KR100530977B1 - 디아미노티아졸 - Google Patents

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Abstract

Cdk4 의 선택적 억제제인 신규한 디아미노티아졸을 개시한다. 상기 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 고형 종양, 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용한 항증식제이다. 또한, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체를 개시한다.

Description

디아미노티아졸 {DIAMINOTHIAZOLES}
본 발명은 하기 화학식의 신규한 디아미노티아졸에 관한 것이다:
Figure 112003026597422-pct00001
이들 화합물은 사이클린 의존성 키나아제 4 (Cdk4)를 억제하며, Cdk2 및 Cdk1 에 대하여 선택적이다. 이들 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 항증식 활성을 가지며, 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암의 치료 또는 제어 방법, 가장 특히는 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간 화합물에 관한 것이다.
제어되지않는 세포 증식은 암의 특징이다. 암성 종양 세포는 세포 분열 주기를 직접 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 대해 통상 몇가지 형태의 손상을 가한다.
세포 주기 중의 다양한 양상을 거치는 세포의 진행은, 조절 단백질, 사이클 린, 및 키나아제로 이루어지는 일련의 다효소 복합체에 의해 조절된다. 이러한 키나아제는 사이클린 의존성 키나아제 (Cdk)로 불리운다. Cdk 는 세포 주기 동안내내 발현되지만, 사이클린의 수준은 세포 주기 중의 단계에 의존하여 변화한다.
G1 양상에서 S 양상으로의 이행은 Cdk4 와 사이클린 D 의 복합체에 의해 조절된다. 상기 복합체는 종양 억제 단백질 망막모세포종 (pRb)을 인산화하고, 전사 인자 E2F 를 방출하고, S 양상에서 필요로 하는 유전자가 발현되게 한다 (Nevins, J.R. Science 1992, 258, 424∼429). Cdk4/사이클린 D 복합체의 활성 차단은 세포 주기를 G1 양상에서 정지시킨다. 예를 들어, Cdk4/사이클린 D 복합체의 키나아제 활성을 차단시키는, p16INK4a 를 포함하는 INK4 과의 단백질은 G1 에서의 정지를 야기한다 (Sherr, C.J. Science 1996, 274, 1672∼1677).
최근의 실험들은 Cdk4 와 사이클린 D3 의 복합체도 또한 G2 양상을 통한 세포 주기 진행에 역할을 한다는 것을 보여준다. p16 에 의한 또는 우성 음성 Cdk4 를 사용한 상기 복합체의 억제는 pRb 를 발현하지 않는 세포에서 G2 양상에서의 정지를 일으킨다 (Gabrielli B.G. 등, J.Biol.Chem. 1999, 274, 13961∼13969).
pRb 경로에서의 수많은 결함은 다양한 암에 관련되어 있음이 나타났다. 예를 들어, Cdk4 의 과잉발현은 유전성 흑색종의 경우에 관찰되었으며 (Webster, K.R. Exp.Opin.Invest.Drugs 1998, 7, 865∼887); 사이클린 D 는 많은 인간 암에서 과잉발현되고 (Sherr, C.J. Science 1996, 274,1672∼1677); p16 은 많은 종양에서 돌연변이화되거나 또는 결실되며 (Webster, K.R. Exp.Opin.Invest.Drugs 1998, 7, 865∼887); pRb 기능은 많은 인간 암에서 돌연변이화 또는 결실을 통하여 손실된다 (Weinberg, R.A. Cell 1995, 81, 323∼330). 상기 경로에서의 결함은 또한 예후에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어, p16 의 손실은 비(非)소세포 폐 암종 (NSCLC) 및 악성 흑색종에서의 나쁜 예후와 상호관련되어 있다 (Tsihlias, J. 등 Annu.Rev.Med. 1999, 50, 401∼423).
G1 에서 S 양상으로의 세포 주기 진행을 조절하는 데에서의 그의 역할을 통한 Cdk4/사이클린 D/pRb 경로와 인간 암의 관련성, 및 상기 경로의 조정에서 오는 잠재적 치료 이점으로 인하여, 상기 경로 중의 요소를 억제 또는 증진시키는 약제에 상당한 관심이 있어왔다. 예를 들어, 상기 경로에 관련있는 단백질의 과잉발현 또는 첨가, 항체 및 안티센스(antisense) 올리고핵산염을 사용하여 암 세포에 대한 효과가 나타났다. 참조, 예컨대 [Lukas, J. 등, Nature 1995, 79, 573∼582]; [Nevins, J.R. Science 1992, 258, 424∼429]; [Lim, I.K. 등, Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25∼35]; [Tam, S.W. 등 Oncogene 1994, 9, 2663∼2674]; [Driscoll, B. 등 Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941∼L949]; 및 [Sang, J. 등, Chin. Sci. Bull. 1999, 44, 541∼544]. 이에, 항증식 치료제로서 Cdk4 경로에서 표적들을 억제하는 화합물의 사용을 입증하는 많은 양의 문헌이 있다.
이에, Cdk4 키나아제 활성의 화학적 억제제를 식별해내는 것이 바람직하다. 용이하게 합성될 수 있으며 Cdk4 또는 Cdk4/사이클린 복합체를 억제하는데 효과적인, 1종 이상의 종양 치료용 소분자 화합물을 식별해내는 것이 특히 바람직하다.
Cdk4 를 포함하는 사이클린 의존성 키나아제의 소분자 억제제의 몇가지 예가 있다 (Rosania, G.R. 등 Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 215∼230). 이들 화합물 중의 몇몇은 다중의 표적들을 억제한다.
예를 들어, 하기의 플라보피리돌(Flavopiridol) (Aventis)은 림프종 및 다발성 골수종에 대하여, 및 고형 종양의 치료에 대하여 임상 시험 제 2 단계에 있다:
Figure 112003026597422-pct00002
이는 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 를 억제하며, G1 및 G2 양상 모두에서 셀을 차단시킨다. 또한, PKC 및 EGFR 의 약한 억제제이다 (Senderowicz, A.M. 등, J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, 376∼387).
WO 9716447 (Mitotix) 는 플라보피리돌과 관계있는 하기의 화합물을 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00003
이들 화합물 중 일부는 Cdk4 를 억제하는 것으로 언급된다.
WO 9943675 및 WO 9943676 (Hoechst) 는 Cdk2 및 Cdk4 를 억제하는 것으로 언급되는 하기의 푸린 유도체를 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00004
WO 9833798 (Warner-Lambert)는 하기의 피리도피리미딘을 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00005
이들 화합물은 사이클린 의존성 키나아제 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 를 억제하는 것으로 언급된다. 이들 화합물 중의 일부는 또한 수용체 타이로신 키나아제 PDGFR 및 EGFR, 및 세포의 Src 단백질 키나아제인 c-Src 를 억제한다.
WO 9909030 (Warner-Lambert)는 PDGFR, FGFR, c-Src, 및 사이클린 의존성 키나아제 Cdk1, Cdk2, 및 Cdk4 를 억제하는 나프티리디논을 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00006
WO 0039101 (AstraZeneca)은 Cdk4 및 FAK3 를 억제하는 디아미노피리미딘을 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00007
WO 0012485 (Zeneca)는 Cdk4 및 FAK3 를 억제하는 디아미노피리미딘을 개시 한다:
Figure 112003026597422-pct00008
WO 9924416 (Bristol-Myers Squibb)은 하기 화학식의 아미노티아졸 억제제를 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00009
이들 화합물은 Cdk1, Cdk2, 및 Cdk4 를 억제한다.
WO 9921845 (Agouron)는 하기의 구조를 갖는, Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 의 디아미노티아졸 억제제를 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00010
(식 중, R1 및 R2 는 고리계이다). 상기 특허 출원은 R2 고리계가 오르토 치환기를 갖지 않을 경우, 화합물은 Cdk4 의 억제제로서의 효능과 선택성이 결핍된다는 것을 지적한다.
마지막으로, WO 0075120 (Agouron)은 하기의 구조를 갖는, VEGF-R, FGF-R, CDK 복합체, TEK, CHK1, LCK, 및 FAK 를 포함하는 단백질 키나아제의 디아미노티아 졸 억제제를 개시한다:
Figure 112003026597422-pct00011
다른 Cdk 에 대하여 선택적인 Cdk4 의 소분자 억제제를 제공하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 소분자는 Cdk1 과 Cdk2 보다 Cdk4 를 현저히 더욱 억제한다 (10배 이상, 바람직하게는 100배). 다중의 표적들을 억제함으로 인해 뒤따를 수 있는 잠재적 수반성 독성 및 기타의 바람직하지못한 합병증 때문에, 상기의 파라미터가 바람직하다. 이에, 본 발명의 목적을 위하여, Cdk2 및 Cdk1 의 억제를 모니터하여 Cdk4 의 억제 선택성을 결정한다. Cdk2 및 Cdk1 에 대한 선택성을 나타내는 화합물은 Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 사이에서 선택적이지 못한 화합물보다 더욱 우수한 안전성 프로파일을 가질 것으로 기대된다.
1종 이상의 고형 종양의 치료 또는 제어를 위한 Cdk4 의 특이적 억제제인, 용이하게 합성되는 소분자 화합물에 대한 필요성이 계속하여 있다. 본 발명의 목적은 이와 같은 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에서 상기 화합물의 사용방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 Cdk4 의 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 신규한 디아미노티아졸에 관한 것이다. 상기 화합물은 암의 치료 또는 제어, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112003026597422-pct00012
(식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R 8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR 6R9, NHSO2R14, CN, S-저급 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며,
또는 대안적으로, R3 와 R4 가 부착되어 있는 벤젠 고리 (D)로부터 그들 사이의 2개 탄소 및 결합부와 함께 취해지는 R3 및 R4 는 2개 이하의 부가적 고리를 갖는 고리계를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 각각은 5∼7개의 원자를 가지며, 벤젠 고리 (D)에 부착된 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의 포함하고, 저급 알킬에 의해 임의 치환되며, 단, R3 및 R4 는 동시에 -OCH3 가 아니고, 또한 R3 가 -NO2 일 경우 R4 는 -Cl 이 아니며;
R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 및 R8 은 독립적으로, OR6 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며,
또는, 대안적으로, R7 은 H 이고 R8 은 OH 이거나, 또는 대안적으로, NR7R 8 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하고 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되며;
R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치 환될 수 있는 저급 알킬, H, COR17, 및 SO2R18 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R12 와 R13 중의 오직 하나만이 COR17 또는 SO2R18 이며, 또는 대안적으로 NR12R13 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되고;
R14 는 저급 알킬이며;
R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고,
또는 대안적으로 NR15R16 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되고;
R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
R18 은 저급 알킬이다).
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 및 약제 학적으로 허용가능한 담체 또는 부형체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 화학식 I 의 화합물, 그의 염 및/또는 에스테르를 투여하는 것에 의한, 고형 종양, 특히 유방 또는 결장 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 하기의 용어는 하기의 정의를 가질 것이다.
"시클로알킬"은 3∼8개의 원자를 포함하는 비(非)방향족, 부분 또는 완전 포화 환형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량"은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료 대상체의 생존을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자"는 N, O 및 S 에서 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50"은 특정의 측정 활성을 50% 억제하는데 요구되는 본 발명에 따른 특정 화합물의 농도를 칭한다. IC50 은 특히, 실시예 125 이하에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
"저급 알킬"은 탄소수 1 ∼ 6, 바람직하게는 1 ∼ 4 인 직쇄 또는 분지형 포 화 지방족 탄화수소를 가리킨다. 대표적인 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 생물학적 효과성 및 화학식 I 의 화합물의 성질을 유지하고 있으며 생체내 (유기체 내)에서 상응하는 활성 카르복실산으로 분해되는, 카르복실기를 갖는 통상적으로 에스테르화된 화학식 I 의 화합물을 칭한다. 생체내에서 상응하는 카르복실산 (R24C(=O)OH)으로 분해 (이 경우, 가수분해)되는 에스테르기의 예로는, NR25R26 으로 치환될 수 있는 저급 알킬 에스테르 (여기서, R25 및 R26 은 저급 알킬이고, 또는 함께 취해지는 NR25R26 은 단환형 지방족 복소환, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등을 형성함); 화학식 R24C(=O)OCHR27OC(=O)R28 의 아실옥시알킬 에스테르 (여기서, R27 은 수소 또는 메틸이고, R28 은 저급 알킬 또는 시클로알킬임); 화학식 R24C(=O)OCHR27OC(=O)OR 29 의 카르보네이트 에스테르 (여기서 R27 은 수소 또는 메틸이고, R29 는 저급 알킬 또는 시클로알킬임); 또는 화학식 R24C(=O)OCH2C(=O)NR25R26 의 아미노카르보닐메틸 에스테르 (여기서, R25 및 R26 은 수소 또는 저급 알킬이거나 또는 함께 취해진 NR25 R26 은 단환형 지방족 복소환, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등을 형성함)이 있다.
저급 알킬 에스테르의 예로는 메틸, 에틸, 및 n-프로필 에스테르 등이 있다. NR19R20 으로 치환된 저급 알킬 에스테르의 예로는 디에틸아미노에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 에스테르 등이 있다. 아실옥시알킬 에스테르의 예로는 피발옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 및 아세톡시메틸 에스테르가 있다. 카르보네이트 에스테르의 예로는 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 에스테르가 있다. 아미노카르보닐메틸 에스테르의 예로는 N,N-디메틸카르바모일메틸 및 카르바모일메틸 에스테르가 있다.
약제학적 화합물의 전달을 위한 에스테르의 사용 및 예시에 관한 추가의 정보는 [Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)]에서 입수할 수 있다. 또한, 하기를 참조한다: [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp.108∼109]; [Krogsgaard-Larsen 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996), pp. 152 ∼ 191].
"약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적 효과성 및 화학식 I 의 화합물의 성질을 유지하고 있으며 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 칭한다. 산 부가염의 실례로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산에서 유래된 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등에서 유래된 것들이 포함된다. 염기 부가염의 실례로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4급 암모늄 히 드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드에서 유래된 것들이 포함된다. 염으로의 약제학적 화합물 (즉, 약물)의 화학적 변성은, 화합물의 개선된 물리 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 얻기 위해 약제 화학업자들에게 잘 공지되어 있는 기술이다. 예컨대 하기를 참조한다: [H.Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456∼1457].
약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등에서와 같은, "약제학적으로 허용가능한"은 그 특정 화합물이 투여되는 대상체에 대해 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 독성이 없음을 의미한다.
치환된 알킬에서와 같은 "치환"은 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 다르게 언급되지 않는 한, 각 치환 자리에서의 치환기는 구체화된 선택범위에서 독립적으로 선택됨을 의미한다.
"치료적 유효량"은 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 현저하게 억제하고/하거나 분화를 방지하는, 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 양을 의미한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112003026597422-pct00013
(식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R 8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR 6R9, NHSO2R14, CN, S-저급 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며,
또는 대안적으로, R3 와 R4 가 부착되어 있는 벤젠 고리 (D)로부터 그들 사이의 2개 탄소 및 결합부와 함께 취해지는 R3 및 R4 는 2개 이하의 부가적 고리를 갖는 고리계를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 각각은 5∼7개의 원자를 가지며, 벤젠 고리 (D)에 부착된 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의 포함하고, 저급 알킬에 의해 임의 치환되며,
단, R3 및 R4 는 동시에 -OCH3 가 아니고, 또한 R3 가 -NO2 일 경우 R4 는 -Cl 이 아니며;
R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 및 R8 은 독립적으로, OR6 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며, 또는, 대안적으로, R7 은 H 이고 R8 은 OH 이고,
또는 대안적으로, NR7R8 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하고 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되며;
R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치 환될 수 있는 저급 알킬, H, COR17, 및 SO2R18 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R12 와 R13 중의 오직 하나만이 COR17 또는 SO2R18 이며, 또는 대안적으로 NR12R13 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되고;
R14 는 저급 알킬이며;
R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 대안적으로 NR15R16 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되고;
R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
R18 은 저급 알킬이다).
화학식 I 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R1 은 H, CH2CH2OH, CH2 CH2CH2OH, CH3CO-, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 시클로프로필메틸 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1 은 H, 메틸, CH2CH2CH2OH, 또는 CH(CH3)2 이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R2 는 H 및 불소로 이루어진 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 H 이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R3 는 OR11, 저급 알킬, NH2, Cl, F, H, OCHF2, 및 NO2 로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R3 는 OCH3, F, 저급 알킬 또는 OCHF2 이다. 가장 바람직하게는 R3 는 F, OCH3 또는 CH2CH3 이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R4 는 아세트아미도, 클로로, 디에틸아미노, 수소, 히드록시, 히드록시에틸아미노, [1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노, 1-(3-히드록시메틸)피페리디닐, 4-히드록시-1-피페리디닐, 메톡시, 2-메톡시-에틸아미노, 2-메틸-1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4 는 H 및 CH3O- 로 이루어진 군에서 선택된다.
그들이 부착되어있는 벤젠 고리와 함께 취해지는 R3 및 R4 가 고리계를 형성 할 경우, 바람직한 고리계는 2-디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 또는 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R5 는 H, OR11 및 F로 이루어지는 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 H 이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서,
R1 은 OR6 에 의해 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2 는 H 및 F 로 이루어지는 군에서 선택되며;
R3 은 H, 저급 알킬, 할로겐, NR12R13, NO2, OCHF2 및 OR11 로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 는 OR6 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, H, 할로겐, 및 NR12R13 으로 이루어진 군에서 선택되며,
또는 대안적으로, R3 와 R4 가 부착되어 있는 벤젠 고리 (D)로부터 그들 사이의 2개 탄소 및 결합부와 함께 취해지는 R3 및 R4 는 2개 이하의 부가적 고리를 갖는 고리계를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 각각은 5∼7개의 원자를 가지며, 벤젠 고리 (D)에 부착된 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의 포함하고 저급 알 킬에 의해 임의 치환되며, 단, R3 이 -NO2 일 경우 R4 는 -Cl 이 아니며;
R6 은 H, 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, H 로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 대안적으로 NR12R13 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되고;
R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 대안적으로 NR15R16 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며, 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환된다.
화학식 I 의 화합물의 가장 바람직한 구현예에서,
R1 은 H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH 3CO-, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 시클로프로필메틸 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 는 H 및 F 로 이루어진 군에서 선택되며;
R3 은 OR11, 저급 알킬, NH2, Cl, F, H, OCHF2, 및 NO2 로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 는 H, 및 디에틸아미노로 이루어진 군에서 선택되며;
R5 는 H 이고;
R11 은 비치환 저급 알킬이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 가장 바람직한 구현예에서,
R1 은 H, CH2CH2CH2OH, CH(CH3)2, CH 3, 및 시클로프로필메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R2, R4 및 R5 는 H 이며;
R3 은 OCH3, F, 및 CH2CH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
하기는 화학식 I 의 바람직한 화합물의 예이다:
a) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3- 디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논 (실시예 24),
b) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (1,3-벤조디옥솔-5-일)메타논 (실시예 25),
c) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 26),
d) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피페리디닐)페닐]메타논 (실시예 27),
e) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(4-모르폴리닐)페닐]메타논, 아세테이트 염 (실시예 28),
f) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)메타논 (실시예 29),
g) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴]-(4-히드록시페닐)메타논 (실시예 30),
h) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-니트로페닐)메타논 (실시예 31),
i) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (4-메톡시페닐)메타논 (실시예 32),
j) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(디에틸아미노)페닐]메타논 (실시예 33),
k) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2-디 벤조푸라닐)메타논 (실시예 34),
1) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-플루오로-4-메톡시페닐)메타논 (실시예 35),
m) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논 (실시예 36),
n) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,4-디클로로페닐)메타논 (실시예 37),
o) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (1,3-벤조디옥솔-5-일)메타논 (실시예 38),
p) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,5-디메톡시페닐)메타논 (실시예 39),
q) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논 (실시예 40),
r) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논 (실시예 41),
s) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (1,3-벤조디옥솔-5-일)메타논 (실시예 42),
t) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논 (실시예 43),
u) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸 릴] (3,5-디메톡시페닐)메타논 (실시예 44),
v) N-[4-[[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴]카르보닐]페닐]아세트아미드 (실시예 45),
w) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(디에틸아미노)페닐]메타논 (실시예 46),
x) 1-아세틸-4-[4-[[4-아미노-5-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]-2-티아졸릴]아미노]페닐]피페라진 (실시예 47),
y) 1-아세틸-4-[4-[[4-아미노-5-[4-(디에틸아미노)벤조일]-2-티아졸릴]아미노]페닐]피페라진, 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 48),
z) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논 (실시예 49),
aa) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 50),
bb) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-플루오로페닐)메타논 (실시예 51),
cc) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,5-디플루오로페닐)메타논 (실시예 52),
dd) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논 (실시예 53),
ee) [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-플루오로 페닐)메타논 (실시예 54),
ff) [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노)-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 55),
gg) [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노)-5-티아졸릴] (3-플루오로-4-메톡시페닐)메타논 (실시예 56),
hh) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(2-히드록시에틸)아미노-3-니트로페닐]메타논 (실시예 57),
ii) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 58),
jj) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(4-모르폴리닐)페닐]메타논 (실시예 59),
kk) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐]메타논 (실시예 60),
ll) 라세미성 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-[3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐]메타논 (실시예 61),
mm) 라세미성 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(2-메틸-1-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 62),
nn) (R)-[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐]메타논 (실시예 63),
oo) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니 트로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]메타논 (실시예 64),
pp) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-아미노-4-(4-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 65),
qq) (R)-[3-아미노-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐] [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴]메타논 (실시예 66),
rr) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)메타논 (실시예 67),
ss) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 68),
tt) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-메톡시-페닐)-메타논, 인산 (실시예 69),
uu) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} (3-메틸술파닐-페닐)-메타논 (실시예 70),
vv) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 71),
ww) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 72),
xx) 3-(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-카르보닐)-벤조니트릴 (실시예 73),
yy) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티 아졸-5-일)-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 74),
zz) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-m-톨릴-메타논 (실시예 75),
aaa) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 76),
bbb) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 77),
ccc) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-m-톨릴-메타논 (실시예 78),
ddd) 3-{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 79),
eee) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 80),
fff) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-메타논 (실시예 81),
ggg) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 82),
hhh) 히드로겐 브로마이드와의, 4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진 -1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 83),
iii) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 84),
jjj) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 85),
kkk) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-디플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 86),
lll) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 87),
mmm) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-피페리딘-1-일-페닐)-메타논 (실시예 88),
nnn) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-모르폴린-4-일-페닐)-메타논 (실시예 89),
ooo) 히드로겐 브로마이드와의, (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 90),
ppp) 히드로겐 브로마이드와의, (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 91),
qqq) 히드로겐 브로마이드와의, (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 92),
rrr) 히드로겐 브로마이드와의, (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 93),
sss) 히드로겐 브로마이드와의, 4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 94),
ttt) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 95),
uuu) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 96),
vvv) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 97),
www) 히드로겐 브로마이드와의, {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 98),
xxx) 아세트산과의, (4-아미노-2-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 99),
yyy) 아세트산과의, [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-메타논 (실시예 100),
zzz) 아세트산과의, [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 101),
aaaa) 아세트산과의, [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 102),
bbbb) 아세트산과의, [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5- 일]-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 103),
cccc) {4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 104),
dddd) {4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 105),
eeee) {4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 106),
ffff) {4-아미노-2-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 107),
gggg) {4-아미노-2-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 108),
hhhh) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 109),
iiii) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 110),
jjjj) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 111),
kkkk) 아세트산과의, {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논, (실시예 112),
llll) 아세트산과의, {4-아미노-2-[4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-페닐아미 노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 113),
mmmm) 4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 114),
nnnn) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 115),
oooo) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 116),
pppp) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 117),
qqqq) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 118),
rrrr) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 119),
ssss) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논 (실시예 120),
tttt) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 121),
uuuu) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 122),
vvvv) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 123), 및
wwww) 3-{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 124).
본원에 개시되고 상기 화학식 I 에 포함되는 화합물은 토토머화 또는 구조 이성질화를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 임의 토토머 또는 구조 이성질체 형태, 또는 상기 형태의 혼합물도 포함하고자 하며, 상기 화학식에서 서술한 임의 하나의 토토머 또는 구조 이성질체 형태에 한정시키고자 하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 임의 통상적 수단에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 적합한 합성 방법을 실시예에서 제공한다. 통상적으로는, 화학식 I 의 화합물은 하기 기술된 합성 경로 중의 하나에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 반응을 사용하여, 하기 반응식 I 에 나타낸 바와 같이, 다수의 티오우레아 유도체의 알킬화 및 고리화에 의해 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 티오우레아 유도체 중에서, 니트로아미디노티오우레아 (Binu, R. 등, Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 93∼96); 1-[(아릴티오카르바모일)아미노]-3,5-디메틸피라졸 (Jenardanan, G.C. 등 Synth. Commun. 1997, 27, 3457∼3462); 및 N-(아미노이미노메틸)-N'-페닐티오우레아 (Rajasekharan, K. N. 등 Synthesis 1986, 353∼355) 가 있다.
Figure 112003026597422-pct00014
알킬화 및 고리화에 의한 본 발명의 화합물 제조용으로 사용될 수 있는 다른 티오우레아 유도체는 N-시아노티오우레아 (Gewald, K. 등, J.Prakt.Chem. 1967, 97∼104)이다. 예를 들어, 하기 반응식 IA 에 따라서, 화학식 4A 의 N-시아노티오우레아를 약 실온 내지 약 65℃ 의 온도에서, 화학식 5 의 브로모메틸케톤과 같은 할로메틸케톤과 반응시켜, 화학식 6 의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112003026597422-pct00015
대안적으로는, 본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 II 에 나타낸 바와 같이 화학식 8 의 수지 결합된 치환 (아미노티옥소메틸)카르밤이미도티오산 메틸 에스테르와 화학식 5 의 브로모메틸 아릴 케톤의 반응에 의해 편리하게 제조된다.
Figure 112003026597422-pct00016
화학식 8 의 수지 결합된 티오우레아 유도체는 유기 합성 업자들에게 공지된 임의 통상의 절차에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중, 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화학식 7 의 수지 결합된 티오우로늄 염과 화학식 2 의 이소티오시아네이트의 반응에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 반응은 대략 실온의 온도에서 편리하게 수행된다. 그 후, 화학식 8 의 수지 결합된 티오우레아 유도체를 대략 실온의 온도에서 적합한 불활성 용매, 예컨대 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 할로메틸케톤 (예를 들어, 화학식 5 의 브로모메틸케톤)으로 처리함으로서 화학식 6 의 생성물로 전환시킨다.
친핵성 방향족 치환
Figure 112003026597422-pct00017
상기 반응식 III 에 나타낸 바와 같이, R3 이 니트로를 나타내고, R4 가 NR20R21 (여기서, R20 및 R21 은 독립적으로, 그 자체가 OH 로 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 H 에서 선택되거나, 또는 대안적으로 NR20R21 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있으며, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 포함하고, 그 자체가 OH 로 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 OH 에 의해 임의 치환됨)을 나타내고, R5 가 수소를 나타내는 화학식 I 의 화합물 (즉, 화학식 10의 화합물)이, 불활성 용매, 예컨대 저급 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, N-부탄올 등) 또는 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중, 부가적 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 임의 존재 하에 화학식 9 의 화합물을 화학식 HNR21R20 의 아민으로 처리함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 70 도 내지 약 110 도의 온도에서, 바람직하게는 약 용매의 환류 온도 또는 약 100 도, 어느 쪽이든 더 낮은 온도에서 편리하게 수행된다.
C. 보호기의 제거
Figure 112003026597422-pct00018
반응식 IV 에 나타낸 바와 같이, R1 이 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물 (즉, 화학식 11 의 화합물)은 화학식 30 의 화합물 (여기서, R30 은 2급 아민의 보호용으로 통상 사용되는 보호기를 나타냄)로부터 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 많은 이와 같은 보호기는 유기 합성 업자들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 몇몇 적합한 보호기가 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y.1991) 에 열거되어있다. 바람직한 보호기는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건과 함께 상용가능한 것들이다. 그와 같은 보호기의 하나는 tert-부톡시카르보닐 (t-BOC)기이다. tert-부톡시 카르보닐기는, R30 이
Figure 112003026597422-pct00019
을 나타내는 화학식 30 의 화합물을 산으로 처리하여 R1 이 H 를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻음으로써 편리하게 제거될 수 있다. 상기의 변환을 달성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 잘 공지되어 있으며, 트리플루오로아세트산, 염산, 불화수소산, 및 염화알루미늄이 포함된다. 예를 들어, t-BOC 기는, R30 이
Figure 112003026597422-pct00020
을 나타내는 화학식 30 의 화합물을 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 편리하게 제거될 수 있다. 상기 반응은 약 0 도 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행될 수 있다.
D. 입체이성질체의 혼합물을 광학적으로 순수한 입체이성질체로 분리 (화학식 I 의 화합물이 카이랄인 경우)
화학식 I 의 이성질체 구조물의 광학적 분리를, 예를 들어 분할(resolution) 또는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피 (또한, 카이랄 HPLC 로 공지됨)와 같은 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다. 분할 방법은 잘 공지되어 있으며, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. 등, John Wiley and Sons, NY, 1981) 에 요약되어 있다. 카이랄 HPLC 에 대한 방법도 또한 잘 공지되어 있으며, "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W.H. 및 Finn, J., "Asymmetric Synthesis", Vol.1, Morrison, J.D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp.87∼124) 에 요약되어 있다.
E. 염기성 질소를 갖는 화학식 I 의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환
염기성 질소를 갖는 화학식 I 의 화합물의, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로의 임의 전환은 통상의 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산으로 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 적절한 유기산으로 처리할 수 있다.
F. 카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 알칼리 금속염으로 전환
카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물의, 약제학적으로 허용가능한 알칼리 금속염으로의 임의 전환은 통상의 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기로 처리할 수 있다.
G. 카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 에스테르로 전환
카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물의, 약제학적으로 허용가능한 에스테르로의 임의 전환은 통상의 수단에 의해 달성될 수 있다. 에스테르 형성을 위한 조건은 반응 조건에 대한 분자중 기타 관능기의 안정성에 의존할 것이다. 분자중 기타 부분이 산성 조건에 대해 안정할 경우, 에스테르는 알콜 중 무기산 (예컨대, 황산)의 용액 중에서 가열함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 분자가 산성 조건에 대해 안정하지 않을 경우 간편할 수 있는 에스테르 제조의 다른 방법으로는, 커플링제의 존재 하에, 그리고 반응을 가속화시킬 수 있는 부가적 제제의 임의 존재 하에 화합물을 알콜로 처리하는 것이 포함된다. 많은 이와 같은 커플링제는 유기 화학 업자들에게 공지되어 있다. 두가지 예로는 디시클로헥실카르보디이미 드 및 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트가 있다. 디시클로헥실카르보디이미드를 커플링제로서 사용할 경우, 반응은 약 0 도 내지 약 실온의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄)과 같은 불활성 용매 중에서, 산을 알콜, 디시클로헥실카르보디이미드 및 임의 존재하는 촉매량 (0 ∼ 10 몰%)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 처리함으로써 편리하게 수행된다. 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트를 커플링제로서 사용할 경우, 반응은 약 0 도 내지 약 실온의 온도에서, 바람직하게는 약 0 도에서 에테르 (예컨대, 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠)과 같은 불활성 용매 중에서, 산을 알콜, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리함으로써 편리하게 수행된다.
중간체로 돌아가서, 본 발명의 화합물을 만드는데 사용되는 화학식 2 의 이소티오시아네이트 중간체는 임의 통상의 수단에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기의 반응식 V 에 나타낸 경로에 의해 만들어질 수 있다.
Figure 112003026597422-pct00021
당업자들에게 친숙한 다수의 방법을 사용하여, 화학식 12 의 화합물에서의 니트로기를 환원시켜, 화학식 13 의 아닐린을 얻을 수 있다. 이러한 방법으로는, (1) 화학식 12 의 니트로 화합물을 철/아세트산, 주석(II) 클로라이드/염산, 또는 아연 및 암모늄 클로라이드로 처리; 및 (2) 탄소상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에서의 수소첨가화가 포함된다.
화학식 2 의 이소티오시아네이트는, 화학식 13 의 아닐린을 화학식 2 의 이소티오시아네이트로 변환시키는데 유용할, 유기 합성업자들에게 공지된 다수의 시약 중 임의 하나를 사용하여 화학식 13 의 아닐린으로부터 만들어질 수 있다. 이러한 시약 중에는, 카본 디술파이드, 티오포스젠, 1,1'-티오카르보닐비스(2-피리돈), 및 티오카르보닐 디이미다졸이 있다. 상기 반응은, 약 -20 도 내지 약 0 도의 온도에서, 바람직하게는 약 -15 도에서 극성 비프로톤성 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 적합한 불활성 용매 중에 화학식 13 의 아닐린을 티오카르보닐 디이미다졸로 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 12 의 니트로 화합물은, 유기 합성 분야에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 VI 에 따라 니트로기에 대해 파라 위치에서 이탈기를 갖는 니트로벤젠 유도체의 친핵성 치환에 의해 그들을 만들 수 있다.
Figure 112003026597422-pct00022
화학식 12 의 치환 생성물을 얻기 위한, 화학식 15 의 아민과 화학식 14 의 니트로벤젠 (여기서, X 가 이탈기임) 사이의 친핵성 치환 반응은 약 50 내지 약 100 도의 온도, 바람직하게는 약 80 도의 온도에서, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매의 임의 존재 하에, 이들 물질을 함께 가열함으로써 간편하게 수행될 수 있다 (반응식 VI). 화학식 X 의 적합한 이탈기로는 클로라이드 및 플루오라이드가 포함된다. 한정으로서가 아니라, 예로서, 화학식 14 의 하기 화합물이 유명 업체에서 시판된다:
Figure 112003026597422-pct00023
대안적으로는, 화학식 12 의 니트로 화합물을 하기 반응식 VII 에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112003026597422-pct00024
R1 이 알킬기를 나타내는 화학식 12 의 화합물을 얻기 위한 화학식 16 의 화 합물의 알킬화는, 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 저급 알킬 케톤 (예컨대, 아세톤 또는 2-부타논), 극성 비프로톤성 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드), 또는 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠 또는 톨루엔) 중에서, 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에, 그리고 요오드화 칼륨과 같은 촉매의 임의 존재 하에, 상기 화합물을 화학식 17 의 알킬화제 (여기서, X 는 유기 합성의 지식을 가진 자들에게 잘 공지되어 있는 다수의 이탈기 중 하나, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드) 또는 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트) 등을 나타냄)로 처리함으로써 달성될 수 있다. 이탈기가 트리플레이트인 경우를 제외하고는, 상기 반응은 약 50 도 내지 약 110 도, 바람직하게는 약 80 도의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 이탈기가 트리플레이트인 경우, 반응은 약 0 도 내지 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다.
R1 이 아실기를 나타내는 화학식 12 의 화합물은 화학식 16 의 화합물의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 16 의 화합물을 커플링제 (이의 많은 예는 펩티드 화학에서 그 자체로 잘 공지되어 있음)의 존재 하에, 그리고 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 임의 존재 하에, 화학식 17 의 카르복실산 (여기서, X 는 OH 를 나타냄)으로 처리할 수 있으며; 또는 화학식 16 의 화합물과, 상응하는 산 할라이드 (예를 들어, 산 클로 라이드), 산 무수물, 혼합 무수물, 활성화된 에스테르 등과 같은 카르복실산의 반응성 유도체와의 반응에 의할 수 있다. 상기 반응은, 피리딘 또는 3급 아민 (예컨대, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재 하에, 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매 중에서 약 0 도 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 화학식 16 의 화합물을 산 클로라이드로 처리함으로써 편리하게 수행된다.
R1 이 알콕시카르보닐기를 나타내는 화학식 12 의 화합물은, 화학식 16 의 화합물을 알콕시카르보닐화시켜 R1 이 알콕시카르보닐기인 화학식 12 의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다. 상기 합성은 유기 화학 및 펩티드 화학 분야에 잘 공지된 반응을 사용하여 달성될 수 있다. 많은 이들 반응에 대한 조건이 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991)에 주어져있다. 바람직한 알콕시카르보닐 보호기, 즉 tert-부톡시카르보닐(t-BOC) 기의 경우, 보호기는, 디옥산과 같은 에테르와 물의 혼합물과 같은 불활성 용매, 또는 할로겐화 용매 (예컨대 디클로로메탄), 또는 아세토니트릴 중에서, 염기 또는 촉매, 예컨대 N,N-디메틸아미노-피리딘의 임의 존재 하에 화학식 16 의 아민을 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시킴으로써 도입될 수 있다. 디-tert-부틸 디카르보네이트에 대한 대안으로서, 하기의 시약이 또한 사용될 수 있다: 2-(tert-부톡시카르보닐옥시미노)-2-페닐아세토니트릴, 또는 tert-부틸 아지도포르메이트.
R1 이 술포닐기를 나타내는 화학식 12 의 화합물은, 화학식 16 의 화합물을 술포닐화하여 R1 이 술포닐기를 나타내는 화학식 12 의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다. 상기 합성은 유기 화학 분야에 잘 공지되어 있는 반응을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, R1 이 술포닐기를 나타내는 화학식 12 의 화합물은, 용매로서도 또한 사용될 수 있는 예를 들어 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 16의 화합물을 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 또한, 테트라히드로푸란 또는 디클로로-메탄과 같은 불활성 용매의 존재 하에, 염기로서 3급 아민을 사용함으로써; 또는 수용액 중에서 염기로서 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 히드록시드를 사용함으로써 실시될 수 있다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 80 도의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다.
화학식 16 의 실례적 화합물은 하기 나타낸 바와 같이 수득될 수 있다.
Figure 112003026597422-pct00025
본 발명의 화합물을 만드는데 사용되는 브로모메틸케톤 중간체 5 는 시판되 며, 또는 유기 합성업자들에게 공지된 다수의 방법 중 하나, 예를 들어 하기를 사용하여 만들어질 수 있다: 아렌과 브로모아세틸 브로마이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와의 Friedel-Crafts 반응; 2-브로모-1-페네틸 알콜의 산화; 디아조메틸 케톤과 HBr 과의 반응; 하기의 디브로모메틸 케톤 (반응식 VIII 참조)의 환원; 또는 메틸 케톤과 브롬화제 (반응식 IX 참조), 예컨대 브롬, 구리(II) 브로마이드, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 또는 5,5-디브로모-바르비투르산과의 반응.
Diwu 등의 방법에 따라(Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4987∼4990), 화학식 19 의 메틸 케톤을, 순수 황산에서 브롬으로의 처리에 의해 화학식 20의 상응하는 디브로모메틸 케톤으로 전환할 수 있다. 그 후, 화학식 20 의 디브로모메틸 케톤을, 디에틸포스파이트로의 환원에 의해 화학식 5 의 목적 브로모메틸 케톤으로 전환할 수 있다.
Figure 112003026597422-pct00026
화학식 5 의 브로모메틸 케톤은 또한, 유기 합성 업계의 통상의 업자들에게 잘 공지되어 있는 각종의 시약, 예컨대 전술한 것들을 사용하여 화학식 19 의 메틸 케톤으로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 사염화탄소)와 같은 적합한 불활성 용매 중에서, 반응을 용이하게 하는 기타 제제, 예컨대 브뢴스테드 또는 루이스 산 촉매 (예컨대, 염화알루미늄 또는 아세트산)의 임의 존재 하에 화학식 19 의 메틸 케톤을 브롬으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 최적 반응 온도는 촉매가 사용되지는 안되는지의 여부에 의존한다. 염화알루미늄이 사용될 경우, 상기 반응은 약 0 도에서 편리하게 수행된다. 아세트산이 첨가되거나 촉매가 전혀 사용되지 않는 경우, 반응은 약 실온 내지 약 80 도의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다. 대안적으로는, 화학식 19 의 메틸 케톤은, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 비반응성 용매 중에서 바람직하게는 환류 온도에서 구리(II) 브로마이드로 처리함으로써 화학식 5 의 브로모메틸케톤으로 전환될 수 있다.
Figure 112003026597422-pct00027
조성물/제형물
대안적 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
상기 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐제, 용액제, 에멀션제, 또는 현탁액제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한 이들은, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여되거나, 또는 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 및/또는 이의 염 또는 에스테르를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계 공지의 방식, 예컨대 통상적인 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 에멀션화, 포착, 당의화, 또는 동결화 공정의 수단에 의해 제조될 수 있다. 이들 약제학적 제제는 치료적 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염이 그와 같은 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐제용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 겔라틴 캡슐제용으로 적합한 담체로는, 식물성 오일, 왁스 및 지방이 포함된다. 활성 물질의 특성에 의존하여, 연질 겔라틴 캡슐제의 경우 담체가 통상적으로 전혀 요구되지 않는다. 용액제 및 시럽제의 제조용으로 적합한 담체로는 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코오스가 있다. 주사용으로 적합한 담체로는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일, 인지질 및 계면활성제가 있다. 좌제용으로 적합한 담체로는 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 준액체성 폴리올이 있다.
또한, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤화제, 에멀션화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 화학식 I 의 것들 이외의 부가적 활성 성분을 포함하는 치료적으로 가치있는 기타 물질을 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량이란, 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료 대상체의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업계 기술 범위내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투약량은 광범위 내에서 변화할 수 있으며, 당업계 공지의 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투약량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료될 상태, 및 치료될 환자를 포함하는 각 구체적 경우에서의 개별 요건에 대해 조절될 것이다. 통상적으로, 대략 70 Kg 체중의 성인 인간에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 비록 하기 상한은 지시될 경우 초과할 수도 있지만, 약 10 mg ∼ 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg ∼ 약 1,000 mg 의 일일 투약량이 적절할 것이다. 상기 일일 투약량은 단일 투여분으로 또는 분할된 투여분으로서 투여될 수 있으며, 또는 비경구 투여의 경우 연속적 주입될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체에 대한 것이다. 이들 신규한 중간체로는 하기의 화합물들이 포함된다:
a) 1-(2-플루오로-4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진 (실시예 2C),
b) 1-(1-메틸에틸)-4-(4-니트로페닐피페라진) (실시예 3A),
c) 4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]벤젠아민 (실시예 3B),
d) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸에틸)피페라진 (실시예 3C),
e) 4-(2-히드록시에틸)-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진 (실시예 5B),
f) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(2-메톡시-에틸)피페라진 (실시예 14B),
g) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸프로필)피페라진 (실시예 14C),
h) 4-시클로펜틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진 (실시예 14D),
i) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(2-메틸프로필)피페라진 (실시예 14E),
j) 4-(3-히드록시프로필)-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진 (실시예 14F),
k) 2-브로모-1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)에타논 (실시예 14H),
1) 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14I),
m) 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14K),
n) 2-브로모-1-(3-디플루오로메톡시-페닐)에타논 (실시예 14L),
o) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (4-클로로-3-니트로페닐)메타논 (실시예 15),
p) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 18),
q) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 19),
r) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 20),
s) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 21),
t) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라 지닐]페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 22),
u) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 23A),
v) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(2-메톡시에틸)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 23B),
w) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(1-메틸프로필)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 23C),
x) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-(4-시클로펜틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 23D),
y) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 23E),
z) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸] (실시예 23F),
aa) 4-[4-[[4-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 54A),
bb) 4-[4-[[4-아미노-5-[4-(1-피롤리디닐)벤조일]-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 55A),
cc) 4-[4-[[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 56A).
하기 실시예들은 본 발명의 화합물의 바람직한 합성 방법 및 제형물을 예시한다.
실시예 1
1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진
Figure 112003026597422-pct00028
티오카르보닐디이미다졸 (4.46 g, 25.0 mmol) (Aldrich) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 약 -15 ℃ 로 냉각하고, 4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠아민 용액 (Chong, W. K. 등의 WO 9921845 의 방법에 따라 제조됨; 4.78 g, 25.0 mmol) 을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 상기 혼합물을 1 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 얼음물을 첨가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 에테르 (3 x 200 mL) 로 추출, 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진을 담자색 고체로서 수득하였다 (4.84 g, 83%).
실시예 2
1-(2-플루오로-4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진
Figure 112003026597422-pct00029
A. 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
3,4-디플루오로니트로벤젠 (12.00 g, 75.4 mmol) (Aldrich) 및 N-메틸피페라진 (18.89 g, 188.6 mmol) 의 아세토니트릴 (150 mL) 용액을 3 시간 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 (각 200 mL)간에 분할하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL) 로 추출하여, 유기층을 합하고, 물 및 염수 (각 200 mL) 로 세정, 건조 (MgSO4), 여과 및 감압 하에서 증발시켜, 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진을 담갈색 고체로서 수득하였다 (17.5 g, 97%, mp 68∼70℃)
B. 3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠아민
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (5.00 g, 20.9 mmol) (상기 단계 A 로부터) 및 10% 팔라듐/탄소 (0.20 g, 0.2 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 에탄올 (50 mL) 용액을 파르 쉐이커(Parr shaker) 내, 50 psi에서 4 시간 수소화하였다. 상기 혼합물을 CeliteTM 를 통해 여과하였다. CeliteTM 를 에틸아세테이트 (50 mL) 로 세정하고, 용매를 증발시켜, 3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠아민을 백색 고체로서 수득하였다 (4.05 g, 93%, mp 89-91℃).
C. 1-(2-플루오로-4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진
티오카르보닐 디이미다졸 (3.00 g, 3.53 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해시키고, 이 용액을 -10℃ (얼음/아세톤 조) 로 냉각하였다. 3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐) 벤젠아민 (2.26 g, 10.8 mmol) (상기 단계 B 로부터) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액을 30 분에 걸쳐 첨가한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물에 얼음물 (100 mL) 을 첨가하고, 에테르 (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 합하여진 에테르층을 건조 (MgSO4), 여과, 증발시켜 1-(2-플루오로-4-이소티오-시아네이토페닐)-4-메틸피페라진을, 방치시 고화되는 황색 오일로서 수득하였다 (3.88 g, 92%).
실시예 3
1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸에틸)피페라진
Figure 112003026597422-pct00030
A. 1-(1-메틸에틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진)
1-(4-니트로페닐)피페라진 (2.00 g, 9.7 mmol) (Acros Organics), 분말화된 탄산칼륨 (2.7 g, 19.3 mmol), 2-브로모프로판 (0.96 mL, 10.1 mmol), 요오드화칼륨 (50 mg) 및 촉매량의 18-크라운-6 의, 아세토니트릴 (15 mL) 중 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 합하여진 여액으로부터 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 상기 층들을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정, 건조 (MgSO4), 여과, 증발 및 크로마토그래피 (0∼66% 아세톤/디클로로메탄) 하여, 1-(1-메틸에틸)-4-(4-니트로페닐피페라진)을 수득하였다 (1.7 g, 71%).
B. 4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]벤젠아민
1-(1-메틸에틸)-4-(4-니트로페닐피페라진) (1.7 g, 6.8 mmol) (상기 단계 A 로부터) 및 10% 팔라듐/활성탄의 에탄올 (30 mL) 중 혼합물을 실온 및 대기압에서 하룻밤 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 완전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압 증발하고, 4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]벤젠아민을 암갈색 오일로서 수득하였다 (1.6 g, 정량적 수율).
C. 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸에틸)피페라진
4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]벤젠아민 (1.6 g, ∼6.8 mmol) (상기 단계 B 로부터) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 티오카르보닐디이미다졸 (1.4 g, 7.7 mmol) (Aldrich) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분간 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 건조 (MgSO4), 여과, 증발하여 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸에틸)피페라진을 수득하였다 (1.8 g, 정량적 수율).
실시예 4
1-(아세틸)-4-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진
Figure 112003026597422-pct00031
이 화합물은 Chong, W. K. 등의 방법 (WO 9921845) 또는 하기에 의해 제조될 수 있다.
A. 1-아세틸-4-(4-니트로페닐)피페라진
분말화된 탄산칼륨 (276 mg, 2 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.14 mL, 2 mmol)를 1-(4-니트로페닐)피페라진 (2.1 g, 1 mmol) (Acros Organics) 의 디클로로메탄 (75 mL) 중 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 분말화된 탄산칼륨 (500 mg, 3.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.2 mL, 2.8 mmol) 을 추가로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세정하였다. 용매를 여액으로부터 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (0∼66% 아세톤/디클로로메탄) 하여, 1-아세틸-4-(4-니트로페닐)피페라진을 수득하였다 (1.8 g, 72%).
B. 1-아세틸-4-(4-아미노페닐)피페라진
1-아세틸-4-(4-니트로페닐)피페라진 (1.8 g, 7.2 mmol) (상기 단계 A 로부 터) 및 10% 팔라듐/활성탄의, 에탄올 (50 mL) 중 혼합물을 실온 및 대기압에서 하룻밤 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 완전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압 증발하고, 1-아세틸-4-(4-아미노-페닐)피페라진을 회색빛 백색의 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 63%).
C. 1-(아세틸)-4-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진
1-아세틸-4-(4-아미노페닐)피페라진 (1.0 g, 4.6 mmol) (상기 단계 B 로부터) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 티오카르보닐디이미다졸 (855 mg, 4.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 30 분간 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합하여진 에테르층을 염수로 세정, 건조 (MgSO4), 여과, 증발하여 1-(아세틸)-4-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진을 수득하였다 (1.0 g, 84%).
실시예 5
4-(2-히드록시에틸)-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진
Figure 112003026597422-pct00032
이 화합물은 실시예 4 에서 사용된 수소화 반응 및 이소티오시아네이트 형성 반응을 이용하여, 4-(4-니트로페닐)-1-피페라진-에탄올 (Bionet Research Ltd.) 로부터 제조하였다.
실시예 6
4-(4-이소티오시아네이토페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
Figure 112003026597422-pct00033
A. 4-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
1-(4-니트로페닐)피페라진 (20 g, 96.5 mmol) (Acros Organics)를 디옥산 (300 mL) 에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (13.7 g, 106 mmol) (Aldrich)을 첨가하였다. 이 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (21 g, 96.6 mmol)를 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 상기 혼합물을 물(1 L)에 붓고, 10 분간 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL) 로 추출하고, 합하여진 유기 추출액을 건조 (MgSO4), 여과, 진공하 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합액으로 재결정하여, 4-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다 (22.7 g, 77%).
B. 4-(4-아미노페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
4-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (20 g, 65 mmol)을 무수 에탄올 (250 mL) 에 용해시키고, 10% Pd/C (1.8 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 10 psi 하, 1.5 시간 교반하고, Celite 패드를 통해 여과하였다. 상기 패드를 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 세정하고, 합하여진 용액을 진공 하 증발하고, 4-(4-아미노-페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다 (18 g, 98% 수율).
C. 4-(4-이소티오시아네이토페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
4-(4-아미노페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15 g, 54.1 mmol) (상기 단계 B 로부터) 의 N,N-디메틸-포름아미드 (120 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (9.66 g, 54.2 mmol) (Aldrich) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물(1 L)에 붓고, 30 분간 교반하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합하여진 추출액을 Na2SO4 로 건조, 진공 하 증발하고, 4-(4-이소티오-시아네이토페닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다 (18 g, 94%).
실시예 7
2-브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논
Figure 112003026597422-pct00034
A. 2,2-디브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논
Diwu 등의 방법 (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4987-4990) 에 따라, 1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논 (5 g, 24.6 mmol) (Aldrich)를 진한 황산(25 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 브롬(1.3 mL, 25.4 mmol)을 교반 하 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 6 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세정, 진공 건조하여, 2,2-디브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논을 수득하였다 (8.2 g, 93 %).
B. 2-브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논
2,2-디브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논 (3 g, 8.3 mmol) (상기 단계 A 로부터) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 생성된 용액에 테트라히드로푸란 (7 mL) 중 트리에틸아민 (1.21 mL, 8.7 mmol) 및 디에틸포스파이트 (1.13 mL, 8.7 mmol)를 교반 하 0 ℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 6 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 농축하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세정, 진공 건조 하여, 2-브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐] 에타논을 수득하였다 (2.3 g, 100% 수율).
실시예 8
2-브로모-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]에타논
Figure 112003026597422-pct00035
이 화합물은 2-브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논 (실시예 7)을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해, 1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]에타논 (Aldrich) 로부터 제조되었다.
실시예 9
2-브로모-1-(3,5-디메톡시페닐) 에타논
Figure 112003026597422-pct00036
1-(3,5-디메톡시페닐)에타논 (3.0 g, 16.6 mmol) (Aldrich) 및 구리(II) 브로미드 (6.2 g, 27.8 mmol) (Aldrich)의, 에틸 아세테이트 (35 mL) 중 혼합물을 아르곤 하, 5 시간 가열 환류하였다. 이 혼합물에 활성탄을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반한 다음, CeliteTM 를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 로 세정하고, 합하여진 여액을 증발한 다음, 디클로로메탄 (500 mL)을 용리액으로 하여 여과 깔대기 내의 실리카겔 (150 g) 을 통해 정제하여, 1-(3,5-디메톡시페닐)에타논을 수득하였다 (4.9 g, 정량적 수율). 이는 추가의 정제없이 사용되어졌다.
실시예 10
N-[4-(브로모아세틸)페닐]아세트아미드
Figure 112003026597422-pct00037
브롬 (0.31 mL, 5.9 mmol)의 사염화탄소 (10 mL) 중 용액을 N-(4-아세틸페닐)아세트아미드 (1 g, 5.6 mmol) (Lancaster Synthesis) 의 사염화탄소 (20 mL) 중 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수시간 동안 교반하였으나, TLC 상에는 출발 물질만 표시되었다. 아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 여과하여 N-[4-(브로모아세틸)페닐]아세트아미드 (1.4 g)를 고체로서 수득하였다. HPLC 는, 그의 순도가 약 80 % 임를 나타내었다. 이 물질은 정제없이 후속 단계에 직접 사용되었다.
실시예 11
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논
Figure 112003026597422-pct00038
알루미늄박을 사용하여 빛으로부터 보호시킨 플라스크 내에서, 브롬 (1.95 g, 12.2 mmol) 의 벤젠(10 mL) 중 용액 8 방울을 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에타논 (2.00 g, 12.2 mmol) (Acros Organics) 의 벤젠(40 mL) 중 용액에 첨가하였다. 이 용액을 ∼30 초간 가열 환류하였으나, 탈색되지 않았다. 나머지 브롬 용액을 ∼1 mL 분취량으로 첨가하고, 이 용액을 2 시간 방치히였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 이 용액을 물 및 중탄산나트륨 포화 용액(각 100 mL) 으로 세정, 건조 (MgSO4), 여과 및 증발하고, 방치시 고화되는 흑색 액체를 수득하였다. NMR 은, 이것이 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디브로모에타논과 1-(1,3-벤조디옥솔 -5-일)-2-브로모에타논의 ∼1:3 혼합물임을 나타내었다. 이 물질은 정제없이 후속 단계에 직접 사용되었다.
실시예 12
2-브로모-1-(4-히드록시페닐) 에타논
Figure 112003026597422-pct00039
4-히드록시아세토페논 (2.5 g, 18.3 mmol) (Aldrich)의 디옥산(10 mL) 중 용액에 브롬 (3.22 g, 20.1 mmol)의 디옥산(20 mL) 중 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 10 분간 교반한 다음, 상기 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여, 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논을 수득하였다 (1.73 g, 44% 수율).
실시예 13
2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 에타논
Figure 112003026597422-pct00040
3'-플루오로-4'-메톡시아세토페논 (1 g, 5.9 mmol) (Aldrich)의 디옥산(10 mL) 중 용액에 브롬 (1.13 g, 7.1 mmol)의 디옥산(30 mL) 중 용액을 적가하였다. 10 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 헥산/디클로로메탄 10:4 용액을 용리액으로 하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에타논을 백색 분말로서 수득하였다 (910 mg, 63% 수율).
실시예 14A
2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)에타논
Figure 112003026597422-pct00041
3',5'-디플루오로아세토페논 (3 g, 19.2 mmol) (Lancaster Synthesis)의 디옥산(30 mL) 중 용액에 브롬 (3.67 g, 23 mmol)의 디옥산(75 mL) 중 용액을 적가하였다. 10 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 헥산/디클로로메탄 10:2 용액을 용리액으로 하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)에타논을 무색 오일로서 수득하였다 (2.9 g, 64% 수율).
실시예 14B
1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(2-메톡시-에틸)피페라진
Figure 112003026597422-pct00042
A. 1-(1-[2-메톡시-에틸])-4-(4-니트로페닐)피페라진
4-클로로니트로벤젠 (5.5 g, 34.9 mmol) (Aldrich), 및 1-(2-메톡시-에틸)피페라진 (5 g, 34.6 mmol) (Chess, GmbH) 의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 물로 세정하였다 (3 x 100 mL). 유기층을 건 조 (Na2SO4) 및 농축하여, 암적색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 4% 메탄올)한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하고, 1-(1-[2-메톡시-에틸])-4-(4-니트로페닐)피페라진을 수득하였다 (5.36 g, 58%).
B. 4-[4-(2-메톡시-에틸)-1-피페라지닐]벤젠아민
1-(1-[2-메톡시-에틸])-4-(4-니트로페닐)피페라진 (5.36 g, 20.2 mmol) (상기 단계 A 로부터) 및 10% 팔라듐/활성탄의, 에탄올 (125 mL) 중 혼합물을 20 psi, 실온에서 1 시간 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 완전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압 증발하고, 4-[4-(2-메톡시-에틸)-1-피페라지닐]벤젠아민을 수득하였다 (4 g, 84%).
C. 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-[2-메톡시-에틸])피페라진
4-[4-(1-[2-메톡시-에틸])-1-피페라지닐]벤젠아민 (4 g, 17 mmol) (상기 단계 B 로부터)의 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 티오카르보닐디이미다졸 (3 g, 17.03 mmol) (Aldrich)의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분간 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 얼음물 (800 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세정, 진공하 건조하여, 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-[2-메톡시-에틸])피페라진을 수득하였다 (2.8 g, 67%).
실시예 14C
1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸프로필)피페라진
Figure 112003026597422-pct00043
A. 1-(sec-부틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진
1-(4-니트로페닐)피페라진 (6 g, 28.98 mmol) (Acros Organics), 분말화된 탄산칼륨 (2.7g, 30.4 mmol), 2-브로모부탄 (3.32 ml, 30.4 mmol) 및 촉매량의 18-크라운-6 의, 아세토니트릴 (45 mL) 중 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 합하여진 여액으로부터 용매를 증발하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 양 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합하여진 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과, 증발 및 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2.5% 메탄올)하여, 1-(sec-부틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진을 수득하였다 (4.45g, 58%).
B. 4-[4-(sec-부틸)-1-피페라지닐]벤젠아민
1-(sec-부틸)-4-(4-니트로페닐피페라진) (4.45 g, 16.9 mmol) (상기 단계 A 로부터) 및 10% 팔라듐/활성탄의 에탄올 (125 mL) 중 혼합물을 20 psi, 실온에서 1.25 시간 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 완전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압 증발하고, 4-[4-(sec-부틸)-1-피페라지닐]벤젠아민을 수득하였다 (3.55 g, 90%).
C. 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(sec-부틸)피페라진
4-[4-(sec-부틸)-1-피페라지닐]벤젠아민 (3.5 g, 15 mmol) (상기 단계 B 로부터)의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 티오카르보닐디이미다졸 (2.68g, 15.03 mmol) (Aldrich) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분간 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 얼음물 (800 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세정, 진공하 건조하여, 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(sec-부틸)피페라진을 자색 고체로서 수득하였다 (3.6 g, 87%).
실시예 14D
4-시클로펜틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진
Figure 112003026597422-pct00044
A. 1-시클로펜틸-4-(4-니트로페닐)피페라진
1-(4-니트로페닐)피페라진 (12 g, 57.9 mmol) (Acros Organics), 분말화된 탄산칼륨 (5.4 g, 39 mmol), 요오도시클로펜탄 (7 mL, 60.8 mmol) (Aldrich) 및 촉매량의 18-크라운-6 의 아세토니트릴 (90 mL) 중 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 합하 여진 여액으로부터 용매를 증발하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 양 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합하여진 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과, 증발하여 황색 고체를 얻고, 진공하 건조하여 1-시클로페닐-4-(4-니트로펜틸)피페라진을 수득하였다 (6.6 g, 41%).
B. 4-(4-시클로펜틸-1-피페라지닐)벤젠아민
1-시클로펜틸-4-(4-니트로페닐)피페라진 (6.6 g, 23.9 mmol) (상기 단계 A 로부터) 및 10% 팔라듐/활성탄의 에탄올 (175 mL) 중 혼합물을 20 psi, 실온에서 1.25 시간 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 완전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압 증발하고, 4-(4-시클로펜틸-1-피페라지닐)벤젠아민을 수득하였다 (5.7 g, 97%).
C. 4-시클로펜틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진
4-[4-(1-시클로펜틸)-1-피페라지닐]벤젠아민 (5.7 g, 22.4 mmol) (상기 단계 B 로부터)의 N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 티오카르보닐디이미다졸 (4 g, 22.5 mmol) (Aldrich)의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분간 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 얼음물 (1500 ml)을 붓고, 30 분간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정, 진공하 건조하여, 4-시클로펜틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진을 수득하였다 (6 g, 93%).
실시예 14E
1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(2-메틸프로필)피페라진
Figure 112003026597422-pct00045
A. 1-(이소부틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진
1-(4-니트로페닐)피페라진 (8 g, 38.6 mmol) (Acros Organics), 분말화된 탄산칼륨 (3.58g, 25.98 mmol), 1-요오도-2-메틸프로판 (4.66ml, 40.5 mmol) 및 촉매량의 18-크라운-6 의 아세토니트릴 (60 mL) 중 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 합하여진 여액으로부터 용매를 증발하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 양 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합하여진 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과, 증발 및 진공하 건조하여, 1-(이소부틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진을 황색 고체로서 수득하였다 (9.4 g, 92%).
B. 4-[4-(이소부틸)-1-피페라지닐]벤젠아민
1-(이소부틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진 (9.4 g, 35.7mmol) (상기 단계 A 로부터) 및 10% 팔라듐/활성탄의 에탄올 (175 mL) 중 혼합물을 20 psi, 실온에서 1.25 시간 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 완전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압 증발하고, 4-[4-(이소부틸)-1-피페라지닐] 벤젠 아민을 암적색 고체로서 수득하였다 (7.8g, 94%).
C. 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-이소부틸)피페라진
4-[4-(이소부틸)-1-피페라지닐]벤젠아민 (7.8 g, 33.4 mmol) (상기 단계 B 로부터)의 N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 티오카르보닐디이미다졸 (5.97 g, 33.5 mmol) (Aldrich) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분간 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 얼음물 (700 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세정, 진공하 건조하여, 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-이소부틸)피페라진을 수득하였다 (8 g, 87%).
실시예 14F
4-(3-히드록시프로필)-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진
Figure 112003026597422-pct00046
이 화합물은 실시예 4에서 사용된 수소화 반응 및 이소티오시아네이트 형성 반응을 이용하여, 4-(4-니트로페닐)-1-피페라진-프로판올 (Loewe 및 Mieth Arzneim.-Forsch. 1966, 16, 1306-1310 의 방법에 따라 제조될 수 있음) 로부터 제조하였다. MS (ES) MH+ = 277.
실시예 14G
4-시클로프로필메틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진
Figure 112003026597422-pct00047
A. 1-(시클로프로필메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진
1-(4-니트로페닐)피페라진 (10 g, 48.3 mmol) (Acros Organics), 분말화된 탄산칼륨 (4.5g, 32.6 mmol), 시클로프로필메틸 브로마이드 (4.93 ml, 50.7 mmol) 및 촉매량의 18-크라운-6 의 아세토니트릴 (75 mL) 중 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴로 세정하였다. 합하여진 여액으로부터 용매를 증발하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 양 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 건조 (Na2SO4), 여과, 증발 및 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 4% 메탄올) 하여, 1-(시클로프로필메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진을 수득하였다 (4.27g, 34%).
B. 4-[4-(시클로프로필메틸)-1-피페라지닐]벤젠아민
1-(시클로프로필메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진 (4.27 g, 16.3 mmol) (상기 단계 A 로부터) 및 10% 팔라듐/활성탄의 에탄올 (125 mL) 중 혼합물을 20 psi, 실온에서 1 시간 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 완 전히 세정하였다. 상기 혼합물을 감압 증발하고, 4-[4-(시클로프로필메틸)-1-피페라지닐]벤젠아민을 암적색 고체로서 수득하였다 (3.7g, 98%).
C. 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-시클로프로필메틸)피페라진
4-[4-(시클로프로필메틸)-1-피페라지닐]벤젠아민 (3.7 g, 16 mmol) (상기 단계 B 로부터)의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액을 냉각(-15℃)된 티오카르보닐디이미다졸 (2.87 g, 16.1 mmo1) (Aldrich)의 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분간 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 상기 용액을 1 시간 교반하였다. 얼음물 (1000 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세정, 진공하 건조하여, 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-시클로프로필메틸)피페라진을 수득하였다 (4 g, 91%).
실시예 14H
2-브로모-1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)에타논
Figure 112003026597422-pct00048
이 화합물은 실시예 13 에서 사용된 방법에 따라, 1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)에타논 (ABCR GmbH & Co. KG) 로부터 제조하였다.
실시예 14I
2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논
Figure 112003026597422-pct00049
이 화합물은 실시예 13 에서 사용된 방법에 따라, 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논 (Apin Chemicals Ltd.) 로부터 제조하였다.
실시예 14J
2-브로모-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐) 에타논
Figure 112003026597422-pct00050
이 화합물은 실시예 13 에서 사용된 방법에 따라, 1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)에타논 (Aldrich) 로부터 제조하였다.
실시예 14K
2-브로모-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)에타논
Figure 112003026597422-pct00051
이 화합물은 실시예 13 에서 사용된 방법에 따라, 1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)에타논 (ABCR GmbH & Co. KG) 로부터 제조하였다.
실시예 14L
2-브로모-1-(3-디플루오로메톡시-페닐)에타논
Figure 112003026597422-pct00052
이 화합물은 실시예 13 에서 사용된 방법에 따라, 1-(3-디플루오로메톡시-페닐)에타논 (ABCR GmbH & Co. KG) 로부터 제조하였다.
실시예 14M
2-브로모-1-(4-히드록시-3-플루오로-페닐)에타논
Figure 112003026597422-pct00053
이 화합물은 실시예 13 에서 사용된 방법에 따라, 1-(4-히드록시-3-플루오로-페닐)에타논 (Apin Chemicals Ltd.) 로부터 제조하였다.
실시예 14N
2-브로모-1-(3-히드록시-페닐)에타논
Figure 112003026597422-pct00054
이 화합물은 실시예 13 에서 사용된 방법에 따라, 1-(3-히드록시-페닐)에타논 (Aldrich) 로부터 제조하였다.
실시예 14O
2-브로모-1-(3-에틸페닐) 에타논
Figure 112003026597422-pct00055
교반 하, 3-에틸아세토페논 (Maybridge Chemical Company Ltd.; 1.103 g, 7.44 mmol)의 건조 1,4-디옥산 (15 mL) 중 용액에 브롬 (383 ㎕, 7.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분간 교반한 다음, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 Foxy 200 기기에서 크로마토그래피하고 (Isco, Inc., P.O. Box 82531, Lincoln, Nebraska 68501, USA.; 용리액, 5% CH2Cl2/헥산, 0∼2 분, 이어서 20∼30% CH2C12/헥산, 2∼20 분), 2-브로모-1-(3-에틸페닐)에타논을 맑은 오일로서 수득하였다 (1.15 g, 68%).
실시예 15
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](4-클로로-3-니트로페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00056
1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진 (실시예 1; 1.0 g, 4.3 mmol) 및 시안아미드 (0.2 g, 4.8 mmol)의 아세토니트릴 (43 mL) 중 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (43 mL, tert-BuOH 중 0.1 M) 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로-페닐)에타논 (1.2 g, 4.3 mmol) (Maybridge Chemical Company Ltd.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 교반한 다음, 물 50 mL 에 부었다. 생성물을 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 황색 분말을 진공 건조하고, [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](4-클로로-3-니트로페닐)메타논 0.9g 을 수득하였다 (45% 수율).
실시예 16
수지 결합된 티오우로늄 염
Figure 112003026597422-pct00057
Obrecht 등의 방법 (Helv. Chim. Acta. 1997, 80, 65-72) 에 따라, 메리필드(Merrifield) 수지 (77 g, 331 mmol: 4.3 mmol/g 의 Cl 로딩(loading)) (Fluka) 및 티오우레아 (126 g, 1650 mmol)의 디옥산/에탄올 (4/1) (750 mL) 중 혼합물을 85℃에서 5 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 뜨거운 에탄올 (2 x 500 mL), 에탄올 (500 mL), 디옥산 (2 x 500 mL), 헥산 (2 x 500 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 500 mL) 로 연속적으로 세정하였다. 담황색 수지를 진공 건조하고, 표제 수지를 115 g 수득하였다. 수지의 로딩은 질소 및 황 분석에 의해 구하였다: N (7.78), S (9.77).
실시예 17
수지 결합된 티오우레아: 일반 방법
Figure 112003026597422-pct00058
수지 결합된 티오우로늄 염 (실시예 16; 1 g, 2.8 mmol, 로딩 용량: 2.8 mmol/g), 이소티오시아네이트 (R1NCS) (5.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.6 mmol) (Aldrich), 및 수지 결합된 N,N-디이소프로필-에틸아민 (5.6 mmol, 로딩 용량: 3.59 mmol/g, Argonaut, Inc. 제)의 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 혼합물을 하룻밤 완만히 진탕하였다. 상기 수지를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드, THF, MeOH, CH2C12, 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세정하였다. 상기 수지를 40℃/고진공에서 하룻밤 건조하고, 수지 결합된 티오우레아를 수득하였다.
하기의 수지 결합된 티오우레아들은 실시예 17 에서 사용된 일반 방법에 따라, 표시된 이소티오시아네이트로부터 제조하였다.
Figure 112003026597422-pct00059
Figure 112003026597422-pct00060
Figure 112003026597422-pct00061
실시예 24
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](2,3-디히 드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00062
시안아미드 (44 mg, 1.05 mmol)(Aldrich) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중 용액에 tert-부탄올 (4 mL) 및 다음으로 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸 피페라진 (실시예 1; 219 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 칼륨 t-부톡시드 (tert-부탄올 중 1 M; 1 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에타논 (257 mg, 1 mmol) (Maybridge Chemical Company Ltd.)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 황색 고체를 여과 제거하고, 차가운 아세토니트릴, 다음으로 에테르로 세정하고, [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논을 수득하였다 (280 mg, 66%).
실시예 25
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](1,3-벤조 디옥솔-5-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00063
이 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법에 따라, 시안아미드 (Aldrich), 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진 (실시예 1) 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논 (실시예 11 에 의함) 로부터 75% 의 수율로 제조되었다.
실시예 26
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00064
시안아미드 (44 mg, 1.05 mmol)의 아세토니트릴 (5 mL) 중 용액에 tert-부탄올 (4 mL) 및 다음으로 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸 피페라진 (실시예 1; 219 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 칼륨 t-부톡시드 (1tert-부탄올 중 1 M; 1 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 2-브로모-1-[4-(1-피롤리디닐)페닐]에타논 (257 mg, 1 mmol) (Lancaster)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 황갈색 고체를 여과 제거하고, 차가운 아세토니트릴, 물, 다음으로 차가운 아세토니트릴로 세정하였다 (고체 중량: 271 mg). 상기 미정제 생성물의 일부 (50 mg)를 크로마토그래피 (10% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하고, [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논을 수득하였다 (18.5 mg).
실시예 27
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(1-피페리디닐)페닐] 메타논
Figure 112003026597422-pct00065
실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아(57 mg, 0.1 mmol, 로딩 용량: 1.76 mmol/g) 및 2-브로모-1-[4-(1-피페리디닐)페닐]에타논 (실시예 7; 56 mg, 0.2 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 반응 현탁액을 여과하고, 수지를 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 용매를 진공 증발하고, 상기 수지를 디에틸 에테르/헥산 (1/9) 로 미분화(triturated)하고, [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(1-피페리디닐)페닐]메타논을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 477.
실시예 28
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(4-모르폴리닐)페닐]메타논, 아세테이트 염
Figure 112003026597422-pct00066
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]에타논 (실시예 8)로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 Amicon C18 2x5 cm 칼럼을 이용한 HPLC 에 의해 하기의 구배로 정제하였다: A (20 mM NH4OAc/H2O), B (20 mM NH4OAc/CH3CN), A 대 B 구배 (10 내지 75%, 10 분에 걸쳐), 유속: 20 mL/분. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 479.
실시예 29
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3,4-디히 드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00067
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 466.
실시예 30
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴]-(4-히드록시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00068
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논 (실시예 12)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 410.
실시예 31
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-니트로페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00069
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 439.
실시예 32
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](4-메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00070
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 424.
실시예 33
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(디에틸아미노)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00071
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-[4-(디에틸아미노)페닐]에타논 (Lancaster Synthesis) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 465.
실시예 34
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](2-디벤조 푸라닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00072
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(2-디벤조푸라닐)에타논 (Salor)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 484.
실시예 35
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-플루오로-4-메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00073
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에타논 (실시예 13) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 442.
실시예 36
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00074
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 424.
실시예 37
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3,4-디클로로페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00075
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 (Lancaster Synthesis) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 462.
실시예 38
[4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](1,3-벤조디옥솔-5-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00076
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 19 의 수지 결합된 티오우레아 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논 (실시예 11)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 456.
실시예 39
[4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,5-디메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00077
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 19 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3,5-디메톡시페닐)에타논 (실시예 9)로부터 제조하였 다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 472.
실시예 40
[4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00078
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 19 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (Aldrich)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 442.
실시예 41
[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴](2,3- 디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00079
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 480.
실시예 42
[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴](1,3- 벤조디옥솔-5-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00080
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논 (실시예 11)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 466.
실시예 43
[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴](3 -메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00081
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 452.
실시예 44
[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴](3,5-디메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00082
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3,5-디메톡시페닐)에타논 (실시예 9)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 482.
실시예 45
N-[4-[[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴)카르보닐]페닐]아세트아미드
Figure 112003026597422-pct00083
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아 및 N-[4-(브로모아세틸)페닐]아세트아미드 (실시예 10)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 479.
실시예 46
[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(디에틸아미노)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00084
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-[4-(디에틸아미노)페닐]에타논 (Lancaster Synthesis) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 493.
실시예 47
1-아세틸-4-[4-[[4-아미노-5-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]-2-티아졸릴]아미노]페닐]피페라진
Figure 112003026597422-pct00085
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 21 의 수지 결합된 티오우레아 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논 (실시예 11)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 466.
실시예 48
1-아세틸-4-[4-[[4-아미노-5-[4-(디에틸아미노)벤조일]-2-티아졸릴]아미노] 페닐]피페라진, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112003026597422-pct00086
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 21 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-[4-(디에틸아미노)페닐]에타논 (Lancaster Synthesis) 로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 Amicon C18 2x5 cm 칼럼을 이용한 HPLC 에 의해 하기의 구배로 정제하였다: A (0.05% TFA/H2O), B (0.05% TFA/CH3CN, A 대 B 구배 (10 내지 75%, 10 분에 걸쳐), 유속: 20 mL/분. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 493.
실시예 49
[4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴](2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00087
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 22 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 482.
실시예 50
[4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00088
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 22 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-[4-(1-피롤리디닐)페닐]에타논 (Lancaster Synthesis) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 493.
실시예 51
[4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸 릴](3-플루오로페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00089
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 22 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 442.
실시예 52
[4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴](3,5-디플루오로페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00090
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 22 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)에타논 (실시예 14)로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 460.
실시예 53
[4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-메톡시페닐)메타논
Figure 112003026597422-pct00091
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 22 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 454.
실시예 54
[4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-플루오로페닐) 메타논
Figure 112003026597422-pct00092
A. 4-[4-[[4-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
이 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 따라, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 로부터 제조하였다.
B. [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-플루오로페닐)메타논
4-[4-[[4-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (75 mg, 0.15 mmol) (상기 단계 A 로부터) 와 TFA/CH2Cl2 (1:1; 1.5 mL) 용액의 혼합물을 1.5 시간 동안 완만히 진탕하였다. 상기 용액을 진공 증발하였다. 잔류물에 수지 결합된 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 g, 로딩 용량: 3.8 mmol/g, Argonaut, Inc.제) 및 CH2C12 (15 mL)를 첨가하였다. 하룻밤 진탕한 후, 상기 혼합물을 여과하고, CH3OH 및 CH2C12 로 연속적으로 세정하였다. 용매를 진공 증발하고, 잔류물을 디에틸 에테르/헥산 (1/9) 으로 미분화하고, [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-플루오로페닐)메타논을 수득하였다 (60 mg, 100 %).
실시예 55
[4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00093
상기 화합물은 실시예 54 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-[4-(1-피롤리디닐)페닐]에타논 (Lancaster Synthesis) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 449.
실시예 56
[4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-플루오로-4-메톡시페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00094
상기 화합물은 실시예 54 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에타논 (실시예 13) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 428.
실시예 57
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][4-(2-히드 록시에틸)아미노-3-니트로페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00095
n-부탄올 (10 mL) 중의 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-아미노]-5-티아졸릴][4-클로로-3-니트로페닐]메타논 (실시예 15; 0.25 g, 0.53 mmol), 에탄올아민 (0.13 mL, 2.12 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (Aldrich) (0.37 mL, 2.12 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을, 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 (1/9) 를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 73 mg (28 % 수율) 을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 498.
실시예 58
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-니트로-4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00096
상기 화합물은 실시예 57 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 15 의 화합물과 피롤리딘으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 508.
실시예 59
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-니트로-4-(4-모르폴리닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00097
상기 화합물은 실시예 57 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 15 의 화합물과 모르폴린으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 524.
실시예 60
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-니트로-4-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00098
상기 화합물은 실시예 57 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 15 의 화합물과 2-메톡시에탄아민 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 512.
실시예 61
라세미성 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-[3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00099
상기 화합물은 실시예 57 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 15 의 화합물과 라세미성 3-피페리딘메탄올 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 552.
실시예 62
라세미성 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(2-메틸-1-피롤리디닐]페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00100
상기 화합물은 실시예 57 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 15 의 화합물과 라세미성 2-메틸피롤리딘 (Alfa Aesar) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 522.
실시예 63
(R)-[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-니트로-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00101
상기 화합물은 실시예 57 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 15 의 화합물과 (R)-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 554.
실시예 64
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-니트로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00102
상기 화합물은 실시예 57 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 15 의 화합물과 4-피페리딘올 (Aldrich) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 538.
실시예 65
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-아미노-4-(4-피롤리디닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00103
[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-니트로-4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논 (실시예 58; 0.16 g, 0.32 mmol), NH2NH2 (2 mL), 10 % Pd/C (5 ㎎) 및 2-프로판올 (12 mL) 의 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 CeliteTM 패드를 통해 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 4:1 디클로로메탄/메탄올로 플래쉬 크로마토그래피하여 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-아미노-4-(4-피롤리디닐)페닐]메타논 (91 ㎎, 61 % 수율) 을 수득하였다.
실시예 66
(R)-[3-아미노-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐][4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴]메타논
Figure 112003026597422-pct00104
(R)-[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴][3-니트로-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐]메타논 (실시예 63; 30 mg, 0.05 mmol), NH2NH2 (0.5 mL), 10 % Pd/C (5 ㎎) 및 2-프로판올 (12 mL) 의 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 CeliteTM 패드를 통해 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 4:1 디클로로메탄/메탄올로 플래쉬 크로마토그래피하여 (R)-[3-아미노-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐][4-아미노-2-[[4-(4- 메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴]메타논 (15 ㎎, 53 % 수율) 을 수득하였다.
실시예 67
[4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)메타논
Figure 112003026597422-pct00105
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 19 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 470.
실시예 68
[4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸 릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논
Figure 112003026597422-pct00106
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 19 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-[4-(1-피롤리디닐)페닐]에타논 (Lancaster) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 481.
실시예 69
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (인산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00107
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 43; 113 mg, 0.25 mmol) 의 용액을 고온 에탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 이것에 에탄올 (1 ml) 중의 인산 25 mg 을 첨가하였다. 이것을 냉각시키고, 결정을 수집한 후, 건조시켜 {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피 페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논; 인산을 갖는 화합물을 수득하였다. 마이크로 분석 C, H, N, P, 및 S.
실시예 70
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메틸술파닐-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00108
아세토니트릴 (3 mL) 및 t-부탄올 (5 mL) 중의 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진 (실시예 1; 0.466 g, 2.0 mmol) 과 시안아미드 (0.088 g, 2.1 mmol) 의 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (2.0 mL, tert-BuOH 중 1.0 M) 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 분후, 2-브로모-1-(3-메틸술파닐페닐)에타논 (Rogers, N.H. 등, EP 87953 의 방법에 의해서 제조될 수 있음; 0.49 g, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 15 분간 환류시켰다. 냉각 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 탄산나트륨과 염수로 차례로 세정하였다. 건조 (황산나트륨) 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 9:1 디클로로메탄/메탄올로 원하는 생성물을 용리시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-메틸술파닐-페닐)메타논 0.439 g (50 % 수 율) 을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 440.
실시예 71
(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00109
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23F 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 456.
실시예 72
(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00110
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23F 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하 였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 468.
실시예 73
3-(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-카르보닐)-벤조니트릴
Figure 112003026597422-pct00111
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23F 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-시아노페닐)에타논 (Aloup, J.-C. 등, WO 9512594 A1 19950511 의 방법에 의해서 제조할 수 있음) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 463.
실시예 74
(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-니트로-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00112
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23F 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논 (Aldrich 에서 시판) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 483.
실시예 75
(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-m-톨릴-메타논
Figure 112003026597422-pct00113
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23F 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-메틸페닐)에타논 (Itoh, T. 등, EP 1020426 의 방법에 의해서 제조할 수 있음) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 452.
실시예 76
(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00114
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23F 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-에틸페닐)에타논 (실시예 14Ｏ) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 466.
실시예 77
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00115
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-에틸페닐)에타논 (실시예 14Ｏ) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 422.
실시예 78
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-m-톨릴-메타논
Figure 112003026597422-pct00116
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 18 의 수지 결 합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-메틸페닐)에타논 (Itoh, T. 등, EP 1020426 의 방법에 의해서 제조할 수 있음) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 408.
실시예 79
3-{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴
Figure 112003026597422-pct00117
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오-시아네이토페닐)-4-이소프로필피페라진 (실시예 3) 및 3-시아노펜아실 브로마이드 (Maybridge Chemical Co. Ltd.) 로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 447.
실시예 80
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (3-플루오로-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00118
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 440.
실시예 81
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00119
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)에타논 (실시예 14H) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 476.
실시예 82
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00120
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)에타논 (실시예 14A) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 458.
실시예 83
4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00121
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23B 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)에타논 (실시예 13) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 486.
실시예 84
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00122
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14I) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 470.
실시예 85
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00123
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)에타논 (실시예 13) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 470.
실시예 86
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-디플루오로메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00124
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(4-디플루오로메톡시-페닐)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 488.
실시예 87
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00125
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)에타논 (실시예 14J) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 506.
실시예 88
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-피페리딘-1-일-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00126
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(4-피페리딘-1-일-페닐)에타논 (실시예 7) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 505.
실시예 89
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-모르폴린-4-일-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00127
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(4-모르폴린-4-페닐)에타논 (실시예 8) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 507.
실시예 90
(4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00128
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23B 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)에타논 (실시예 14A) 으로부 터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 474.
실시예 91
(4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00129
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23B 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,4-디플루오로페닐)에타논 (Maybridge Chem Co. Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 474.
실시예 92
(4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00130
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23B 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-메톡시)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 468.
실시예 93
(4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00131
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23B 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에타논 (실시예 11) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 482.
실시예 94
(4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00132
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23B 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chem Co. Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 496.
실시예 95
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00133
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)에타논 (실시예 14A) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 430.
실시예 96
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디 플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00134
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14K) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 460.
실시예 97
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00135
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14I) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 442.
실시예 98
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논 (히드로겐 브로마이드를 가짐)
Figure 112003026597422-pct00136
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 18 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)에타논 (실시예 14J) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 478.
실시예 99
(4-아미노-2-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메타논 (아세트산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00137
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 22 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실시예 28 에 기재된 바와 같이 HPLC 로 정제하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 442.
실시예 100
[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,4,5-트리플루오로페닐)-메타논 (아세트산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00138
상기 화합물은 실시예 54 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)에타논 (실시예 14H) 으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실시예 28 에 기재된 바와 같이 HPLC 로 정제하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 434.
실시예 101
[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디플루오로- 4-메톡시-페닐)-메타논 (아세트산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00139
상기 화합물은 실시예 54 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14K) 으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실시예 28 에 기재된 바와 같이 HPLC 로 정제하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 446.
실시예 102
[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-플루오로-3-메 톡시-페닐)-메타논 (아세트산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00140
상기 화합물은 실시예 54 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14I) 으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실시예 28 에 기재된 바와 같이 HPLC 로 정제하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 428.
실시예 103
[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-트리플루오로메 톡시-페닐)-메타논 (아세트산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00141
상기 화합물은 실시예 54 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)에타논 (실시예 14J) 으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실시예 28 에 기재된 바와 같이 HPLC 로 정제하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 464.
실시예 104
{4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3- 플루오로-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00142
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23C 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 454.
실시예 105
{4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112003026597422-pct00143
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23C 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에타논 (실시예 11) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 480.
실시예 106
{4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112003026597422-pct00144
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23C 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chem Co. Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 494.
실시예 107
{4-아미노-2-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112003026597422-pct00145
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23D 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에타논 (실시예 11) 으로 부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 492.
실시예 108
{4-아미노-2-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112003026597422-pct00146
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23D 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chem Co. Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 506.
실시예 109
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00147
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)에타논 (실시예 14J) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 506.
실시예 110
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00148
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 440.
실시예 111
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00149
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-디플루오로메톡시-페닐)에타논 (실시예 14L) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 488.
실시예 112
{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (아세트산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00150
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 20 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-히드록시-페닐)에타논 (실시예 14N) 으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실시예 28 에 기재된 바와 같이 HPLC 로 정제하였 다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 438.
실시예 113
{4-아미노-2-[4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (아세트산을 가짐)
Figure 112003026597422-pct00151
상기 화합물은 실시예 27 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23E 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-히드록시-페닐)에타논 (실시예 14N) 으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실시예 28 에 기재된 바와 같이 HPLC 로 정제하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 452.
실시예 114
[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-디플루오로메톡 시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00152
상기 화합물은 실시예 54 에서 사용된 방법에 의해서, 실시예 23A 의 수지 결합된 티오우레아와 2-브로모-1-(3-디플루오로메톡시-페닐)에타논 (실시예 14L) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 446.
실시예 115
{4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00153
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 (실시예 14G) 및 2-브로모-1-(3-디플루오로메톡시페닐)에타논 (실시예 14L) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 500.
실시예 116
{4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00154
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 (실시예 14G) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 464.
실시예 117
{4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112003026597422-pct00155
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 (실시예 14G) 및 2-브로모-1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에타논 (실시예 11) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 478.
실시예 118
{4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112003026597422-pct00156
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4- 이소티오시아네이토-페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 (실시예 14G) 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chemical Company Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 492.
실시예 119
{4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00157
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 (실시예 14G) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)에타논 (실시예 14M) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 468.
실시예 120
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-디플 루오로메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00158
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸피페라진 (실시예 1) 및 2-브로모-1-(3-디플루오로-메톡시-페닐)에타논 (실시예 14L) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 460.
실시예 121
{4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00159
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 (실시예 14G) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 452.
실시예 122
{4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00160
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 (실시예 14G) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에타논 (실시예 13) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 482.
실시예 123
{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논
Figure 112003026597422-pct00161
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸피페라진 (실시예 1) 및 2-브로모-1-(3-히드록시 페닐)에타논 (실시예 14N) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 410.
실시예 124
3-{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴
Figure 112003026597422-pct00162
상기 화합물은 실시예 24 에서 사용된 방법을 수행하여, 시안아미드, 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸피페라진 (실시예 1) 및 3-시아노펜아실 브로마이드 (Maybridge Chemical Co. Ltd.) 으로부터 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES)MH+ = 419.
실시예 125
항증식 활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성을 하기에 입증한다. 이들 활성은, 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방 및 결장 종양과 같은 고형 종양의 치료에 유용함을 나타낸다.
키나아제 검정
Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 활성의 억제를 측정하기 위하여, FlashPlateTM 검정 (NENTM-Life Science 제품)을 사용하여 키나아제 검정을 수행하였다. FlashPlate 검정은 재조합 인간 사이클린 B-CDK1, 인간 사이클린 E-CDK2 또는 인간 사이클린 D1-CDK4 복합체를 사용하여 실시되었다. 바큘로바이러스(baculovirus) 벡터에서의 GST-사이클린 E (GST-cycE), CDK2, GST-사이클린 B (GST-cycB), CDK1, GST-CDK4 및 사이클린 D1 (cycD1) cDNA 클론들을 Baylor College of Medicine (Houston, TX) 에서 W. Harper 박사로부터 제공받았다. 단백질들을 High FiveTM 곤충 세포에서 동시발현시키고, 복합체들을 사전에 기술된 바와 같이 (Harper, J.W. 등, Cell 1993, 75, 805∼816) 글루타티온 세파로오스 수지 (Piscataway, NJ 소재의 Pharmacia 제) 상에서 정제하였다. 망막모세포종 (Rb) 단백질의 6x-히스티딘 표지화된 절단 형태 (아미노산 386∼928)를 cycD1-CDK4, cycB-CDK1 및 cycE-CDK2 검정에 대한 기질로서 사용하였다 (발현 플라스미드는, Welwyn Garden City, United Kingdom 소재의 Roche Research Centre, Department of Molecular Virology 에서 Veronica Sullivan 박사에게서 제공받았음). Rb 단백질은 CDK4, CDK2 및 CDK1 에 의한 인산화에 대한 천연 기질이다 (참조, [Herwig 및 Strauss Eur. J. Biochem. Vol.246 (1997) pp.581∼601] 및 그에 인용된 참조문헌).
62 Kd 단백질의 발현은 M15 대장균 균주에서 IPTG 유도성 프로모터의 제어 하에 있었다. 세포를 초음파처리에 의해 용해시키고, 1 mM 이미다졸로 예비처리된 Ni 킬레이팅된 아가로오스 칼럼에 용해물들을 pH 8.0 에서 결합시킴으로써 정제를 수행하였다. 그 후, 수지를 pH 완충제로 수회 세척하면서 pH 6.0 까지 pH 완 충제를 점점 감소시켜가며 세척하고, 500 mM 이미다졸로 용리하였다. 용리된 단백질을 20 mM HEPES pH 7.5, 30% 글리세롤, 200 mM NaCl, 및 1 mM DTT 에 대하여 투석시켰다. 정제된 Rb 융해 단백질 스톡(stock)을 단백질 농도에 대하여 정량화하고, 분액하고, -70℃ 에서 보관하였다.
본원에 보고된 모든 3가지 키나아제 검정에 대하여, 96웰 FlashPlate 를 10 ㎍/㎖ 의 Rb 단백질로, 웰 당 100 ㎕ 를 사용하여 도포하였다. 상기 플레이트를 하룻밤동안 4℃에서, 또는 3 시간동안 실온에서 진탕기 상에서 항온처리하였다. 비특이적 인산화에 대한 제어를 위하여, 한 줄의 웰을 100 ㎕/웰 코팅 완충제 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl)로 도포하였다. 그 후, 플레이트를 세척 완충제 (포스페이트 완충화된 염수 중의 0.01% Tween 20)로 2회 세척하였다. 시험될 화합물 ("시험 화합물")을 5x 최종 농도로 웰에 첨가하였다. 바탕(background) 보다 10배 이상의 계수(count)가 얻어지도록 충분한 양의 효소 및 40 ㎕ 반응 혼합물 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 0.002% Tween 20, 2 mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP)을 즉각 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 플레이트를 30 분동안 진탕기 상에서 실온으로 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충제로 4회 세척하고, 밀봉하고, TopCount 신틸레이션 계수기 (Packard Instrument CO., Downers Grove, IL) 상에서 계수하였다. CDK 활성 억제의 척도인 Rb 인산화의 억제 퍼센트를 하기의 식에 따라 결정하였다:
Figure 112003026597422-pct00163
(여기서, "시험 화합물"은 시험 복제물의 분 당 평균수를 칭하며, "비특이"는 사이클린D/Cdk4 등을 전혀 첨가하지 않은 경우 분 당 평균수를 칭하며, "전체"는 화합물을 전혀 첨가하지 않은 경우 분 당 평균수를 칭한다). IC50 값은 기재한 시험 조건 하에 방사성 동위원소 식별의 단백질-키나아제 유도된 혼입을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
전술한 생체외 실험에서의 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
IC50 값을 하기 표 1 에 요약한다.
세포에 기초한 검정 (테트라졸륨 염료 증식 검정)
Denizot 및 Lang (Denizot, F. 및 Lang, R.J Immunol Methods 1986, 89, 271∼277)의 절차에 따라 테트라졸륨 염료 검정에 의해 증식을 평가하였다. 사용된 세포주는 American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD)에서 얻은 결장직장 암종 세포주인 HCT116 이었다. 상기 세포를 10% FCS 및 L-글루타민이 보충되는 McCoy의 5A 배지에서 성장시켰다.
세포를 적절한 접종 농도로 도말하여, 96웰 조직 배양 플레이트에서 검정 과정에 걸쳐 지수적으로 성장시켰다. 플레이트를 5% CO2 를 이용하여 가습화된 인큐베이터 내에 37℃에서 하룻밤동안 항온처리하였다. 다음날, 시험 화합물을 1.2% DMSO 를 함유하는 적절한 배지에서 최종 농도의 4배까지 연속적으로 희석하였다. 각 희석물의 최종 용적의 1/4 을, 세포가 포함되어있는 플레이트에 이중 첨가하였다. 배지 중 동일 용량의 1.2% DMSO 를 한 줄의 "제어군 웰"에 첨가하여, 각 웰 에서의 DMSO 최종 농도가 0.3% 이도록 하였다. 셀이 전혀 첨가되지 않은 웰을 "블랭크(blank)로서 제공하였다. 억제제가 전혀 첨가되지 않은 웰을 "무억제제 제어군"으로서 제공하였다. 플레이트를 인큐베이터에 복귀시키고, (그들의 성장 곡선에 의해 결정되는) 설정 시간 지점에서 플레이트를 하기 기재한 바와 같이 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드 (티아졸릴 블루; MTT; Sigma)를 각 웰에 첨가하여, 최종 농도를 1 mg/㎖로 하였다. 플레이트를 37℃에서 2.5∼3 시간동안 인큐베이터에 복귀시켜두었다. MTT 함유 배지를 제거하고, 생성된 포마즌(formazon) 대사산물을 실온에서 15 분동안 진탕시키면서 100% 에탄올로 가용화하였다. 마이크로티터(microtiter) 플레이트 기록기 (Dynatech and Molecular Devices 플레이트 기록기가 호환성있게 사용되었음)에서 650 nm 를 참조 파장으로 하여 570 nm 의 파장에서 흡광도 기록을 취하였다. 억제 퍼센트 (% INH)는, 모든 웰에서 블랭크 웰의 흡광도를 뺀 후에 대조군의 평균치 (CAVE)에 대한 각 시험 복제물의 평균 흡광도 (SAVE)의 비를 1.00 에서 뺌으로서 계산된다. 그 후, 최종 숫자에 100을 곱하였다 (% INH = (1.00 - SAVE/CAVE) ×100). 셀 증식의 50% 억제가 얻어지는 농도 (IC50)를 억제 퍼센트에 대한 농도의 대수의 플롯(plot)의 선형 회귀로부터 결정한다. IC50 값도 또한 하기의 표 1 에 나타낸다.
하기 표 1 은 CDK4, CDK2, 및 CDK1 키나아제 검정에서 해당 실시예의 화합물 의 IC50 및 세포 기초 분석 ("MTT") 검정에서의 IC50 도 나타낸다.
Figure 112003026597422-pct00164
Figure 112003026597422-pct00165
Figure 112003026597422-pct00166
실시예 126
정제 제형물
항목 성분 mg/정제
1 화합물 A* 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토오스 103 83 35 19 38 57
3 크로스카르멜로오스 나트륨 6 6 8 16 32 48
4 포비돈 K30 5 5 6 12 24 36
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 3 6 9
총 중량 120 120 150 300 600 900
* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타냄

제조 절차:
1. 항목 1, 2, 및 3번을 적합한 혼합기에서 15 분동안 혼합한다.
2. 1 단계에서의 분말 혼합물을 20% 포비돈 K30 용액 (항목 4번)과 함께 과립화한다.
3. 2 단계에서의 과립화물을 50℃에서 건조한다.
4. 3단계에서의 과립화물을 적합한 밀링(milling) 장비에 통과시킨다.
5. 항목 5번을 4단계의 밀링된 과립화물에 첨가하고 3 분동안 혼합한다.
6. 5 단계에서의 과립화물을 적합한 프레스로 압착한다.
실시예 127
캡슐 제형물
항목 성분 mg/캡슐
1 화합물 A* 5 25 100 250 500
2 무수 락토오스 159 123 148 - -
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 탈크 10 15 10 12 24
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 3 6
총 충전 중량 200 200 300 300 600
* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.

제조 절차:
1. 항목 1, 2, 및 3번을 적합한 혼합기에서 15 분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5번을 첨가하고, 3 분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실시예 128
주사액/에멀션 제제
항목 성분 mg/㎖
1 화합물 A* 1 mg
2 PEG 400 10 ∼ 50 mg
3 레시틴 20 ∼ 50 mg
4 대두유 1 ∼ 5 mg
5 글리세롤 8 ∼ 12 mg
6 물, 적량 1 ㎖
* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.

제조 절차:
1. 항목 1번을 항목 2번에 용해시킨다.
2. 항목 3, 4, 및 5번을 항목 6번에 첨가하고, 분산될때까지 혼합한 후, 균질화시킨다.
3. 1 단계로부터의 용액을 2 단계로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명할 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통하여 멸균 여과하고, 바이알에 충전한다.
실시예 129
주사액/에멀션 제제
항목 성분 mg/㎖
1 화합물 A* 1 mg
2 글리코푸롤 10 ∼ 50 mg
3 레시틴 20 ∼ 50 mg
4 대두유 1 ∼ 5 mg
5 글리세롤 8 ∼ 12 mg
6 물 적량, 1 ㎖
* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 항목 1번을 항목 2번에 용해시킨다.
2. 항목 3, 4, 및 5번을 항목 6번에 첨가하고, 분산될때까지 혼합한 후, 균질화시킨다.
3. 1 단계로부터의 용액을 2 단계로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명할 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통하여 멸균 여과하고, 바이알에 충전한다.
본 발명을 구체적이고 바람직한 구현예를 참조로 하여 설명하였지만, 당업자라면 본 발명의 관례적인 실험 및 실행에 변형 및 수정이 가하여질 수 있음을 이해할 것이다. 이에, 본 발명을 전술한 설명에 의하여 한정시키지 않고자 하며, 첨부되는 청구범위 및 그에 등가하는 것들에 의해 규정하고자 한다.

Claims (71)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112005027518574-pct00167
    (식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S-C1-C6 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7 및 R8 은 독립적으로, OR6 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, COR17, 및 SO2R18 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R12 와 R13 중의 오직 하나만이 COR17 또는 SO2R18 이며;
    R14 는 C1-C6 알킬이며;
    R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R18 은 C1-C6 알킬이다).
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  36. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112005027518574-pct00168
    (식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3 와 R4 가 부착되어 있는 벤젠 고리 (D)로부터 그들 사이의 2개 탄소 및 결합부와 함께 취해지는 R3 및 R4 는 2개 이하의 부가적 고리를 갖는 고리계를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 각각은 5∼7개의 원자를 가지며, 벤젠 고리 (D)에 부착된 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의 포함하고, C1-C6 알킬에 의해 임의 치환되며, 단, R3 및 R4 는 동시에 -OCH3 가 아니고, 또한 R3 가 -NO2 일 경우 R4 는 -Cl 이 아니며;
    R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S-C1-C6 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7 및 R8 은 독립적으로, OR6 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, COR17, 및 SO2R18 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R12 와 R13 중의 오직 하나만이 COR17 또는 SO2R18 이며;
    R14 는 C1-C6 알킬이며;
    R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R18 은 C1-C6 알킬이다).
  37. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112005027518574-pct00169
    (식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S-C1-C6 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7 은 H 이고 R8 은 OH 이며;
    R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, COR17, 및 SO2R18 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R12 와 R13 중의 오직 하나만이 COR17 또는 SO2R18 이며;
    R14 는 C1-C6 알킬이며;
    R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R18 은 C1-C6 알킬이다).
  38. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112005027518574-pct00170
    (식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S-C1-C6 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    NR7R8 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하고 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되며;
    R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, COR17, 및 SO2R18 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R12 와 R13 중의 오직 하나만이 COR17 또는 SO2R18 이며;
    R14 는 C1-C6 알킬이며;
    R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R18 은 C1-C6 알킬이다).
  39. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112005027518574-pct00171
    (식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S-C1-C6 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7 및 R8 은 독립적으로, OR6 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    NR12R13 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되고;
    R14 는 C1-C6 알킬이며;
    R15 및 R16 은 독립적으로, OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R18 은 C1-C6 알킬이다).
  40. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112005027518574-pct00172
    (식 중, R1 은 OR6, 시클로알킬, 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, 시클로알킬, COR9, 및 SO2R10 으로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R2 는 H, F, Cl, 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, OR6 및 NR7R8 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, OR11, NR12R13, 할로겐, NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S-C1-C6 알킬, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6 및 R9 는 독립적으로, OH 및 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7 및 R8 은 독립적으로, OR6 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R10 은 하나 이상의 염소 또는 불소에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 은 OR6, COOH, 할로겐 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R12 및 R13 은 독립적으로, OR6, COOH 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, H, COR17, 및 SO2R18 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R12 와 R13 중의 오직 하나만이 COR17 또는 SO2R18 이며;
    R14 는 C1-C6 알킬이며;
    NR15R16 은 5∼6개의 원자를 갖는 고리를 임의 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 임의 포함하며 하나 이상의 OR6 및 그 자체가 OH 로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에 의해 임의 치환되고;
    R17 은 OH, COOH, 및 NR15R16 에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 H 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R18 은 C1-C6 알킬이다).
  41. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 H, 메틸, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH3CO-, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 시클로프로필메틸 및 CH3 로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 H 및 불소로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 OR11, C1-C6 알킬, NH2, Cl, F, H, OCHF2 및 NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 아세트아미도, 클로로, 디에틸아미노, 수소, 히드록시, 히드록시에틸아미노, [1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노, 1-(3-히드록시메틸)피페리디닐, 4-히드록시-1-피페리디닐, 메톡시, 2-메톡시에틸아미노, 2-메틸-1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 그들이 부착되어있는 벤젠 고리와 함께 취해진 R3 및 R4 가 탄소수 10 내지 14 의 다환형 고리계를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리계가 2-디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논,
    b) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (1,3-벤조디옥솔-5-일)메타논,
    c) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)메타논,
    d) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2-디벤조푸라닐)메타논,
    e) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](1,3-벤조디옥솔-5-일)메타논,
    f) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논,
    g) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (1,3-벤조디옥솔-5-일)메타논,
    h) 1-아세틸-4-[4-[[4-아미노-5-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]-2-티아졸릴]아미노]페닐]피페라진,
    i) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논,
    j) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)메타논,
    k) (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]페닐아미노}-티아졸-5-일)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논,
    l) 4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]페닐아미노}-티아졸-5-일) (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논,
    m) {4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논,
    n) {4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논,
    o) {4-아미노-2-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논,
    p) {4-아미노-2-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논,
    q) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논, 및
    r) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논.
  48. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 H 및 F 로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,5-디플루오로페닐)메타논,
    b) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논,
    c) (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논,
    d) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논, 및
    e) [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,4,5-트리플루오로페닐)-메타논.
  50. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 H 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, 및 R5 중 하나 이상이 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 51 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,4-디클로로페닐)메타논,
    b) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-플루오로페닐)메타논,
    c) [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-플루오로페닐)메타논,
    d) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메타논,
    e) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-메톡시-페닐)-메타논,
    f) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} -(3,4,5-트리플루오로-페닐)-메타논,
    g) (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논,
    h) (4-아미노-2-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메타논,
    i) {4-아미노-2-[4-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논,
    j) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-플루오로-페닐)-메타논, 및
    k) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논.
  53. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, 및 R5 중 하나 이상이 OR11, OCF3, 및 OCHF2 로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴]-(4-히드록시페닐)메타논,
    b) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](4-메톡시페닐)메타논,
    c) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-플루오로-4-메톡시페닐)메타논,
    d) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴](3-메톡시페닐)메타논,
    e) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,5-디메톡시페닐)메타논,
    f) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논,
    g) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논,
    h) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3,5-디메톡시페닐)메타논,
    i) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논,
    j) [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노)-5-티아졸릴] (3-플루오로-4-메톡시페닐)메타논,
    k) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-메톡시-페닐)-메타논,
    l) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논,
    m) (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논,
    n) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논,
    o) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논,
    p) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(4-디플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    q) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    r) (4-아미노-2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논,
    s) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논,
    t) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논,
    u) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    v) [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논,
    w) [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메타논,
    x) [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    y) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    z) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    aa) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 일}-(3-히드록시-페닐)-메타논,
    bb) {4-아미노-2-[4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논,
    cc) [4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    dd) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    ee) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논,
    ff) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논,
    gg) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-디플루오로메톡시-페닐)-메타논,
    hh) {4-아미노-2-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논, 및
    ii) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논.
  55. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5 각각이 독립적으로 NO2, NHSO2R4 및 NR12R13 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논,
    b) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피페리디닐)페닐]메타논,
    c) 아세테이트 염과의, [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-아미노]-5-티아졸릴] [4-(4-모르폴리닐)페닐]메타논,
    d) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-니트로페닐)메타논,
    e) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(디에틸아미노)페닐]메타논,
    f) N-[4-[[4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴]카르보닐]페닐] 아세트아미드,
    g) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(디에틸아미노)페닐]메타논,
    h) 1-아세틸-4-[4-[[4-아미노-5-[4-(디에틸아미노)벤조일]-2-티아졸릴]아미노]페닐]피페라진, 트리플루오로아세테이트 염,
    i) [4-아미노-2-[[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논,
    j) [4-아미노-2-[[4-(1-피페라지닐)페닐]아미노)-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논,
    k) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(2-히드록시에틸)아미노-3-니트로페닐]메타논,
    l) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논,
    m) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(4-모르폴리닐)페닐]메타논,
    n) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐]메타논,
    o) 라세미성 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-[3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐]메타논,
    p) 라세미성 [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(2-메틸-1-피롤리디닐)페닐]메타논,
    q) (R)-[4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐]메타논,
    r) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-니트로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]메타논,
    s) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [3-아미노-4-(4-피롤리디닐)페닐]메타논,
    t) (R)-[3-아미노-4-[[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]페닐] [4-아미노 -2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴]메타논,
    u) [4-아미노-2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] [4-(1-피롤리디닐)페닐]메타논,
    v) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-니트로-페닐)-메타논,
    w) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-(4-피페리딘-1-일-페닐)-메타논, 및
    x) {4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]티아졸-5-일}-(4-모르폴린-4-일-페닐)-메타논.
  57. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 임의 하나 이상이 CN 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 57 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-카르보닐)-벤조니트릴,
    b) 3-{4-아미노-2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴, 및
    c) 3-{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴.
  59. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 각 하나가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 59 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-m-톨릴-메타논,
    b) (4-아미노-2-{4-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-에틸-페닐)-메타논,
    c) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논, 및
    d) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-m-톨릴-메타논.
  61. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 S-C1-C6 알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) {4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} (3-메틸술파닐-페닐)-메타논,
    b) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메타논, 및
    c) [4-아미노-2-[[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐]아미노]-5-티아졸릴] (3-메톡시페닐)메타논.
  63. 유효 성분으로서 유효량의 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  64. 치료적 유효량의 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는, 암의 치료제.
  65. 제 64 항에 있어서, 암이 고형 종양인 것을 특징으로 하는 치료제.
  66. 제 65 항에 있어서, 고형 종양이 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양인 것을 특징으로 하는 치료제.
  67. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조용 중간 화합물로서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 중간 화합물:
    a) 1-(2-플루오로-4-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸피페라진,
    b) 1-(1-메틸에틸)-4-(4-니트로페닐피페라진),
    c) 4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]벤젠아민,
    d) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸에틸)피페라진,
    e) 4-(2-히드록시에틸)-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진,
    f) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(2-메톡시-에틸)피페라진,
    g) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(1-메틸프로필)피페라진,
    h) 4-시클로펜틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진,
    i) 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(2-메틸프로필)피페라진,
    j) 4-(3-히드록시프로필)-1-(4-이소티오시아네이토페닐)피페라진,
    k) 2-브로모-1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)에타논,
    1) 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논,
    m) 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)에타논,
    n) 2-브로모-1-(3-디플루오로메톡시-페닐)에타논,
    o) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸],
    p) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸],
    q) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸],
    r) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸],
    s) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸],
    t) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸],
    u) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(2-메톡시에틸)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸],
    v) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(1-메틸프로필)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸],
    w) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-(4-시클로펜틸-1-피페라지닐)페닐아미노]티옥소메틸],
    x) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸],
    y) 중합체에 결합된, 카르밤이미도티오산 [[4-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페라지닐]페닐아미노]티옥소메틸],
    z) [4-아미노-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-티아졸릴] (4-클로로-3-니트로페닐)메타논,
    aa) 4-[4-[[4-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르,
    bb) 4-[4-[[4-아미노-5-[4-(1-피롤리디닐)벤조일]-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 및
    cc) 4-[4-[[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-2-티아졸릴]아미노]페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
  68. 약제의 제조를 위하여 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
  69. 암 치료용 약제의 제조를 위하여 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
  70. 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양의 치료용 약제의 제조를 위하여 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
  71. 제 1 항 및 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 브로모메틸케톤과 같은 할로메틸케톤과 하기 a) 또는 b) 의 알킬화 및 고리화에 의한 방법:
    a) 하기 화학식 4 의 티오우레아 유도체:
    [화학식 4]
    Figure 112005027518574-pct00173
    b) 하기 화학식 4A 의 티오우레아 유도체:
    [화학식 4A]
    Figure 112005027518574-pct00174
    .
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