KR100434109B1 - Process for the purification of teicoplanin - Google Patents
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Abstract
본 발명은 테이코플라닌(teicoplanin)을 함유하는 미생물 발효액을 다공성 흡착수지 및 흡착수지에 순차적으로 통과시켜 테이코플라닌 A3의 함량이 2% 이하로 현저히 감소된 고순도·고역가의 테이코플라닌 A2복합체를 분리정제하는 방법에 관한 것이다.The present invention sequentially passes the microbial fermentation broth containing teicoplanin (teicoplanin) through the porous adsorptive resin and the adsorptive resin in order to reduce the content of teicoplanin A 3 to 2% or less, high purity, high titer teicopla The present invention relates to a method for separating and purifying a nin A 2 complex.
Description
본 발명은 테이코플라닌(teicoplanin)을 함유하는 미생물 발효액으로부터 고순도·고역가의 테이코플라닌 A2복합체(teicoplanin A2complex)를 분리정제하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스(Actinoplanes teichomyceticus)의 발효액을 저렴한 가격의 다공성 흡착수지 및 흡착수지에 순차적으로 통과시켜 테이코플라닌 A3의 함량이 현저히 감소된 고순도·고역가의 테이코플라닌 A2복합체를 분리정제하는 방법에 관한 것이다.The invention teicoplanin relates to a method of (teicoplanin) separation and purification of teicoplanin A 2 complex (teicoplanin A 2 complex) of high purity, high titer from microbial fermentation broth containing. More specifically, in the present invention, the fermentation broth of Actinoplanes teichomyceticus is sequentially passed through low-cost porous adsorptive resins and adsorptive resins, and the content of teicoplanin A 3 is significantly reduced. The present invention relates to a method for separating and purifying a high titer teicoplanin A 2 complex.
테이코플라닌은 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스 종에 속하는 균주(ATCC 31121)에 의해 생산되는 글리코펩타이드계 항생제이다. 테이코플라닌은 거의 모든 그람-양성 세균성 질환의 치료에 사용되며, 페니실린이나 세팔로스포린계의 항생제에 저항성이 있는 세균성 질환의 치료에 광범위하게 사용된다. 또한, 수술환자나 고령환자, 또는 면역력이 약한 사람에게 치명적인 메티실린 내성 포도상구균(MRSA)의 치료에 사용되는 유일한 항생제인 반코마이신(vancomycin)과 유사한 효능을 갖는다. 이것은 반감기가 길어서 1 일 1 회 투여 및 근육주사가 가능한 고부가가치 항생제이다.Teicoplanin is a glycopeptide antibiotic produced by a strain belonging to the Actinoplanes teicomyceticus species (ATCC 31121). Teicoplanin is used to treat almost all Gram-positive bacterial diseases and is widely used for the treatment of bacterial diseases that are resistant to penicillin or cephalosporin antibiotics. It also has similar efficacy to vancomycin, the only antibiotic used to treat methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA), which is critical for surgical patients, elderly patients, or people with weakened immunity. It is a high value-added antibiotic that has a long half-life that allows it to be administered once daily and intramuscularly.
악티노플라네스 테이코마이세티쿠스 ATCC 31121로부터의 주요 생성물은 3 가지 주요 인자(A1, A2및 A3)의 혼합물이다. 상기 균주의 발효액으로부터 회수된 생성물을 정제하여 얻은 테이코플라닌 제제가 그람-양성 세균에 의해 유발되는 감염의 치료에 더욱 적합한 것으로 밝혀져 있다(A. H. Williams 등, Journal of Hospital Infection (1986); 7, Suppl. A, 101-103 및 D. Greenwood, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1988); 21, Suppl. A, 1-13). 이 제제는 테이코플라닌 A2라 불리는 5 가지의 구조적으로 유사한 물질의 복합체(테이코플라닌 A2복합체)를 함유한다. 현재 일본 항생물질 의약품 기준에 따르면, A3의 함량이 15% 이하이고 A2복합체의 함량이 80% 이상인 품질을 갖는 테이코플라닌을 요구하고 있다.The main product from Actinoplanes teicomyceticus ATCC 31121 is a mixture of three main factors (A 1 , A 2 and A 3 ). Teicoplanin preparations obtained by purifying products recovered from fermentation broths of these strains have been found to be more suitable for the treatment of infections caused by Gram-positive bacteria (AH Williams et al., Journal of Hospital Infection (1986); 7, Suppl. A, 101-103 and D. Greenwood, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1988); 21, Suppl. A, 1-13). The preparations contain the teicoplanin complex (teicoplanin A 2 complex), of a similar material A into five structurally called 2 la. At present, according to the Japanese antibiotic drug standard, there is a demand for teicoplanin having a quality of A 3 or less and 15% or more of A 2 complex.
종래의 테이코플라닌 A2복합체를 정제하는 방법으로는 미국특허 제5,486,465호에 개시된 방법을 들 수 있다. 이 특허방법에 따르면, 발효액의 pH를 11로 조정한 후 여과하고, 여액의 pH를 8로 조정한 후 폴리아미드 수지에 통과시켜 용출하고, 아세톤내에서 결정화하여 테이코플라닌 A2복합체를 제조한다. 그러나, 이 방법을 이용할 경우, 색소를 완전히 제거할 수 없고, 특히 테이코플라닌 A3의 제거가 힘들어, 일본 항생물질 의약품 기준에 규정된 품질을 충족시키는 테이코플라닌을 생산하기 어렵다.As a method for purifying a conventional teicoplanin A 2 complex, a method disclosed in US Pat. No. 5,486,465 may be mentioned. According to this patent method, the pH of the fermentation broth is adjusted to 11, followed by filtration, the pH of the filtrate is adjusted to 8, passed through a polyamide resin, eluted, and crystallized in acetone to prepare teicoplanin A 2 complex. do. However, when this method is used, the pigment cannot be completely removed, and in particular, the removal of teicoplanin A 3 is difficult, and it is difficult to produce teicoplanin that satisfies the quality defined in the Japanese antibiotic drug standard.
본 발명자들은 기존에 개발된 테이코플라닌 정제방법의 문제점을 보완하여 보다 저렴한 비용으로 고순도·고품질의 테이코플라닌을 얻을 수 있는 새로운 정제방법을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 테이코플라닌을 함유하는 미생물 발효액을 저렴한 가격의 다공성 흡착수지 및 흡착수지에 순차적으로 통과시킴으로써, A3의 함량이 2% 이하로 감소하고 A2복합체의 순도가 증가하며 대부분의 색소가 제거되어, 소기의 목적을 달성할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The present inventors conducted intensive research to develop a new purification method that can solve the problems of the previously developed teicoplanin purification method to obtain high purity and high quality teicoplanin at a lower cost. As a result, the microbial fermentation broth containing teicoplanin is sequentially passed through low-cost porous adsorbent resins and adsorbent resins, thereby reducing the content of A 3 to 2% or less, increasing the purity of the A 2 complex, and most pigments. It was confirmed that the desired object could be achieved by eliminating, and the present invention was completed.
따라서, 본 발명의 목적은 테이코플라닌을 함유하는 미생물 발효액을 다공성 흡착수지 및 흡착수지에 순차적으로 통과시킴으로써, 테이코플라닌 A2복합체를 고순도로 정제하는 방법을 제공하기 위한 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method for purifying teicoplanin A 2 complex with high purity by sequentially passing a microbial fermentation broth containing teicoplanin through a porous adsorbent resin and an adsorbent resin.
도 1은 본 발명에 따라 정제된 테이코플라닌의 HPLC 분석결과(일본 항생물질 의약품 기준 분석법)를 나타내는 도면; 및,BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Fig. 1 shows the HPLC analysis results (Japanese antibiotic drug reference assay) of teicoplanin purified according to the present invention; And,
도 2는 대조품으로 시판중인 타고시드(Gruppo Lepetit S.P.A. 이탈리아)의 HPLC 분석결과(일본 항생물질 의약품 기준 분석법)를 나타내는 도면.Fig. 2 is a diagram showing the HPLC analysis results (Japanese antibiotic drug reference assay) of commercially available ride seed (Gruppo Lepetit S.P.A. Italy) as a control.
본 발명은 테이코플라닌을 함유하는 미생물 발효액을 다공성 흡착수지 및 흡착수지에 순차적으로 통과시킨후 용출시키고, pH를 조정하여 테이코플라닌을 침전시켜 테이코플라닌 A2복합체를 순수하게 분리정제하는 방법에 관한 것이다.In the present invention, the microbial fermentation broth containing teicoplanin is passed through the porous adsorbent resin and the adsorbent resin sequentially, followed by elution, and the pH is adjusted to precipitate the teicoplanin to purely separate the teicoplanin A 2 complex. It relates to a method of purification.
본 발명에서 테이코플라닌을 함유하는 미생물 발효액으로는 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스 균주, 예를 들어, 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스 ATCC 31121의 진탕배양액을 사용한다. 즉, 통상의 추출방법에 따라, 이 발효액에 용매, 예를 들어, 프로판올 또는 이소프로판올을 가하여 혼합하고 30 분간 방치한 후, 여과 깔때기를 사용하여 균체와 고형 불순물을 제거하고 여액을 얻는다. 이 여액을 감압농축기를 사용하여 농축한다.As the microorganism fermentation broth containing teicoplanin in the present invention, a shake culture medium of actinoplanes teicomyceticus strain, for example, actinoplanes teicomyceticus ATCC 31121 is used. That is, according to a conventional extraction method, a solvent, for example, propanol or isopropanol, is added to the fermentation broth, mixed and left for 30 minutes, and then the cells and solid impurities are removed using a filtration funnel to obtain a filtrate. The filtrate is concentrated using a vacuum concentrator.
이 농축액을 다공성 흡착수지, 바람직하게는 HP20(삼양사 제품)에 예를 들어, 0.5 내지 2.0 배 칼럼 부피의 유속으로 흡착시킨다. 그 후, 물로 세척하고, 용매, 예를 들어, 이소프로판올, 메탄올 또는 NH4OH를 사용하여 용출한다. 이로써 대부분의 색소가 제거되고, 테이코플라닌 A3의 함량이 현저하게 감소한다. 테이코플라닌 용출액을 감압농축기에서 농축하여, 대부분의 용매를 증발시켜 제거한다.This concentrate is adsorbed onto a porous adsorbent resin, preferably HP20 (manufactured by Samyang) at a flow rate of, for example, 0.5 to 2.0 times the column volume. It is then washed with water and eluted with a solvent such as isopropanol, methanol or NH 4 OH. This removes most of the pigment and significantly reduces the content of teicoplanin A 3 . The teicoplanin eluate is concentrated in a vacuum condenser to remove most of the solvent by evaporation.
이어서, 테이코플라닌 농축액을 흡착수지, 바람직하게는 알루미나(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제품) 또는 SP850(삼양사 제품), 보다 바람직하게는 SP850에 통과시켜 흡착시키고, 물로 세척한 후 용매, 예를 들어, 이소프로판올, 메탄올 또는 NH4OH를 사용하여 용출한다. 이로써, HP20 수지에의 통과 및 용출 후 잔존한 색소 및 불순물을 완전히 제거할 수 있다. 용출액을 감압농축기에서 농축하여, 대부분의 용매를 증발시켜 제거한다. 농축액의 pH를 4∼6 범위로 조정하고 2∼8 ℃의 저온에서 방치하여 테이코플라닌을 침전시킨다. 침전물을 여과하고, 진공건조기에서 건조시켜 테이코플라닌 A2복합체를 회수한다.The teicoplanin concentrate is then adsorbed through an adsorbent resin, preferably alumina (manufactured by WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) Or SP850 (manufactured by Samyang Corporation), more preferably SP850, washed with water, followed by a solvent, for example For example, it is eluted using isopropanol, methanol or NH 4 OH. Thereby, the pigment | dye and impurities which remain | survived after passing and eluting to HP20 resin can be removed completely. The eluate is concentrated in a reduced pressure concentrator to remove most of the solvent by evaporation. The pH of the concentrate is adjusted to a range of 4-6 and left at a low temperature of 2-8 ° C. to precipitate teicoplanin. The precipitate is filtered and dried in a vacuum dryer to recover teicoplanin A 2 complex.
상기한 바와 같은 과정을 거쳐 정제된 산물은 HPLC에 의해 분석하였을 때 테이코플라닌 A3의 함량이 2% 이하로 현저히 감소하고, 테이코플라닌 A2복합체를 80% 이상 함유하며, 1000 mcg/㎎ 이상의 항균역가를 갖는 고순도·고역가의 테이코플라닌 A2복합체이다.The product purified through the process as described above is significantly reduced to less than 2% content of teicoplanin A 3 when analyzed by HPLC, containing more than 80% teicoplanin A 2 complex, 1000 mcg It is a high purity, high titer teicoplanin A 2 complex having an antibacterial titer of / mg or more.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples. However, these examples are only for the understanding of the present invention, but do not limit the scope of the present invention in any way.
실시예 1: 다공성 흡착수지(HP20) 정제Example 1 Purification of Porous Adsorption Resin (HP20)
테이코플라닌을 960 ㎎/ℓ 농도로 함유하는 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스(Actinoplanes teicomyceticus) ATCC 31121의 발효액 1000 ㎖에 670 ㎖의 n-프로판올을 첨가하여 혼합하였다. 30 분간 방치한 후 규조토 여과기를 사용하여 여과하여, 1450 ㎖의 여액을 얻었다. 이 여액을 감압농축기를 사용하여 40 ℃ 이하에서 150 ㎖까지 농축하였다.670 ml of n-propanol was added to 1000 ml of a fermentation broth of Actinoplanes teicomyceticus ATCC 31121 containing teicoplanin at a concentration of 960 mg / l. After standing for 30 minutes, the mixture was filtered using a diatomaceous earth filter to obtain 1450 ml of the filtrate. The filtrate was concentrated to 150 ml at 40 캜 or lower using a vacuum concentrator.
농축액을 다공성 흡착수지 HP20 수지(삼양사 제품) 100 ㎖에 시간당 120 ㎖의 유속으로 통과시켜 흡착시켰다. 그 후, 시간당 200 ㎖ 유속의 증류수 400 ㎖을 이용하여 세척하고, 20% 이소프로판올 500 ㎖로 세척하였다. 세척이 완료된 후,40% 이소프로판올을 사용하여 HP20 수지로부터 테이코플라닌을 용출시켰다. 그 결과, 450 ㎖(수율: 88%)의 용출액을 얻었다. 용출액을 감압농축기를 사용하여 40 ℃ 이하에서 65 ㎖까지 농축하였다.The concentrated solution was adsorbed by passing through 100 ml of porous adsorption resin HP20 resin (manufactured by Samyang) at a flow rate of 120 ml per hour. Thereafter, the mixture was washed with 400 ml of distilled water at 200 ml flow rate per hour, and with 500 ml of 20% isopropanol. After the wash was complete, teicoplanin was eluted from the HP20 resin using 40% isopropanol. As a result, 450 mL (yield: 88%) of eluate was obtained. The eluate was concentrated to 40 ml at 40 캜 or lower using a vacuum concentrator.
실시예 2: 흡착수지(알루미나) 정제Example 2: Adsorption Resin (Alumina) Purification
실시예 1에서 얻은 농축액 120 ㎖을 흡착수지 알루미나(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제품) 80 ㎖에 시간당 100 ㎖의 유속으로 통과시켜 흡착시켰다. 시간당 150 ㎖ 유속의 물 200 ㎖로 세척한 후, 동일 유속의 메탄올 400 ㎖을 사용하여 세척하였다. 세척이 완료된 후, 0.1 N NH4OH를 사용하여 알루미나 수지로부터 테이코플라닌을 용출시켰다. 용출 즉시 용출액의 pH를 7.5로 조정하였다. 수득된 용출액의 부피는 400 ㎖(수율: 79%)이었다.120 ml of the concentrate obtained in Example 1 was adsorbed through 80 ml of adsorbent resin alumina (WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) At a flow rate of 100 ml per hour. After washing with 200 ml of water at 150 ml flow rate per hour, it was washed with 400 ml of methanol at the same flow rate. After washing was complete, teicoplanin was eluted from the alumina resin using 0.1 N NH 4 OH. Immediately after elution, the pH of the eluate was adjusted to 7.5. The volume of the obtained eluate was 400 mL (yield: 79%).
실시예 3: 흡착수지(SP850) 정제Example 3: Purification of Adsorption Resin (SP850)
실시예 1에서 얻은 농축액 120 ㎖을 흡착수지 SP850(삼양사 제품) 80 ㎖에 시간당 100 ㎖ 의 속도로 통과시켜 흡착시켰다. 시단당 150 ㎖ 유속의 물 200 ㎖로 세척하고, 동일 유속의 20% 이소프로판올 400 ㎖을 사용하여 세척하였다. 세척이 완료된 후 40% 이소프로판올을 사용하여 테이코플라닌을 용출시켰다. 수득된 용출액의 부피는 400 ㎖이었으며, 대부분의 색소가 제거되었다.120 ml of the concentrate obtained in Example 1 was adsorbed by passing 80 ml of adsorption resin SP850 (manufactured by Samyang) at a rate of 100 ml per hour. It was washed with 200 ml of water at 150 ml flow rate per hour and 400 ml of 20% isopropanol at the same flow rate. After the wash was completed, teicoplanin was eluted with 40% isopropanol. The volume of the eluate obtained was 400 ml and most of the pigments were removed.
실시예 4: 결정 회수 및 분석Example 4: Crystal Recovery and Analysis
실시예 3 및 실시예 4의 방법으로 얻은 용출액을 각각 감압농축기를 사용하여 40 ℃ 이하에서 20 ㎖로 농축하였다. pH를 4.5로 조정한 후 4 ℃에서 하룻밤 동안 방치하고 여과하였다. 여과된 침전물을 45 ℃ 이하의 진공건조기에서 하루밤 동안 건조하였다. 건조된 테이코플라닌의 무게는 610 ㎎이었다. 이것을 1998년 일본 항생물질 의약품 기준에 의한 HPLC로 분석하였다. 이 때, 대조품으로 현재 시판중인 타고시드(Gruppo Lepetit S.P.A. 이탈리아, 제조번호: A0106)를 사용하였다.The eluate obtained by the method of Example 3 and Example 4 was each concentrated to 20 ml at 40 degrees C or less using the vacuum concentrator. The pH was adjusted to 4.5 and then left at 4 ° C. overnight and filtered. The filtered precipitate was dried overnight in a vacuum dryer at 45 ° C. or lower. The dried teicoplanin weighed 610 mg. This was analyzed by HPLC based on the 1998 Japanese antibiotic drug standard. At this time, a commercially available ride seed (Gruppo Lepetit S.P.A. Italy, Manufacture No .: A0106) was used as a control.
그 결과를 도 1 및 2에 각각 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 정제함으로써, 테이코플라닌 A2복합체의 함량이 83.5%이고, 1024 mcg/㎎ 이상의 항균 효능을 갖는 고순도·고역가의 테이코플라닌 A2를 수득할 수 있었다. 특히 이것은 테이코플라닌 A3의 함량이 0.78%로 현저히 감소된 것으로 나타났다. 한편, 도 2에 나타낸 바와 같이, 시판품인 타고시드의 경우, 본 발명에 따른 정제품에 비해 테이코플라닌 A2복합체의 함량과 순도가 떨어지고, 테이코플라닌 A3의 함량이 훨씬 높은 것으로 확인되었다.The results are shown in FIGS. 1 and 2, respectively. As shown in FIG. 1, by purifying according to the method of the present invention, the content of teicoplanin A 2 complex is 83.5%, and high purity and high titer teicoplanin A 2 having an antibacterial effect of 1024 mcg / mg or more is obtained. Could be obtained. In particular, it was found that the content of teicoplanin A 3 was significantly reduced to 0.78%. On the other hand, as shown in Figure 2, commercially available ride seed, the content and purity of teicoplanin A 2 complex is lower than the tablet according to the present invention, the content of teicoplanin A 3 is confirmed to be much higher It became.
본 발명에 따른 정제방법을 이용하면, 테이코플라닌 A3의 함량이 현저히 감소된 고순도·고역가의 테이코플라닌 A2복합체를 경제적으로 분리정제할 수 있다.By using the purification method according to the present invention, it is possible to economically separate and purified the high purity and high titer teicoplanin A 2 complex in which the content of teicoplanin A 3 is significantly reduced.
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