KR100439069B1 - 초미립 침상결정형 우루소데옥시콜린산 및 그 제조방법 - Google Patents

초미립 침상결정형 우루소데옥시콜린산 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (1)로 나타내는 우루소데옥시콜린산(Ursodeoxycholic acid; "UDCA")의 새로운 결정석출 방법을 제공한다. 이 방법은 UDCA를 메틸알코올 또는 에틸알코올에 용해한 다음, 여기에 증류수를 아세토니트릴 또는 아세톤과 혼합한 혼합용매를 가하고 교반한 후, 에멀젼이 형성될 때까지 빙냉하에서 증류수를 일시에 과량 투입하여 유화형태의 결정성 초미립자를 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 결정석출이 시간 소모없이 일시에 이루어지고, 차후 건조 후 분쇄과정 없이 고순도의 목적화합물을 얻을 수 있으며, 더욱 중요한 것은 체외(in-vitro) 용출속도가 기존의 방법에서 보다 증가하는 장점을 갖는다.

Description

초미립 침상결정형 우루소데옥시콜린산 및 그 제조방법 {Ultra-fine needle crystaline Ursodeoxycholic acid and process for preparation thereof}
본 발명은 유화(emulsification)에 의한 우루소데옥시콜린산 (Ursodeoxycholic acid, 이하 "UDCA"라고 함)의 결정화에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 목적물질의 입자 크기를 초미립자(nanoparticle) 수준으로 얻기 위하여 결정화 과정중에 유기 용매류의 친수-친유성값(Hydrophilic-Lipophlic Balance; 이하, HLB로 약칭한다)을 조절함으로써, 기존의 무정형 내지 일부 판상의 결정형태로부터 침상의 완전 결정형태를 가지는 초미립 결정형 UDCA를 얻을 수 있는 새로운 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 초미립 결정형 UDCA에 관한 것이다.
웅담에 함유된 주성분으로서 알려진 하기 일반식 (1)의 화합물은 우루소데옥시콜린산(Ursodeoxycholic acid; UDCA)으로 호칭되며, 체내에서 담석생성 억제 및 용해작용과 담즙중 인지질을 증가시킴으로써 간 기능을 원활하게 하는 효과를 나타내므로 간 기능 개선제로서 널리 사용되고 있다:
그러나 상기 UDCA는 장에서의 흡수율이 낮아, 이를 개선하고자 하는 시도가 있어 왔다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 UDCA를 제조하는 종래의 제조방법에 있어서, 결정화에 관해서는 영국특 허 제 2,052,507호 및 유럽특허 제0,024,292호에 개시된 바 있으며, 이들의 제조공정은 제 1법 내지 제 2방법으로 아래와 같다.
제 1방법(영국특허 제2,052,507호)
불순물(Chenodesoxycholic acid 0.5%)을 함유하는 UDCA 결정을 염산과 클로로포름 존재하에 금속메탈을 이용하여 재결정을 실행한다. 이 방법은 단계가 복잡하고 수율이 낮으며 최종 UDCA의 결정형태가 판상으로서 장액(pH6.8)에서의 용해도가 낮다는 문제점을 가지고 있다.
제 2방법(유럽특허 제0,024,292호)
불순물(Chenodesoxycholic acid 15%)을 함유하는 UDCA 결정을 아세토니트릴에 분산(emulsion)시키고 여기에 비스트리메틸실릴-우레아(bistrimethylsilyl-urea)를 가하고 서서히 끊을 때까지 가열한 다음 냉각하면 결정이 석출된다.
형성된 UDCA-비스트리메틸실릴(bistrimethylsilyl) 유도체에 염산을 가하고 나서 40∼50℃로 가열하고 냉각하고, 에틸아세테이트로 침전을 형성한 다음 물로 산을 세척한 후 목적화합물을 얻는다. 이 방법은 단계가 복잡하고 수율이 낮으며 최종 UDCA의 결정형태는 판상으로서 장액(pH 6.8)에서의 용해도가 낮다는 문제점을 가지고 있다.
이들 방법에 의해 얻어진 최종 UDCA 결정은 무정형 내지는 판상의 결정형태로서 장액(pH6.8)에서의 용해도가 낮아 체내흡수율이 떨어진다는 문제점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점을 극복하여, UDCA의 결정석출이 시간 소모없이 일시에 이루어지고 차후 건조 후에 분쇄과정 없이 고순도의 목적화합물을 얻을 수 있으며, 체내흡수율이 현저히 개선된 초미립 결정성 UDCA 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 초미립 결정성 UDCA를 포함하는 UDCA 에멀젼 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 기본적으로 결정화의 방법으로서 유화방법을 이용하고, 목적물질의 입자의 크기를 초미립자(nanoparticle) 수준으로 얻기 위하여 혼합 용매를 이용하여 HLB를 조절함으로서 높은 수율의 초미립자형 결정성 UDCA를 얻을 수 있는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 및 약어들을 정리하면 다음과 같다: UDCA는 우루소데옥시콜린산, Met-OH는 메틸알코올, Et-OH는 에틸알코올, ACN은 아세토니트릴, ACT는 아세톤, MC는 메틸렌클로라이드(디클로르메탄)를 각각 나타낸다.
도 1은 종래기술에 따른 무정형 UDCA를 확대촬영한 사진이고,
도 2는 종래기술에 따른 무정형 UDCA를 고도로 확대촬영한 사진이고,
도 3은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따라 제조된 침상 초미립 결정형 UDCA를 확대촬영한 사진이고,
도 4는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따라 제조된 침상 초미립 결정형 UDCA의 고배율 확대촬영 사진이며,
도 4는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따라 제조된 침상 초미립 UDCA 결정체 1개를 고배율로 확대촬영한 사진이다,
본 발명의 사상에 따르면, UDCA를 Met-OH 또는 Et-OH 등의 용매에 용해한 다음, 여기에 증류수와 ACT 및/또는 ACN을 일정비율 혼합한 혼합용매를 가하고 교반하다가 일시에 증류수를 가하여 에멀젼을 형성하며, 이것을 여과하고 건조하여 미세결정 상태의 목적화합물을 얻는다.
본 발명의 바람직한 일태양에 따르면, 우루소데옥시콜린산(UDCA)을 제 1 용매인 순수 메탄올에 용해시킨 다음, 실온에서 혼합비 4:6 내지 8:2의 아세토니트릴(ACN):증류수 혼합용매를 가하여 교반하는 단계; 및 반응기의 온도를 -4℃ 내지 10℃ 범위로 유지하면서 내용물을 교반하다가 증류수를 일시에 가하여 20㎛ 이하의 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자를 함유하는 에멀젼을 형성시키는 단계를 포함하는 침상결정형 초미립자 우루소데옥시콜린산(UDCA) 에멀젼의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 메탄올 대신에 에틸알코올, 아세톤, 디메틸포름알데히드 또는 아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 조합하여 제 1 용매로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 다른 실시예에 따르면, 제 1용매로서의 메탄올 또는 상기 조합된 용매를 우루소데옥시콜린산(UDCA)에 대하여 1배 내지 500배의 양만큼 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또다른 실시예에 따르면, 상기 조합 용매를 우루소데옥시콜린산(UDCA)에 대하여 10배 내지 500배의 양만큼 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 UDCA의 제조방법에 있어서, 우루소데옥시콜린산(UDCA)에 대하여 사용되는 아세토니트릴(ACN):증류수 혼합용매의 혼합비는 4:6 내지 8:2일 수 있으나, 7:3인 것이 더욱 바람직하고, 아세토니트릴(ACN):증류수 혼합용매 대신 아세톤(ACT):증류수를 혼합용매로서 사용할 수도 있다.
또한, 아세토니트릴(ACN):증류수 또는 (ACT):증류수 혼합용매 대신, 1:6:3 내지 6:1:3 비율의 아세톤(ACT):아세토니트릴(ACN):증류수 혼합용매를 사용할 수도 있다.
본 발명에 따라 제조되는 침상결정형 초미립자 우루소데옥시콜린산(UDCA) 에멀젼에 함유된 UDCA 결정체의 크기는 전형적으로 20㎛ 이하이다. 이 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자는 상기 에멀젼을 여과하고 다시 증류수로 세척한 다음 건조하여 수득될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 방법을 수행하기 위해서는 용매의 선정이 매우 중요하며, 구체적으로는 UDCA를 Met-OH과 Et-OH에 용해한 다음, 여기에 증류수를 ACT 혹은 ACN 및 MC와의 1:50 내지 50:1 부피비, 바람직하게는 4:6 내지는 3:7 또는 6:4 내지는 7:3 부피비의 혼합용매를 가한다. 상기의 혼합물을 서서히 교반하면서, 온도 -4℃ 내지 25℃에서 증류수를 일시에 다량 투입하여 UDCA를 유화하여 초미립자 형태의 결정이 석출된다. 이때의 반응 수율은 98%이상으로 매우 높다.
결정화에 사용되는 용매로는 ACN, ACT, MC(디클로로메탄),테트라하이드로퓨란, 디메틸아세트아미드를 들 수 있으며, 바람직하게는 ACT과 ACN이 사용된다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
본 발명의 특징은 유화를 이용하여 조결정의 입자의 크기를 초미립자 형태로 만들어 반응완료 후 분쇄과정 없이 목적물을 높은 수율로 얻는 점에 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명할 것인 바, 본 발명이 이들 실시에만 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
UDCA 10g을 순수 Met-OH 100ml에 용해하고 실온에서 ACN:증류수(7:3)의 혼합용매 300ml를 가하고 교반하였다. 반응기의 온도를 0℃ 이하로 유지하고, 내용물을 교반하면서 일시에 증류수를 가하여 에멀젼을 형성한 다음, 여과하고, 다시 증류수로 세척한 후 건조하여 UDCA 9.99g을 얻었다.(수율, 99.9%). 레이져 회절산란법 입도분석측정장치(Model LS230,Beckman coulter 사)를 사용하여 측정한 결과 상기 UDCAsms 침상의 20㎛ 이하의 초미립자 형태인 것으로 판명되었다(표 1참조).
비교예 1
UDCA 10g을 순수 Met-OH 100ml에 용해하고 실온에서 증류수를 가하여 조결정을 석출한 다음, 여과하고 감압진공 건조하여 UDCA 9.55g을 얻었다.(수율, 95.5%).
그러나, 레이져 회절산란법 입도분석측정장치(Model LS230,Beckman coulter 사)로 측정한 결과 입자의 크기는 20㎛ 이상이고, 결정형태가 무정형의 판상 형태로서, 장액(gastric juicer,pH 6.8, 붕해시험액 제 2액, 용출시험법 제 2법)에서의 용해도가 감소하는 것으로 나타났다.
비교예 2
UDCA 10g을 순수 Met-OH 100ml에 용해하고 실온에서 ACT를 가하여 조결정을 석출한 다음, 여과하고 감압진공 건조하여 UDCA 9.17g을 얻었다.(수율, 91.7%).
그러나, 레이져 회절산란법 입도분석 측정장치(Model LS230,Beckman coulter 사)로 측정한 결과 입자의 크기는 20㎛ 이상이고, 결정형태가 무정형의 판상 형태로서, 장액(gastric juicer,pH 6.8, 붕해시험액 제2액, 용출시험법 제2법)에서의 용해도가 감소하는 것으로 나타났다.
비교예 3
UDCA 10g을 순수 Met-OH 100ml에 용해하고 실온에서 ACN을 가하여 조결정을 석출한 다음, 여과하고 감압진공 건조하여 UDCA 9.38g을 얻었다.(수율, 93.8%).
그러나, 레이져 회절산란법 입도분석측정장치(Model LS230,Beckman coulter 사)로 측정한 결과 입자의 크기는 20㎛ 이상이고, 결정형태가 무정형의 판상 형태로서, 장액(gastric juicer,pH 6.8, 붕해시험액 제2액, 용출시험법 제2법)에서의 용해도가 감소하는 것으로 나타났다.
비교예 4
UDCA 10g을 Met-OH 100ml에 용해하고 실온에서 10% Met-OH을 가하여 조결정을 석출한 다음, 여과하고 감압진공 건조하여 UDCA 9.45g을 얻었다(수율, 94.5%).
그러나, 레이져 회절산란법 입도분석측정장치(Model LS230,Beckman coulter 사)로 측정한 결과 입자의 크기는 20㎛ 이상이고, 결정형태가 무정형의 판상 형태로서, 장액(gastric juicer,pH 6.8, 붕해시험액 제2액, 용출시험법 제2법)에서의 용해도가 감소하는 것으로 나타났다.
비교예 5
UDCA 10g을 아세톤 100ml에 용해하고 실온에서 증류수를 가하여 교반 하면서 조결정을 석출한 다음, 여과하고 감압진공 건조하여 UDCA 9.21g을 얻었다(수율: 92.1%).
그러나, 레이져 회절산란법 입도분석측정장치(Model LS230,Beckman coulter 사)로 측정한 결과 입자의 크기는 20㎛ 이상이고, 결정형태가 무정형의 판상 형태로서, 장액(gastric juicer,pH 6.8, 붕해시험액 제2액, 용출시험법 제2법)에서의 용해도가 감소하는 것으로 나타났다.
실시예 2
UDCA 10g을 100ml의 순수 Met-OH에 용해시키고 실온에서 ACT:ACN:증류수(6:1:3)의 혼합용매 300ml를 가하고 교반하였다. 반응기 온도를 0℃ 이하로 유지하고, 내용물을 교반하면서 증류수를 일시에 가하여 에멀젼을 형성한 후, 여과하고 다시 증류수로 세척한 다음 건조하여 20㎛ 이하의 초미립자 UDCA 9.95g을 얻었다(수율, 99.5%).
레이져 회절산란법 입도분석측정장치(Model LS230,Beckman coulter 사)를 사용하여 입자의 크기를 측정한 결과, 상기 UDCA는 침상의 20㎛ 이하의 초미립자 형태인 것으로 판명되었다.
실험결과
상기의 실시예로부터 얻어진 목적화합물의 물리화학적 특성값을 측정하기 위하여 Backman Coulter사의 LS230 Model을 사용하여 입자의 크기 측정하였고, 입자의 형태를 관찰하기 위하여 Nikon사 현미경 CSB-HP3 Model을, 용해도 측정을 위하여 이건과학 BSE Model, 융점 및 융해열 측정을 위하여 DSC 8230 Model을, 목적화합물의 정량분석을 위하여 영인과학 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) M930 Model을 사용하였다.
본 실험 결과, 표 1에 제시된 바와 같이, 실시예에서 비교예보다 높은 수준의 수득율이 얻어지는 것으로 나타났다. 입자의 형태는, 판상의 결정에서 침상의 결정이다(도 1 참조).
판상 결정은 결정들과의 이중으로 겹쳐있으며 표면적이 커서 물과의 접촉면적이 적어 용출 속도가 감소하는 반면, 침상결정은 결정들끼리의 상호 겹침이 없으며 물과의 접촉면적이 커서 용출속도가 증가하는 특성을 가진다. 입자의 크기는 실시예에서는 10㎛ 이하로서 초미립자 수준이며 비교예의 결과보다 작은 크기를 나타내었다.
1. UDCA의 물성측정 결과
실시예별 목적화합물수율(%) UDCA함량(%) Particle Size(μm) (융점,℃) 입자형태 비고
실시예 1 99.9 99.98 9.534 203.0 침상,결정형
비교예 1 95.5 96.82 27.20 203.6 판상.무정형
비교예 2 91.7 97.55 35.60 203.7 〃
비교예 3 93.8 98.12 39.20 203.5 〃
비교예 4 94.5 97.56 45.22 203.7 〃
비교예 5 92.1 96.89 38.50 204.0 〃
실시예 2 99.5 99.78 12.00 203.0 침상,결정형
2. IR 스펙트럼(Spectrum) 및 NMR
IR(KBr) : 1719 (C=O), 1050, 1010 (C-OH)
3500 (-OH), 2930 (-CH3)
2870 (-CH2)cm-1
NMR(DMSO - d6+ CDCl3): δ0.69(3H,S, C-18 CH3)
δ0.91(3H,S, C-19 CH3)
δ3.4 (2H, br m, C-3 and C-7 CHOH)
3.UDCA 용출실험 방법 및 결과
1)용출시험 방법
UDCA 1정을 대한약전 일반시험법 제 2법(Paddle법)의 에 취하여 900ml의 pH 6.8 buffer 용액(붕해 2액, 장액)에서 온도 37±0.5℃, 회전속도 50rpm으로 하여용출시험개시 5분 간격으로 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하고 이 액 약 20㎛를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 주입하여 용출되는 UDCA의 양을 측정한다.
2)기기분석 조건
기기명; 영린기기 M930 System
검출기; 자외흡광광도계(파장; 205nm)
칼 럼; μ-bondapack c18(30Cm)
이동상; ACN:H2O=53:47(pH2.25 in H3PO4)
감 도; 128x
주입량; 20㎕
3)분석방법
3)-1.표준액의 조제
UDCA 표준품 약 50mg을 정밀하게 달아 50ml vol-플라스크에 넣고 Met-OH을 가해서 50ml로 하여 표준용액으로 한다.
3)-2.검액의 조제
UDCA 시료 약 50mg을 정밀하게 계량하여 50ml vol-플라스크에 넣고 Met-OH을 가해서 50ml로 하여 검액으로 한다.
3)-3. pH 6.8 ,완충용액의 조제
0.2M K2PO4250ml와 0.2N NaOH 118ml를 1000ml vol-플라스크에 넣고 정제수를 가하여 1000ml로 채운 다음 인산으로 pH를 6.8로 조정하여 용출을 위한 용매로 한다.
4. UDCA 용출실험 결과
시약 시간 30분 60분 90분 120분 150분
실시예 1 75.5 88.6 92.3 99.5 99.9
비교예 1 45.8 60.5 69.5 70.2 75.5
비교예 2 44.2 59.9 68.2 71.6 77.3
비교예 3 43.9 61.4 68.8 72.5 78.9
비교예 4 46.5 60.0 70.2 75.4 80.6
비교예 5 40.5 58.2 65.4 69.9 74.8
비교예 6 32.9 43.5 47.3 51.8 60.5
실시예 2 72.3 89.6 91.2 99.5 99.9
상기의 용출실험 결과 실시예 1 및 2에서는 2시간 이내에 목적화합물이 용해되었으나 비교에에서는 2시간 이후에도 용해되지 않고 잔존하였다.
5.UDCA 체내(in-vivo)흡수율시험
5)-1. 시험동물
시험동물은 쥐(rat; Sprague-Dawley, male, 300±20g, Charles River Japan)를 사용하였으며 사육조건은 복합랫트 사료와 자유급식 및 자유급수 조건으로서 12시간 동안 형광등 조명과 22℃에서 1주일간 예비사육 하여 8주령 10마리와 9주령 10마리르 사용하였다. 시험군은 대조군과 투여군으로 나누고, 대조군은 1ml 콩기름을 투여하였고, 시험군은 콩기름에 현탁시킨 실시예의 UDCA 100mg(체중 1kg당)을 제 1군으로 하여 경구투여 하고, 제 2군은 비교예의 UDCA 100mg(체중 1kg당)으로 하였다. 투여 후 각각 30분 단위로 혈액 및 간,콩팥을 동시에 채취하여 제단백 한 다음 아래의 조건에 따라 분석시험을 행하였다.
5)-2. 분석
5)-2-1. 박층크로마토그라프법(TLC)
각각의 시험동물에 투여한 후 30분 간격으로 혈액 및 간, 콩팥을 동시에 채취한 다음 조직마쇄기(tissue grinder)로 분쇄한 후 증류수 10ml 및 1%-트리클로로아세트산으로 제단백하여 침전을 제거하고, 여기서 얻은 조직균등액 등을 6,000rpm에서 5분간 원심분리하여 상층액을 얻은 후, TLC에서의 전개용매로는 CHCl3:CH3OH:CH3COOH = 90:10:0.1이고, 고정상으로는 실리카겔 F254를 사용하여 UDCA 잔존여부를 확인하였다.
5)-2-2. HPLC법
UDCA 시료의 전처리는 TLC 시험법과 동일하며 용출시험법의 HPLC 조건에 따라 UDCA의 흡수량을 측정하였다.
상기의 방법을 3회 반복하여 약물의 흡수를 평균하여 산출하였다. 공시험으로는 대조군을 시험군의 조작과 동일한 방법으로 전처리 후 HPLC에 주입하였다.
6. UDCA 체내흡수량 시험결과
시료명 UDCA 함량(%)
투여후 채취시간(분)
30 60 90 120 150 180 210 240
대조군 - - - - - - - -
실시예 1 13.5 19.8 39.7 61.9 80.4 94.9 89.2 75.2
비교예 1 7.9 12.9 23.5 44.9 67.5 79.4 77.5 63.4
비교예 2 8.2 13.4 24.1 46.2 64.9 81.9 78.9 64.2
비교예 3 7.5 12.5 23.9 45.8 68.1 80.1 80.2 66.2
비교예 4 7.6 12.8 22.9 43.4 62.9 78.8 75.4 62.5
비교예 5 8.1 13.1 24.2 47.5 65.8 78.4 76.8 63.4
비교예 6 8.3 13.5 24.6 46.7 66.9 79.9 79.2 62.8
실시예 2 13.2 18.9 40.1 62.5 82.9 95.5 90.7 73.8
상기의 분석결과 UDCA의 체내흡수를 위한 TLC분석에서 Rf = 0.45 부근에 나타나는 UDCA 반점을 확인하였다. 동시에 HPLC분석에서는 실시예 1 및 2의 UDCA 흡수량은 180분 정도에서 투여량의 94% 이상이 흡수되었으나 비교예의 경우는 약 80% 수준으로 현저한 차이를 보이고 있다.
고찰
상기 실험결과에 의하면 UDCA를 재결정하고자 할 때 용매의 배합조건에 따라 목적물질의 입자크기가 감소하였고, 이것을 용출시험한 결과 용출이 쉽게 개선되는 것을 확인하였다.
그 요인으로서 가장 큰 것은 원료의 1차 입자직경이고 별첨자료의 레이저 회절의 입도분석 측정결과에 표시되듯이 재결정품은 재결정전의 것과 비교하면 분명히 입도 분포는 미세한 쪽으로 편중되고 평균입자직경도 재결정전의 반 이하로 되고 있어서 분포도 협소하였다. 이것이 이번의 시험에서 재결정품의 용출이 크게 개선된 요인이라고 추론되었다. 또 재결정하는 것으로 결정형이 변화가 확인되어지는 가능성도 고려되어질 수 있으므로, DSC에 의한 열량측정을 행하였지만 융점 및 융해열에 큰 차가 보여지지 않고 결정형의 변화는 없는 것으로 나타났다.
요네모찌(Yonemochi) 등에 의하면 혼합분쇄에 의한 결정다형이 인정되어졌다는 보고가 있지만 이때의 DSC 곡선에는 80℃ 근처에 결정화에 의한 것으로 생각되어지는 발열 피크가 인정되고 있지 않다. 이상에 의해서 UDCA을 재결정에 의한 것으로 평균입자직경은 미세하고 입도분포의 폭은 협소하게 되고 용출의 개선이 확인되어지는 것으로서 재결정은 용출개선에 유효한 수단이라고 생각된다.
더욱이 재결정전에 확인된 197℃부근의 불순물에 의한다고 사료되는 흡열 피크(peak)도 재결정하는 것으로서 소실하는 것으로부터 순도면에서 생각해도 재결정은 유효한 수단이라고 판단되었다.
전술한 바와 같은 본 발명에 따라, 생체내 흡수율이 현저히 개선된 침상의 완전 결정형태를 가지는 초미립 결정형 UDCA를 제공할 수 있게 됨으로써, 동일 UDCA 화합물에 있어서 기존의 무정형 또는 판상결정형태보다 우수한 약효를 얻을 수 있게 되었다.

Claims (8)

  1. 우루소데옥시콜린산(UDCA)을 제 1 용매인 순수 메탄올에 용해시킨 다음, 실온에서 혼합비 4:6 내지 8:2의 아세토니트릴(ACN):증류수 혼합용매를 가하여 교반하는 단계;
    반응기의 온도를 -4℃ 내지 10℃ 범위로 유지하면서 내용물을 교반하다가 증류수를 일시에 가하여 에멀젼을 형성시키는 단계; 및
    상기 에멀젼을 여과하고 다시 증류수로 세척한 다음 건조하여 20㎛ 이하의 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자를 수득하는 단계
    를 포함하는 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 메탄올 대신에 에틸알코올, 아세톤, 디메틸포름알데히드 또는 아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 조합하여 제 1 용매로서 사용하는 것을 특징으로 하는 침상결정형 UDCA 초미립자의 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제 1용매로서의 메탄올 또는 상기 조합된 용매를 우루소데옥시콜린산(UDCA)에 대하여 1배 내지 500배의 양만큼 사용하는 것을 특징으로 하는 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 조합 용매를 우루소데옥시콜린산(UDCA)에 대하여 10배 내지 500배의 양만큼 사용하는 것을 특징으로 하는 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 우루소데옥시콜린산(UDCA)에 대하여 사용되는 아세토니트릴(ACN):증류수 혼합용매의 혼합비가 7:3인 것을 특징으로 하는 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 우루소데옥시콜린산(UDCA)을 제 1 용매인 순수 메탄올에 용해시킨 다음, 실온에서 혼합비 1:6:3 내지 6:1:3 비율의 아세톤(ACT):아세토니트릴(ACN):증류수 혼합용매를 가하여 교반하는 단계;
    반응기의 온도를 -4℃ 내지 10℃ 범위로 유지하면서 내용물을 교반하다가 증류수를 일시에 가하여 에멀젼을 형성시키는 단계; 및
    상기 에멀젼을 여과하고 다시 증류수로 세척한 다음 건조하여 20㎛ 이하의 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자를 수득하는 단계
    를 포함하는 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자의 제조방법.
  8. 제 1항 또는 제 7항에 따른 방법으로 제조되고 결정체의 크기가 20㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 침상결정형 우루소데옥시콜린산(UDCA) 초미립자.
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