KR100456607B1 - 트랜스-9,트랜스-11 ｃｌａ 및 트랜스-10,트랜스-12ｃｌａ의 제조방법 - Google Patents

트랜스-9,트랜스-11 ｃｌａ 및 트랜스-10,트랜스-12ｃｌａ의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학적으로 합성한 CLA로부터 순수한 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 합성하는 방법에 관한 것으로, 리놀렌산으로부터 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA을 합성하여 순수 분리하고, 이들을 각각 메틸화하여 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 합성하고 순수 분리하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 따르면, trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 95 % 이상의 순도로 합성할 수 있다.

Description

트랜스-9,트랜스-11 ＣＬＡ 및 트랜스-10,트랜스-12 ＣＬＡ의 제조 방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF trans-9,trans-11 CLA AND trans-10,trans-12 CLA}
본 발명은 화학적으로 합성한 CLA로부터 순수한 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 제조하는 방법에 관한 것이다.
CLA(conjugated linoleic acid; conjugated dienoic derivatives of linoleic acid)는 구운 쇠고기로부터 처음으로 분리·동정된 리놀산(linoleic acid)의 이성체로, 1966년 장내 세균에 의해 생성된다는 연구 결과가 발표된 이후 특별한 주목을 받지 못했으나, 1987년에 피부암이나 유방암에 대한 강한 항암 특성을 갖는다는 것이 증명되어 새로운 항암 물질로 분류되면서 활발한 연구가 진행되고 있다(Ha, Y. L. Grimm, N. K. and Pariza, M. W., Anticarcinogens from fried ground beef: heat altered derivatives of linoleic acid.Carcinogenesis, 8,1881(1987)). 1987년 최초로 합성된 이래 CLA는 항암 효과 이외에 체지방 감소, 동맥경화 예방, 면역기능 증진 등의 생리활성 기능도 있는 것으로 알려져 이에 대한 많은 연구가 이루어지고 있으며, 일부 선진국에서는 이미 체중 조절 제제로도 시판되고 있다.
CLA는 8 가지 이상의 여러 가지 이성체를 가지며, 이들 중 생리활성 측면에서 볼 때 cis-9,trans-11 CLA(c9,t11 CLA), trans-10,cis-12 CLA(t10,c12 CLA), trans-9,trans-11 CLA(t9,t11 CLA), trans-10,trans-12 CLA(t10,t12 CLA)가 중요한 이성체이다. 이들 이성체 각각의 생체내 효능에는 약간씩 차이가 있는 것으로 알려졌는데, 생체막의 주성분인 인지질에 관여하는 이성체는 cis-9,trans-11 CLA가 대부분(약 90 %)이었고 trans-10,cis-12 CLA는 소량(약 10%)이며, 쥐의 체지방 감소효과 실험에서는 trans-10,cis-12 CLA가 cis-9,trans-11 CLA보다 체지방 감소 효과가 크다는 것이 밝혀졌다.
이처럼, 여러 가지 CLA 이성체는 각각 생체내 효능이 다르기 때문에, 지금까지 밝혀진 CLA의 생리활성에 대하여 각 이성체별로 효과를 검증할 필요가 있을 것이고, 앞으로 CLA의 생리활성효과 검증에도 CLA 복합물질이 아닌 이성체 각각의 효과를 검증하여야 할 것으로 보인다. 이를 위해서는 CLA 이성체를 각각 분리 합성할 수 있는 방법이 필요하게 된다.
cis-9,trans-11 CLA, trans-10,cis-12 CLA 이성체는 리놀렌산을 알칼리 처리하여 합성할 수도 있고, 특히 cis-9,trans-11 CLA는비. 피브리솔벤즈(B. fibrisolvens)와 같은 반추위 미생물이나,엘. 류테리(L. reuteri)등의 미생물에 의해 생산되고 있다.
한편, trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA는 리놀렌산으로부터 화학적으로 합성된 CLA나 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA를 GC로 분석하기 위해 메틸화하는 과정 중에 불순물로서 생성된다.
현재 가장 간단하고 값싸게 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA 이성체를 동시에 분리 생산할 수 있는 방법은 리놀렌산으로부터 합성한 CLA 메틸에스테르(CLA-Me)로부터 두 이성체를 분리하는 것이다. CLA-Me의 cis-9,trans-11 CLA-Me와 trans-10,cis-12 CLA-Me 이성체는 용매에서 어는 점이 서로 상이하기 때문에, 이를 이용하여 CLA-Me로부터 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA를 분리하는 방법이 연구되고 있다.
화학적으로 합성한 CLA는 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA가 주성분이고 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA는 소량 포함되어 있다. 즉, 리놀렌산으로부터 합성한 CLA를 사용하여 얻어진 생리활성 효과는 순수한 CLA 이성체 한 가지만의 효과가 아닌 여러 가지 CLA 이성체의 복합적인 결과라 할 수 있다. 이들 이성체중 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA는 이미 순수한 형태로 분리가 가능하지만, trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 대량 생산할 수 있는 방법은 아직 없다.
이상과 같은 점을 고려하여, 본 발명에서는 화학적으로 합성한 CLA로부터 순수한 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 리놀렌산으로부터 화학적으로 합성 및 순수 분리된 cis-9,trans-11 CLA의 GC 차트이고,
도 2는 리놀렌산으로부터 화학적으로 합성 및 순수 분리된 trans-10,cis-12 CLA의 GC 차트이고,
도 3은 본 발명의 방법에 따라 cis-9,trans-11 CLA로부터 합성된 trans-9,trans-11 CLA-Me를 GC로 분석한 차트이고,
도 4는 본 발명의 방법에 따라 trans-10,cis-12 CLA로부터 합성된 trans-10,trans-12 CLA-Me를 GC로 분석한 차트이고,
도 5는 본 발명에 따라 저온 침전법으로 순수 분리된 trans-9,trans-11 CLA-Me를 GC로 분석한 차트이고,
도 6은 본 발명에 따라 저온 침전법으로 순수 분리된 trans-10,trans-12 CLA-Me를 GC로 분석한 차트.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 trans-9,trans-11 CLA 및 trans-10,trans-12 CLA 제조 방법은, 리놀렌산으로부터 합성하여 순수 분리한 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA을 각각 산 촉매 존재하에서 가열하여 메틸화하여 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA 를 합성하고, 이들을 유기 용매 중에 용해시킨 후 저온에서 침전시켜 순수 분리하는 단계를 포함한다.
여기에서, cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA의 메틸화는 산 촉매 존재 하에서 가열하여 실시하는데, cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA 각 1 g에 대해 14 % BF320 ㎖ 이상, 바람직하게는 30∼100 ㎖ 첨가하고 10 분 이상 가열, 바람직하게는 끓는 물에 20∼60 분 동안 가열하여 실시할 수 있다.
또한, 합성된 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA는 아세톤과 같은 유기 용매 중에 용해시킨 후 저온에서, 바람직하게는 -70∼-65 ℃에서 12∼72 시간 동안 침전시키는 방법에 의해 순수 분리할 수 있다.
본 발명에서는 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 제조하기 위해, 리놀렌산으로부터 공지의 방법에 따라 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA를 합성하여 각각 순수 분리하고, 이들을 각각 BF3와 같은 산촉매에 의해 메틸에스테르화 한 다음 저온 침전법으로 순수 분리하는 방법을 사용하였다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 제한되는 것은 아니다. 각각의 실시예는 반복 실시하여 그 결과의 재현성을 확인하였다.
실시예 1: cis-9,trans-11 CLA 및 trans-10,cis-12 CLA의 합성 및 순수 분리
하 등의 방법(대한민국 특허출원 제10-2000-0022905호)에 따라, 다음과 같이 하여 리놀렌산으로부터 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA를 합성 및 순수 분리하였다:
둥근바닥 플라스크(3 ℓ)에 에틸렌글리콜 1 ℓ를 넣고 질소 분위기에서 190 ℃까지 가열하여 약 10 분간 유지시킨 후 165 ℃로 냉각시켰다. 여기에 수산화칼륨 250 g을 조금씩 첨가하여 완전히 용해시킨 후 다시 180 ℃로 가열하였다. 온도를 180 ℃로 유지시키면서 리놀렌산 500 ㎖를 조금씩 첨가하고, 1 시간 동안 계속 온도를 180 ℃로 유지시키면서 합성하였다. 합성이 끝난 후 냉각수를 이용하여 실온으로 냉각하고 메탄올 500 ㎖를 첨가한 후 천천히 흔들면서 6 N 염산 1000 ㎖를 첨가하였다. 냉각시키는 동안 충분한 질소가스를 가하여 공기의 유입을 방지하였다. 상등액을 회수하여 증류수 500 ㎖를 첨가하고 헥산 500 ㎖로 추출하였다. 헥산 추출물을 분리하여 증류수로 세척(250 ㎖×3)한 다음, 무수 황산나트륨을 첨가하여 수분을 제거하고, 진공 농축하여 CLA를 얻었다. 이와 같이 합성한 CLA를 cis-9,trans-11 CLA 이성체와 trans-10,cis-12 CLA 이성체 분리를 위한 시료로 사용하였다.
CLA-Me는 산 촉매 방법으로 합성하였다. 즉, CLA 100 g에 0.05N 황산/메탄올 300 ㎖를 가하고 100 ℃에서 20 분간 중탕하였다. 실온으로 냉각한 후 물 100 ㎖를 첨가하고 헥산 300 ㎖로 추출하였다. 헥산 추출물을 물로 세척(100 ㎖×3)하고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하여 CLA 이성체 분리용 및 가스 크로마토그래피 분석용 시료로 사용하였다.
CLA-Me 10 g을 25 ml의 아세톤에 용해하여 -68 ℃에 1 일간 분별침전시킨 후 침전물을 분리하는 과정을 3 회 반복하였다. -68 ℃에서 분리한 이들 상등액과 침전물을 다시 -71 ℃에서 분별침전시킨 후 상등액과 침전물을 분리하는 과정을 3 회 반복하였다. 두 저장 온도에서 사용한 CLA-Me의 농도는 100 g CLA-Me/1250 ㎖ 아세톤이었다. 상등액과 침전물에 함유된 cis-9,trans-11 CLA-Me와 trans-10,cis-12 CLA-Me을 가스크로마토그래피로 확인하였다.
침전에 의해 분리된 cis-9,trans-11 CLA-Me 분획(상등액)과 trans-10,cis-12CLA-Me 분획(침전물) 50 g에 우레아 100 g을 가하고, 여기에 에탄올 2000 ㎖를 가하여 용해시킨 다음 60 분 동안 환류냉각하면서 반응시켰다. 반응물을 상온으로 냉각하고 4 ℃에서 24 시간 저장하여 우레아 어덕트(urea adduct)를 생성시켜 여과하여 제거하였다.
CLA-Me의 분석은 플레임 이온화 디텍터(flame ionization detector, FID)와 슈펠코왁스-10 캐필러리 칼럼(supelcowax-10 capillary column, 60 m×0.32 ㎜, i.d.)이 장착된 휴렛팩커드 5890 가스크로마토그래피를 이용하여 분석하였다. 캐리어 가스는 질소(2 ㎖/분), 오븐 온도는 50 ℃에서 200 ℃까지 분당 10 ℃ 증가시키는 프로그램을 사용하였다. 인젝터와 디텍터의 온도는 각각 240 ℃와 260 ℃였다. 인테그레이터는 휴렛팩커드 3396 시리즈 Ⅲ을 사용하였다.
도 1은 리놀렌산으로부터 화학적으로 합성 및 순수 분리된 cis-9,trans-11 CLA의 GC 차트로서, cis-9,trans-11 CLA는 순도 94 % 이상이었다.
도 2는 리놀렌산으로부터 화학적으로 합성 및 순수 분리된 trans-10,cis-12 CLA의 GC 차트로서, trans-10,cis-12 CLA는 순도 99 % 이상이었다.
실시예 2: cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA로부터 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA 합성
실시예 1에서 순수 분리된 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA를 각각 1 g 씩 대형 시험관에 넣고 여기에 14 % BF3용액(용매는 메탄올)을 30 ㎖ 첨가하여 알루미늄 포일로 싼 다음 끓는 물에서 20 분 동안 가열하였다. 생성된 trans-9,trans-11 CLA-Me 및 trans-10,trans-12 CLA-Me를 헥산으로 추출한 후 GC로 분석하였다.
도 3은 본 발명의 방법에 따라 cis-9,trans-11 CLA로부터 합성된 trans-9,trans-11 CLA-Me를 GC로 분석한 차트로, trans-9,trans-11 CLA가 주성분을 이루고 나머지 미량의 불순물이 함유되어 있는 것을 알 수 있다.
도 4는 본 발명의 방법에 따라 trans-10,cis-12 CLA로부터 합성된 trans-10,trans-12 CLA-Me를 GC로 분석한 차트로, trans-10,trans-12 CLA가 주성분을 이루고 나머지 미량의 불순물이 함유되어 있는 것을 알 수 있다.
실시예 3: trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA의 순수 분리
실시예 2에서 제조한 trans-9,trans-11 CLA-Me와 trans-10,trans-12 CLA-Me 각각에 아세톤을 가하여 용해시키고, -70∼-65 ℃에서 12∼72 시간 침전시킨 후 여과하여 침전물을 분리하였다. trans-9,trans-11 CLA-Me와 trans-10,trans-12 CLA-Me은 1 g이 아세톤 5∼30 ㎖에 용해되므로 적절한 비율로 아세톤을 가한다. 이 과정을 2 회 더 반복하고, 이들 침전물을 GC로 분석하였다.
도 5는 본 발명에 따라 저온 침전법으로 순수 분리된 trans-9,trans-11 CLA-Me를 GC로 분석한 차트로, 95 % 이상 순수한 trans-9,trans-11 CLA를 분리할 수 있었다.
도 6은 본 발명에 따라 저온 침전법으로 순수 분리된 trans-10,trans-12 CLA-Me를 GC로 분석한 차트로, 95 % 이상 순순한 trans-10,trans-12 CLA를 분리할 수 있었다.
이상에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 따르면 리놀렌산으로부터 화학적으로 합성된 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA로부터 각각 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 95 % 이상의 순도로 제조할 수 있다.
이들 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA는 항암성, 항관절염 등의 치료 효과에 대한 연구가 진행 중에 있으므로, 향후 이들 질환의 치료에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (5)

  1. 리놀렌산으로부터 합성하여 순수 분리한 cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA을 각각 산 촉매 존재하에서 가열하여 메틸화하여 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA 를 합성하고, 이들을 유기 용매 중에 용해시킨 후 저온에서 침전시켜 순수 분리하는 단계를 포함하는 trans-9,trans-11 CLA 및 trans-10,trans-12 CLA 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, cis-9,trans-11 CLA와 trans-10,cis-12 CLA 각 1 g에 대해 14 % BF3를 20 ㎖ 이상 첨가하고 10 분 이상 가열하여 메틸화시키는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 합성된 trans-9,trans-11 CLA와 trans-10,trans-12 CLA를 아세톤에 용해시킨 후 -70∼-65 ℃에서 12∼72 시간 침전시킨 후 여과하여 침전물을 분리하는 방법.
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