100㎎/㎏과 각각의 감초, 강황, 소엽 정제 분획물 100㎎/㎏을 인도메타신 40㎎/㎏을 함께 투여한 흰쥐의 위에서의 위궤양 억제효과를 나타낸 사진이고,
도 12 은 메틸셀룰로오즈를 투여하고 인도메타신 40mg/kg만 처리한 대조군과 인도메타신과 각각의 감초 정제 분획물(F9) 100mg/kg, 강황 정제 분획물(F7) 100mg/kg, 소엽 정제 분획물(F11) 100mg/kg과 복합 생약 100mg/kg을 투여한 흰쥐의 위궤양 병변의 면적을 비교한 그래프이다.
본 발명은 예로부터 한약재로 널리 사용되어 온 감초, 강황, 소엽 추출물 및 이들을 포함하는 복합생약의 히스타민 수용체에 대한 길항(拮抗) 효과를 이용하여 위염 및 위궤양 치료제 또는 건강보조식품으로서의 용도에 관한 것이다.
위염 및 위궤양은 위 속에 기생하는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 균의 감염에 의해서 생기거나 위장관을 헐게 만드는 인자인 위산 및 펩신 (pepsin)의 영향과 이들로부터 위벽을 보호하는 방어인자인 점막(mucosa)의 기능간에 평형이 깨어짐으로써 일어난다. 또한 비스테로이드성 소염진통제(non steroidal anti-inflammatory drug)를 비롯한 상당수의 약들은 위장관 출혈 등의 부작용을 수반하기 때문에 위염 및 위궤양 등을 일으키는 주요 요인으로 꼽히고 있다. 따라서 위염이나 위궤양 치료를 위해서는 그 원인에 따라 헬리코박터 파일로리균을 억제하는 항생제를 투여하거나 위산분비를 억제하는 약물을 투여해야 하며 이 두가지 요법을 동시에 쓰는 경우도 많다. 지금까지 개발된 대부분의 위염, 위궤양 치료제는 위에서 분비되는 산을 제거하거나 낮추는 작용을 하며 기작이 매우 다양하다 (Wollin A., Clin. Invest. Med., 10, pp209-214, 1987).
이중 소화기에 감염되는 헬리코박터 파일로리균을 제균(除菌)하기 위해, 항균제를 중심으로 한 여러 가지 약제가 시도되고 있다. 예를 들면, 콜로이드성 차(次) 구연산 비스무트, 차 살리실산 비스무트 등의 비스무트 제제, 아목시실린, 암피실린, 클라리스로마이신, 오플록사신, 테트라사이클린 등의 항균제, 티니다졸, 메트로니다졸 등의 항원충제를 수소이온 운반체(Proton pump) 저해제와 단독으로 혹은 둘 내지 세 가지의 약제를 조합하여 투여하는 것이 시도되고 있다.
반면에 위장 장애의 치료에 가장 오래 전부터 이용되어 온 약물은 제산제(antacid)이다. 위에서 분비되는 위산을 직접 중화시켜 위장을 보호하고 속쓰림을 제거하는 역할을 하기 때문에 증상에 대한 효과는 가장 빠르게 나타난다. 가장 대표적인 약물은 수산화알루미늄이나 수산화마그네슘의 혼합물을 현탁액으로 제조한 것이며 탄산수소나트륨 등을 포함하는 드링크제도 시장에 나와있다. 하지만 제산 제는 위산이 나오는 것을 막지 못하고, 이미 분비된 위산을 잠깐동안 중화시켜주는 역할을 하기 때문에 소화액이 과다하게 분비하는 시간 동안에는 한밤 중이나 새벽 등 시간대를 막론하고 계속 투여해야 하는 단점이 있고 변비, 설사, 요로 결석증 등의 부작용을 유발할 수 있다. 따라서 보다 근본적으로 위산의 분비를 막는 약물이 탐색 되어 이후 아세틸콜린 수용체 억제제 및 프로스타글란딘 수용체 활성 약물 등이 개발되었다. 하지만 이들은 혈액 내 및 말초신경계에 두루 존재하여 작용할 수 있기 때문에 위장관이 아닌 다른 신경세포에 작용하여 나타나는 부작용으로 인해 널리 쓰이지는 않고 있다.
한편 퀴놀린 유도체는 포유 동물에서 위산 분비를 억제하는 작용을 나타내는 것으로 알려져, 현재 이를 가역적 위산분비 억제제로 개발하려는 많은 시도들이 이루어지고 있다(유럽특허출원 제87-307824.0호; 미국특허 5,362,743호; PCT 출원 KR94-29274호; 유럽특허출원 제89-301801.0호; 유럽특허출원 제89-301805.1호; 유럽특허출원 제89-301802.8호; 유럽특허출원 제88-306583.1호; PCT 출원 KR-97-00074; 한국특허출원 제96-38314호; 한국특허출원 제97-30692호; 한국특허출원 제97-30693호).
현재 가장 각광을 받는 약물은 위벽의 수소이온 운반체 억제제와 히스타민 수용체 길항제이다. 수소이온 운반체는 위벽에만 존재하여 위장관내로 수소이온을 퍼냄으로써 위산의 합성에 관여하는 단백질로(Sachs G, Spenney JG, et al; Physiol. Rev., 58, pp106-173, 1978), 오메프라졸(omeprazole)과 같은 수소이온 운반체 억제제를 이용할 경우에 합성되는 위산의 양을 낮추어 줄 수 있고, 지금까 지 위산분비 억제제로 오메프라졸로 대표되는 피리딘을 포함하는 벤즈이마다졸 유도체들이 널리 사용되어 왔으며, 피리딘을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비를 억제하는 탁월한 효과를 나타내지만, 비가역적인 작용기전을 가지고 있어 장기간 투여하는 경우, 약물이 체내에 축적되어 투약을 중단하여도 약효가 지속되거나, 투약에 의해 위벽이 두꺼워지는 등의 부작용이 나타나는 문제점이 보고되고 있다.
한편 히스타민 수용체는 다른 장기보다 위장관에서 두드러지는 효과를 보이며 위산 분비를 촉진시킨다. 따라서 히스타민 수용체 억제제는 위산 분비를 억제하는데 응용될 수 있다.
현재 개발되어 사용되는 히스타민 수용체 억제제는 비교적 적은 독성을 가짐에도 불구하고 임상에서 장기적으로 투여했을 경우 부작용이 나타나는데(시메티딘의 경우, 전체의 1-3% 정도), 두통, 현기증, 구토 등의 중추신경 관련 질환과 설사 및 피부 발적과 같은 것이 보고되었다. 하지만 무엇보다 치명적인 것은 남성에 있어서의 발기부전(impotence)과 정력감퇴 (loss of libido) 및 유방 형성 (gynecomastia) 등이라 할 수 있는데, 이는 이들 계열의 약물이 에스트라디올 (estradiol)의 수산화 반응 (hydroxylation)을 억제하여 혈장 내 에스트라디올을 높이기 때문이라고 제시되고 있다.
특히 본 발명에서 관심을 가지고 있는 히스타민 수용체는 위산분비에 중요한 역할을 담당한다. 히스타민 수용체는 히스타민과 결합하여 활성화되었을 경우 아데닐닐 사이클레이즈(adenylyl cyclase)의 활성화를 가져와서 세포내 신호전달을 유도하는 사이클릭에이엠피(cAMP)의 농도를 증가시키고 결국 단백질 인산화 효소 A(protein kinase A)를 활성화시킨다 (Gespach C, et al; Mol. Pharmacol., 22, pp547-553, 1982. : Sawutz DG, Kalinyak K, et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 231, pp1-7, 1984).
소화성 궤양의 치료제가 다양한 계열의 약물로 개발되어 있으며 각각의 약물을 이용한 여러 치료 전략이 제시될 수 있음에도 불구하고 이들이 근본적으로 소화성 궤양의 상처부분을 아물게 하는 직접적인 치유효과를 보이는 것은 아니다. 이들 약물은 다만 위산으로부터의 공격을 억제하여 상처를 악화시키지 않게 유지하는 역할만을 담당할 뿐, 궤양의 소멸은 결국 인체의 자연치유력에 의존할 수 밖에 없다. 이러한 한계는 소화성 궤양의 치료에는 대단히 오랜 시간동안의 약물 투여를 필요로 하게 한다. 따라서 약물의 단기적 급성 독성 뿐만 아니라 만성 독성 및 그로 인한 부작용도 고려되어야 좋은 치료제가 될 수 있다.
이에 본 발명자들은 이같은 기존의 위염, 위궤양 치료제들의 한계를 극복하고자 이미 안전성이 입증된 다양한 전통 한약재들의 성분을 분석하고 위염 및 위궤양 치료효과를 검색한 결과, 감초, 강황 및 소엽 추출물의 분획 혼합물과 이들을 포함하는 복합생약으로부터 위염 및 위궤양 치료성분을 수득하였다.
본 발명에 사용된 강황(Curcuma longa L.)은 생강과(Zingiberaceae)의 한해살이풀로 열대 아시아가 원산이며, 중국 남부 등지와 국내 북부의 산악지대를 제외한 각지에서 재배하고 근경(根莖)이 한약재로 쓰이며, 알려진 성분으로는 터메론(turmerone), 징거린(zingerene), 펠란드린(phellandrene), 1,8-시네올 (cineole), 보르네올(borneol), 디하이드로터메론(dehydroturmerone) 등이 있으며, 아라비노즈, 과당, 글루코스, 녹말, 유기산 등이 함유되어 있고, 뿌리는 황색의 결정성분인 디케톤 화합물 쿠르쿠민(curcumin)과 그 유도체인 p-하이드록시신나모일페루로일메탄(p-hydroxycinnamoylferuloylmethane) 및 p,p'-디하이드록시디신나모일메탄(p,p'-dihydroxydicinnamoylmethane)으로 된 황색 색소를 0.3% 정도 함유하며 그밖에 정유 1~5%, 불휘발성유 약 2.4%, 전분 50%, 조섬유 5%, 회분 4%, 수분 16% 정도를 함유하고 있다. 혈액 순환을 촉진하는 역할을 하여 어깨 관절통을 비롯하여 타박상이나 어혈 치료제로도 사용이 되고, 혈중 콜레스테롤 강하작용(降下) 및 간(肝)내 바이러스에 대한 억제작용을 나타낸다(정보섭 및 신민교; 도해 향약(생약)대사전, 영림사, pp874~875, 1998).
그리고 감초(甘草, Glycyrrhiza uralensis FISCH.)는 콩과의 다년생 초본으로, 감초는 한방에서 모든 약재와 조화를 이루면서 효능을 증가시킬 뿐만 아니라 완화, 진통약으로 각종 동통 및 급박증상을 완화하는데 내복용 또는 외용으로 사용되고, 그 자체가 독의 중화작용과 같은 약성이 있다. 예를 들면, 감초는 간장을 보호하고 간기능을 원활하게 하여 피로를 조절하는 약효가 있어서, 감초를 복용하면 그 해독작용에 의해 간의 부담이 경감된다. 식물의 뿌리 및 근경에 트리터펜 (triterpene)계 사포닌(saponin), 글리시리진(glycyrrhizin)이 함유되어 있어 약물 중독, 음식물 중독, 체내대사물의 중독 뿐 만 아니라 세균독소에 대한 모든 해독작용을 가지며, 항이뇨작용 및 갑상선피지호르몬양의 조절 작용이 있다. 감초는 항염증과 항알레르기반응작용을 보이며, 아세틸콜린에 대해 길항하는 작용을 나타내며, 아드레날린의 강심작용을 증강시키는 효과가 있다(정보섭 및 신민교; 도해 향약(생약)대사전, 영림사, pp684-687, 1998).
또한 꿀풀과(Labiatae)의 일년생 초본인 소엽(蘇葉, Perilla frutescens BRITT. ; 차조기)은 한방에서는 잎을 소엽(蘇葉), 종자를 자소자(紫蘇子)라고 하며, 소엽 전체의 정유(精油)성분에는 페릴알데하이드 약 55%, ℓ-리몬넨(ℓ-limonene) 20-30% 및 α-피넨(pinene) 소량 외에 아르기긴, 쿠민산(cumic acid), 시아니딘-3-(6-p-쿠마로일-β-D-글루코사이드)-5-β-D-글루코사이드를 함유하고 있고, 잎의 정제된 유지성분에는 이소에고마 케톤(isoegoma ketone)등이 함유되어 있다. 발한, 진해, 건위, 이뇨, 진정 및 진통제로 사용한다. 소두(蘇頭)는 소엽의 뿌리 및 뿌리에 가까운 부분의 오래된 줄기로, 통풍을 물리치고, 발한, 거담에 효과가 있으며 기(氣)를 내리는데 효과가 있으며, 현기증과 신체의 통증 및 코막힘, 콧물을 치료하는데 효과가 있다(정보섭 및 신민교; 도해 향약(생약)대사전, 영림사, pp855-856, 1998).
강황 및 소엽은 민간요법을 통해 위(胃)에 이롭다는 것이 알려졌으나, 실제로 상기한 문헌들 및 연구 보고들에서 위염 및 위궤양 질환에 대한 치료 효과는 전혀 보고된 바 없다. 이에 본 발명자는 감초, 강황 및 소엽의 추출물, 분획물 및 이들을 포함하는 복합생약을 이용하여 위염 및 위궤양 치료제 및 위장보호 식품을 제공하고자 하였다.
연구 결과, 본 발명에 따른 감초, 강황, 소엽 추출물과 이를 포함하는 복합생약이 위염 및 위궤양 억제 효과를 갖는다는 사실을 확인하여 본 발명을 완성하였 다.
본 발명의 목적은 위염 및 위궤양 질환의 치료 및 예방에 효과적인 감초, 강황 및 소엽을 포함한 복합생약 추출물 및 분획물을 함유한 약학조성물 및 건강보조식품을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 감초, 강황 또는 소엽의 에틸아세테이트 가용추출물을 함유하는 위염 및 위궤양의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
상기 비극성 용매는 에틸아세테이트, 클로로포름, 헥산, 바람직하게는 에틸아세테이트를 포함한다.
상기 복합 생약은 필수 생약인 감초, 강황, 소엽 이외에 추가적으로 작약(芍藥, Paeonia lactiflora), 소두구(Cardamomi Fructus), 복분자(覆盆子, Rubus coreanus), 속단(續斷, Phlomis umbrosa), 봉출(Curcuma zedoaria), 사상자(蛇床子,Cnidium monnieri), 천궁(川芎, Cnidium officinale) 등의 생약을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 생약으로부터 추출물 및 분획물들을 분리하는 방법은 하기와 같다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 생약 추출물은, 건조된 생약 무게(㎏)의 약 5배 내지 20배, 바람직하게는 약 10배 내지 15배의 물, 저급 알콜 또는 약 1:0.1 내지 1:10, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5의 혼합비(㎏/ℓ)를 갖는 이들의 혼합용매로 20 내지 50 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃ 추출온도에서 약 1시간 내지 2일, 바람직하게는 약 2시간 내지 1일 정도에서 초음파 추출, 환류 냉각 추출 등의 추출방법에 의하여 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 따른 가용 추출물인 조추출물을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기 추출공정에서 얻어지는 조추출물들을 포함하는 위염 및 위궤양의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 비극성 용매 가용 추출물은 상기 조추출물을 물에 현탁한 후, 이를 현탁액이 약 1 내지 10배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 극성 또는 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 분획하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis. 3rd Ed. pp 6-7, 1998).
또한 본 발명의 유효성분이 정제된 정제 분획물은 상기 비극성 용매 가용추출물을 사용하여 용해되는 성분들을 분획하고 농축한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 및 박층컬럼크로마토그래피(TLC)를 이용하여 분리할 수 있다.
이하 구체적으로 감초, 강황, 소엽을 포함한 복합생약 추출물 및 분획물의 분리 공정을 설명하면,
예를 들어 감초, 강황, 소엽을 분쇄하고 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매로 추출한 후에 감압농축하여 극성용매에 가용한 조추출물을 얻는 제 1단계;
상기의 조추출물을 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매로 녹여 현탁시킨 후, 여과하여 비극성용매 가용추출물층을 분리하고 농축하여 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출물을 얻는 제 2단계;
이어서 2단계의 비극성 용매 가용 추출물을 컬럼 크로마토그래피 및 TLC를 수행하는데, 상기 실리카겔 컬럼에 헥산:에틸아세테이트 10:1 내지 1:1(w/w)비, 바람직하게는 3:1 비를 갖는 전개용매를 컬럼에 전개시켜 분획 후, TLC상에서 Rf치가 0.25내지 0.30(전개용매 조건, 헥산:에틸아세테이트=3:1)을 갖는 분획끼리 모아 단일 분액을 만들고 건조하여 정제된 형태의 정제 분획물을 얻는 제 3단계로 구성된다.
또한 본 발명은 위염, 위궤양의 예방 및 치료에 효과적인 상기 3단계의 제조방법으로 얻어진 정제분획물을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 상기 정제 분획물을 포함하는 위염 및 위궤양 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 위염 및 위궤양 예방 및 치료용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 또는 분획물을 0.5 ~ 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 추출물 또는 분획물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 분획물을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 분획물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 추출물 또는 분획물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 분획물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.1 내지 500 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 추출물 또는 분획물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물 또는 분획물을 포함하는 조성물은 위염 및 위궤양의 예방 및 치료를 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 감초, 강 황, 소엽 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 감초, 강황 및 소엽 추출물 또는 분획물 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한 본 발명은 위염 및 위궤양의 예방 및 개선효과를 나타내는 감초, 강황 또는 소엽의 에틸아세테이트 가용 추출물 또는 정제 분획물과 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강보조식품을 제공한다.
본 발명의 상기 추출물 또는 분획물은 위염 및 위궤양의 예방을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물 또는 분획물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 30 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명한다.
단, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1. 감초, 강황 및 소엽의 조추출물 제조방법
건조상태의 감초, 강황, 소엽(포항 회춘당 한약방) 각 3㎏을 사용하여 분쇄기로 분쇄하고, 2시간 동안 80% 에탄올(물:에탄올= 20:80) 20ℓ를 가하여 약재내의 활성물질을 추출하고 상층액을 거름종이(Whatman사)로 여과하여 각 시료의 찌꺼기를 제거하였다. 최대한 추출률을 높이기 위해 다시 동일부피의 80% 에탄올을 시료에 각각 부어 18시간 이상 추출한 후, 상층액을 다시 거름종이로 여과하고 2번에 걸친 에탄올 추출물을 대형 농축기(EYELA사, 모델명 N-11, 일본)를 사용하여 80% 에탄올 용매를 제거하고 감초, 강황 및 소엽의 조추출물을 농축하여 감초 400g, 강황 100g, 소엽 175g을 얻었다.
실시예 2. 감초, 강황 및 소엽의 비극성 용매 가용 추출물 제조방법
실시예 1의 감초, 강황 및 소엽의 각 조추출물 농축액을 각각 1.5ℓ의 에틸아세테이트와 혼합한 후 진탕하여, 에틸아세테이트 불용성층(하층)과 에틸아세테이트 가용성층(상층)으로 분획하고 에틸아세테이트 가용성층을 수집하였다. 하층(물층)과 동일한 부피의 에틸아세테이트 용매를 상기한 방법과 동일한 방법으로 5회 반복하여 용액의 색이 옅어질 때까지 최대한으로 에틸아세테이트층에 용해가 가능한 물질을 얻어낸 후, 모아진 에틸아세테이트 가용성층의 물가용 성분을 최대한 제거하기 위해서 황산마그네슘(MgSO4)를 사용하여 침전물을 제거하고, 대형농축기(EYELA사, 모델명 N-11, 일본)를 사용하여 에틸아세테이트 용매를 제거한 후, 건조상태의 비극성 용매 가용 추출물 감초 56.3g, 강황 49.5g, 소엽 49.8g을 각각 수득하였다.
실시예 3. 감초, 강황 및 소엽의 정제 분획물 제조방법
박층 크로마토그래피(TLC)의 전개용매(헥산(Hex):에틸아세테이트(EA))의 성분비를 다양하게 4:1, 3:1, 2:1 및 1:1의 비율로 사용하여 실시예 2의 각 시료의 비극성 용매 가용 추출물을 연속적으로 전개하고, 전개율이 0.25가 되는 혼합전개용매(Hex:EA = 3:1)를 선택하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하였다. 실시 예 2의 감초 56.3g, 강황 49.5g, 소엽 49.8g을 에틸아세테이트 500㎖에 녹인 후, 실리카겔 60(MERCK사)과 동일 부피(250㎖)로 골고루 혼합하고, 소형 농축기(EYELA사, N-1N, 일본)로 에틸아세테이트 용매를 제거한 후 수집한 각 시료의 비극성 용매 가용 추출물과 실리카겔 혼합물을 막자사발을 사용하여 가루형태로 분쇄하고, 이 혼합물을 TLC 분획을 통해 결정한 전개용매(Hex:EA = 3:1)와 섞은 후 컬럼에 전개시켜 분획하였다. 20분에 50㎖ 부피를 수득할 수 있는 속도로 용액을 떨어뜨리면서 500㎖씩 감초 100개, 강황 69개, 소엽 140개의 분획물을 얻었고, 이 각 분획물을 사용하여 TLC(전개용매 Hex:EA = 3:1)를 다시 실시하여 분획률을 참고로 하여 유사한 TLC Rf치 0.25-0.30을 갖는 분획끼리 모아 단일 분획으로 혼합하였다. 그 후에 동결건조기(일신과학, FD5508, 한국)를 사용하여 전개용매를 제거시키고, 유사한 TLC 양상을 갖는 정제된 분획물을 모아 각각 감초 2.5g(Rf 0.23-0.42), 강황 5.79g(Rf 0.23-0.57) 및 소엽 2.9g(Rf 0.14-0.46) 의 정제 분획물을 얻었다(도 1 참조).
실시예 4. 감초, 강황, 소엽을 포함하는 복합생약 제조
실시예 3에서 만들어진 감초, 강황 및 소엽의 정제 분획물을 용매에 녹여서 각각 1:1:1 (6mg:6mg:6mg)로 섞고, 기타 생약성분(작약, 소두구, 복분자, 속단, 봉출, 사상자, 천궁의 80% 에탄올 추출물을 용매에 녹인 것 7mg)을 혼합하여 25mg/㎖의 농도로 제조하여 실험에 사용하였다.
실험예 1. 감초, 강황, 소엽 추출물의 위산분비 관련 세포 신호전달계 효과
암세포주(Human Leukemia cell line)인 U937세포(한국세포주은행, 21593)에 각 실시예 1 내지 3의 감초, 강황, 소엽 추출물과 분획물을 사용하여 처리한 후, 히스타민 수용체의 활성화로 인해 증가되는 사이클릭에이엠피(cAMP)의 농도가 억제됨을 관찰함으로써 감초, 강황, 소엽 추출물의 위산분비 관련 세포신호전달계에 미치는 효과를 확인하였다.
U937세포에 히스타민 10μM을 처리하고, 각각 라니티딘(SIGMA, R-101) 10μM, 그리고 실시예 1의 감초, 강황, 소엽 조추출물 0.3㎍/㎕, 실시예 2의 감초, 강황, 소엽 에틸아세테이트 가용 추출물 0.3㎍/㎕을 20분 동안 처리하여 각각의 cAMP 생성양을 측정하였다(도 2 및 도 3 참조). 그리고, 세포독성이 가장 낮은 감초, 강황, 소엽 정제 분획물(각각 F9, F7 및 F11)을 농도별로 처리하여 cAMP 생성양을 관찰하였다(도 4a, 4b 및 4c 참조).
라니티딘(ranitidine)은 히스타민2 수용체의 길항제로서 위산분비를 억제하여 소화성 궤양 치료제로 쓰이며, 절식할 때 분비되는 기저 산분비(basal acid output)를 억제할 뿐 아니라 식사나 가스트린, 히스타민, 저혈당 또는 미주신경 자극시와 같은 산분비가 자극된 경우도 억제함이 보고되어, 감초, 강황, 소엽 추출물의 위궤양 억제 효과를 비교하기 위한 양성 대조군으로 사용하였다.
도 2은 감초, 강황, 소엽 조추출물을 사용하여 U937 세포에서의 cAMP의 생성효과를 관찰한 것으로, 히스타민 10μM을 처리하여 히스타민 수용체 활성을 나타낸 실험군에서는 6pmole이상의 cAMP가 생성이 되었으나 감초, 강황, 소엽 조추출물은 무처리군인 대조군(1pmole)과 라니티딘 처리군(1.5pmole)과 비교하여 cAMP의 농도가 비슷하거나 감소시키는 효과를 보여주었다(도 2 참조). 감초, 강황, 소엽의 에틸아세테이트 추출물 또한 라니티딘 처리군과 cAMP의 생성이 비슷하였고, 특히 강황 에틸아세테이트 추출물의 경우는 cAMP 생성량을 현저하게 감소시켰다(도 3 참조).
감초의 정제 분획물(F9)의 농도를 1pg/㎕ ~ 3㎍/㎕로 변화시켜가며 cAMP의 생성 농도를 살펴보았을 때, 감초 정제 분획물(F9)의 농도가 1㎍/㎕이상일 때 가장 cAMP생성량이 낮아 히스타민 H2 수용체에 길항적으로 작용하여 수용체활성으로 인한 위산 분비를 억제하는 효과가 큰 것으로 나타났으며(도 4a 참조), 강황 정제 분획물(F7)은 농도를 1ng/㎕ ~ 2㎍/㎕로 변화시켜가며 cAMP의 생성 농도를 살펴보았을 때, 강황의 정제 분획물(F7)의 농도가 1㎍/㎕일 때 가장 cAMP생성량이 낮아 위산 분비를 억제하는 효과가 큰 것으로 나타났다(도 4b 참조). 소엽의 경우는 정제 분획물(F11)의 농도를 30ng/㎕ ~ 3㎍/㎕로 다양하게 처리하면서 cAMP의 생성 농도를 살펴보았을 때, 소엽의 정제 분획물(F11)의 농도가 3㎍/㎕일 때 가장 cAMP생성량이 낮아 히스타민 H2 수용체 활성 억제로 위산 분비를 억제하는 효과가 큰 것으로 나타났다(도 4c 참조).
결론적으로, 감초, 강황, 소엽의 조추출물, 비극성 가용추출물 및 정제 분획물은 cAMP의 생성 효과를 저해함으로써 위산 분비를 억제하는 것을 확인할 수 있었 고, 위염 및 위궤양의 예방과 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 재확인할 수 있었다.
실험예 2. 감초, 강황, 소엽 추출물의 세포독성 실험
암세포주(Human Leukemia cell line)인 U937세포에 각 실시예 1 내지 3의 감초, 강황, 소엽 추출물을 사용하여 처리한 후, 세포에 미치는 독성을 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 티아졸일 블루) 시험법으로 측정하여 세포독성이 크지 않음을 확인하였다.
96-웰 플레이트(well plate)에 U937 세포를 105 개 정도 넣고, 실시예 1에서 얻은 감초, 강황, 소엽 조추출물과 에틸아세테이트 추출물 100ng/㎕을 첨가하여 24시간 배양한 후, 2㎎/㎖ MTT 용액을 25㎕를 각각의 웰에 넣고 2시간동안 더 배양하였다. 그 다음 SS용액(solubilizing solution : SDS가 주원료) 100㎕를 넣고 16시간 반응시킨다. 96-웰 플레이트를 그대로 ELISA 판독기(ELISA reader)에서 570nm 파장으로 흡광도(Optical Density ; O.D.)를 측정하였다. 결과로 얻어진 흡광도 값을 이용하여, 시료 추출물을 처리하지 않고 세포만 넣어준 대조군 흡광도 값에서 세포를 넣지 않고 배양액, MTT 용액, SS 용액만을 넣은 그룹의 흡광도를 뺀 값을 기본값(100%)으로 하여 각각의 시료 첨가물 그룹의 흡광도를 비교하였다.
도 9에서는 감초, 강황, 소엽의 조추출물과 에틸아세테이트 추출물을 이용하여 U937 세포에서의 MTT 분석법을 통한 세포독성효과를 본 것으로, 전체적으로 대 조군보다 높은 생존률을 나타내고 있으며, 에틸아세테이트 추출물보다 조추출물에서 더 높은 세포 생존률을 보여주고 있다(도 5 참조).
마찬가지로 감초, 강황, 소엽 정제 분획물을 가지고 세포독성실험을 하였을 때, 각각 감초 정제 분획물(F8), 강황 정제 분획물(F7), 소엽 정제 분획물(F11)에서 가장 높은 세포 생존률을 보여주었다(도 6a, 6b 및 6c 참조).
실험예 3. 감초, 강황, 소엽 비극성 용매 가용 추출물의 위궤양 억제 효과
실시예 2의 감초, 강황, 소엽 비극성 용매 가용 추출물의 위염 및 위궤양의 치료효과를 확인하기 위하여, 세 약재의 추출물과 라니티딘을 이용하여 동물실험을 실시하였다.
5주령의 스프라우그 도울리(Spraugue-Dawley: SD)계 250 내지 300g정도의 수컷 흰쥐(효창사이언스)를 24시간동안 절식시키고, 물은 충분한 양을 공급하였다. 24시간이 지난 후, 물 공급은 중단하면서 대조군의 경우는 용매인 메틸셀룰로오즈(50㎎ Methylcellulose/10㎖ 생리식염수) 1㎖만 경구투여하고, 다른 실험 군에게는 소화성 궤양치료제로 사용되는 라니티딘(SIGMA, R-101) 5㎎/㎏을, 또 다른 실험 군에게는 각각 감초, 강황, 소엽 에틸아세테이트 추출물 20㎎/㎏을 경구투여 하였다. 한시간 후 복부를 1cm 정도 개복하여 유문부를 봉합하였다. 다시 8시간 후 경추 탈골하여 식도와 위 주입구를 봉합한 후, 위를 적출해 내고, 주사기를 사용하여 유문부 쪽을 통하여 위 속의 위액을 수집하였다. 새 주사기를 사용하여 4% 포름알데히드(Formaldehyde) 용액 15㎖를 위 속에 주입하고 위 조직을 4% 포름알데히드에 담 그어 고정시키고, 하루가 지난 다음 위 대만부를 따라 조직을 펼친 후, 투명한 모눈종이(가로×세로 = 1㎜ ×1㎜)를 사용하여 위궤양 병변의 크기를 비교하였다.
위 과정에서 수집한 위액을 비교하기 위해 위산 분비량을 측정하고, 위액을 1000 rpm에서 5분간 침전시킨 후, 상층액 1㎖만 사용하여 1000 rpm에서 5분간 원심분리시키고 다시 상층액을 얻어서 0.01N 수산화나트륨(NaOH)를 사용하여 적정실험을 수행하였고, 위산 분비량과 0.01N 수산화나트륨 적정량을 곱하여 mEq/8시간 값을 계산하였다.
실험 결과, 도 7a 및 7b는 기초산 분비에 의한 흰쥐의 위 내부의 위궤양 양상을 찍은 것으로서, 메틸셀룰로오즈 용매만 사용한 대조군(도 7a 참조)과 감초, 강황, 소엽 에틸아세테이트 추출물 20㎎/㎏ 투여군(도 7b 참조)을 비교하게 되면 위궤양 병변 크기에 현저한 효과가 있는 것을 확인할 수 있고, 실제 병변 면적을 비교해 보면 메틸 셀룰로오즈 용매만 사용한 대조군, 라니티딘 5㎎/㎏을 투여한 양성대조군 및 감초, 강황, 소엽 비극성 용매 가용 추출물 20㎎/㎏을 투여한 실험군을 각각 비교하였을 때, 감초, 강황, 소엽 추출물을 투여시 위에서의 기초산에 의해 생성되는 위궤양 병변 면적이 줄어들어 유발이 억제되는 것을 확인할 수 있었다(도 8 참조).
도 9은 대조군, 라니티딘 투여군 및 감초, 강황, 소엽 에틸아세테이트 추출물 투여군에서의 기초산 분비량을 비교한 결과로, 위산분비를 억제하는 양성대조군인 라니티딘보다 감초 및 강황 에틸아세테이트 추출물이 현저한 위산 분비 억제효과를 나타내었다(도 9 참조).
같은 결과로서 흰쥐의 위에서 분비한 기초산의 양을 0.01N 수산화나트륨으로 산-염기 적정량을 나타낸 도 10를 보면, 감초, 강황 에틸아세테이트 추출물을 사용한 실험군이 양성대조군인 라니티딘보다 적은 적정량을 나타내어 위산분비억제에 효과를 보였다(도 10 참조).
상기의 결과들을 살펴보면 감초, 강황, 소엽 에틸아세테이트 추출물을 이용했을 때, 위산 분비량이 억제되는 것을 살펴볼 수 있었고, 위궤양의 현저한 억제효과도 볼 수 있었다.
실험예 4. 감초, 강황, 소엽 정제 분획물 및 이들을 포함하는 복합생약의 위궤양 억제 효과
실험예 3과 동일한 방법으로 실시예 3의 감초, 강황, 소엽 정제 분획물 및 실시예 4의 복합생약을 투여하여 인도메타신에 의한 위궤양 유발 억제 효과를 확인하였다.
감초, 강황, 소엽 정제 분획물 및 복합생약 투여 1시간 후, 쥐를 에테르에 마취시킨 다음 1㎝정도 개복하여 위와 십이지장의 경계부인 유문부를 봉합한 후, 십이지장에 인도메타신 40㎎/㎏를 주입하고, 배를 봉합한 후 8시간동안 격리시켰다.
여기에 대조군으로 사용하는 인도메타신(Indomethacin)은 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로, 이 진통 및 소염 효과는 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 억제함으로서 나타난다. 비스테로이드 성 소염진통제로 인해서 가장 흔히 나타나는 부작용은 위장궤양(gastrointestinal ulcer)인데, 이것은 때로 출혈로 인한 빈혈(anemia)이 동반되기도 한다. NSAIDs를 만성적으로 사용하는 환자들은 비사용자보다 2∼3배 이상의 위장관 부작용이 나타난다. 부작용의 기전은 위점막에서 세포보호역할을 하는 프로스타사이클린(PGI2; 5-HT-5-hydroxytryptamine)과 프로스타글란딘 E2(PGE2)와 같은 프로스타글란딘의 생합성을 억제하기 때문이다. 이 PGI2와 PGE2와 같은 에이코사노이드(eicosanoids)는 위에 의한 산분비를 억제하고, 점막의 혈류를 증가시키고, 장에서 세포보호점액의 분비를 촉진시킨다.
대조군의 경우에는 위궤양을 유발하기 위해 인도메타신(SIGMA, I-7378) 40㎎/㎏ 투여하였고, 실험군에는 인도메타신과 각각 감초, 강황, 소엽의 정제 분획물 100㎎/㎏과 실시예 4의 복합생약을 처리하여 위궤양 억제 효과를 알아보았다.
도 11a 및 11b는 각각 인도메타신 40㎎/㎏ 투여 후 용매만 투여한 대조군, 인도메타신 40㎎/㎏ 투여 후 감초, 강황, 소엽 정제 분획물 100㎎/㎏과 복합생약을 투여한 실험군의 위 사진이며, 결과로 감초, 강황, 소엽 정제 분획물들에 의해 위궤양이 억제되는 양상을 확인하였으며, 감초, 강황, 소엽 정제 분획물이 포함된 복합생약을 투여하였을 때 위궤양 억제에 가장 좋은 효과를 보았다(도 11b 참조).
실제 위궤양 병변 면적을 비교해 보면, 인도메타신 40㎎/㎏ 투여군, 용매만 처리한 대조군, 각각 감초, 강황, 소엽 정제 분획물 100㎎/㎏을 투여한 실험군 및 감초, 강황, 소엽 정제 분획물이 포함된 복합생약 투여군을 각각 비교하였을 때, 복합생약 투여시 위에서의 인도메타신에 의해 생성되는 위궤양 병변 면적이 대조군에 비해 1/10 이상으로 가장 현저히 줄어드는 것을 확인할 수 있었으며, 감초와 강황, 소엽 정제 분획물에서도 1/5내지 1/10까지 병변 면적이 줄어들었다(도 12 참조).
상기의 결과들을 살펴보면 감초, 강황, 소엽을 포함한 복합생약의 조추출물, 비극성 용매 가용추출물 및 정제 분획물은 위산 분비 관련 히스타민 수용체의 세포신호전달을 억제하는 효과를 보이고, 위산분비를 감소시켜 흰쥐에게 투여시 위궤양의 현저한 억제효과를 보임으로써, 위염 및 위궤양의 예방과 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
감초, 강황, 소엽을 포함한 복합생약 조추출물, 비극성 용매 가용 추출물 및 정제 분획물은 위염 및 위궤양 억제에 탁월한 효능을 나타내어, 위장관의 염증, 궤양 예방 및 치료에 효과적인 새로운 치료약물로 사용할 수 있다.

Claims (3)

  1. 위염 및 위궤양의 예방 및 개선효과를 나타내는 감초, 강황 또는 소엽의 에틸아세테이트 가용 추출물 또는 정제 분획물과 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강보조식품.
  2. 삭제
  3. 삭제
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