KR100394081B1

KR100394081B1 - 수용성 아자사이클로덱스트린풀러렌과 그 제조방법

Info

Publication number: KR100394081B1
Application number: KR10-2001-0026991A
Authority: KR
Inventors: 쿠르트이.겟켈러; 에스.사말
Original assignee: 광주과학기술원
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2001-05-17
Publication date: 2003-08-09
Also published as: KR20020088105A

Abstract

본 발명은 수용성 아자사이클로덱스트린풀러렌과 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 질소 원자를 경유한 아지도사이클로덱스트린을 이용하여 풀러렌(fullerene)과의 반응성을 개선시켜 아자사이클로덱스트린풀러렌을 제조함으로써, 종래에 사이클로덱스트린아민을 이용한 경우보다 효율적으로 수용성 풀러렌-사이클로덱스트린 유도체를 합성할 수 있는 수용성 아자사이클로덱스트린풀러렌과 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

수용성 아자사이클로덱스트린풀러렌과 그 제조방법{A water-soluble azacyclodextrinfullerene and preparation method of thereof}

본 발명은 수용성 아자사이클로덱스트린풀러렌과 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 질소 원자를 경유한 아지도사이클로덱스트린을 이용하여 풀러렌과의 반응성을 개선시켜 아자사이클로덱스트린풀러렌을 제조함으로써, 종래에 사이클로덱스트린아민을 이용한 경우보다 효율적으로 수용성 풀러렌-사이클로덱스트린 유도체를 합성할 수 있는 수용성 아자사이클로덱스트린풀러렌과 그 제조방법에 관한 것이다.

크라운 에테르(crown ether), 칼릭사렌(calixarene), 포피린(porphyrin), 프탈로시아닌(phthalocyanine), 카테난(catenane) 및 플루오레노판(fluorenophane)과 같은 거대고리 화합물과 풀러렌의 반응으로 생성된 합성물은 다양한 구조적 특성과 화학적 특성으로 인하여 풀러렌이 포함된 거대분자의 합성을 야기했다[Wilson, S. R., et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun.,p. 784, 1993; Takeshita, M., et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 2587, 1994; Drovetskaya, T., et al., Tetrahedron Lett., Vol. 36, p7974, 1995; Linssen, T. G., et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 103, 1995; Ashton, P. R., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, p. 1448, 1997; Kay, K-Y., et al., Tetrahedron Lett., Vol. 40, p. 1709, 1999]. 이러한 풀러렌이 포함된 거대분자는 다양한 응용 잠재력을 가지고 있으나, 대부분 물에 불용이어서 생체의학분야에서의 응용이 제한되어왔다[Ikeda, A., et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 1403, 1999]. 응용성 제한을 해결하기 위한 주요한 2가지 접근 방법은 소수성 부분을 용해시키기 위해 풀러렌에 (a) 친수성 거대분자을 공유결합 시키거나[Geckeler, K., et al., Adv. Polym. Sci., Vol. 39, p. 65, 1981; Geckeler, K., et al., Z. Naturforsch., Vol. 34b, p. 1024, 1979; Geckeler, K.E., et al., J. Am. Chem.Soc., Vol. 115, p. 3850, 1993; Geckeler, K. E., Trends Polym. Sci., Vol. 2, p. 355, 1994] (b) 수용성 거대고리물질을 비공유결합으로 접착시키는 방법[Palit, D. K., et al., Fullerene Sci. Technol., Vol. 3, p. 643, 1995; Raston, C. L., in Compr. Supramol. Chem. Vol. 1, Gokel, G. W. (Ed.), Elsevier, Oxford, U.K., pp. 777-787, 1996]이 사용되어왔다. 예를들어 소수성 풀러렌의 경우에 풀러렌-사이클로덱스트린 복합체는 용해성을 좌우하는 사이클로덱스트린의 분자인지 능력과 생체적합성이 추가되므로 생체의학분야에서의 응용 잠재성이 우수하여 이 분야 연구에 유용할 것으로 예상된다[Harada, A., et al., Polym. Adv. Technol., Vol. 8, p. 241, 1996]. 그러나, 이 분야에서 비공유 결합에 의해 제조된 풀러렌-사이클로덱스트린 복합체의 응용 예는 거의 찾아보기 힘들다[Kamat, J. P., et al., Chem.-Biol. Interact., Vol. 114, p. 145, 1998]. 이는 아마도 풀러렌-사이클로덱스트린 복합체 수용액에 포함된 풀러렌 함유량이 낮고 다양한 생물학적 환경하에서 수용액의 안정성이 확신할 수 없기 때문일 것이다.

이와 같이 종래의 풀러렌이 포함된 거대분자는 물에 불용이어서 생체의학분야에서의 응용이 제한된 문제를 가지고 있는 바, 상기 문제를 해결하여 수용성 풀러렌이 포함된 거대분자의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

본 발명은 상기 문제를 개선하기 위하여 수용성과 생체적합성을 갖는 사이클덱스트린 또는 그 유도체를 풀러렌과 컨쥬게이트시켜 수용성이며 물에서 안정한 응집물을 형성할 수 있는 아자사이클로덱스트린풀러렌과 그 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1은 본 발명에 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명에 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌의 UV-Vis 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.

도 3은 본 발명에 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌의 입자크기분포를 나타낸 그래프이다.

도 4는 본 발명에 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌의 수용액상에서 안정한 응집물의 형성을 보여주는 주사전자현미경(SEM)사진을 나타낸 것이다.

본 발명은 사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 풀러렌을 컨쥬게이트시켜 얻은 아자사이클로덱스트린풀러렌을 그 특징으로 한다.

상기 사이클로덱스트린 또는 그 유도체는 알파, 베타 또는 감마타입 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 풀러렌을 사용하여 간단한 과정을 통해 고수율의 수용성 아자사이클로덱스트린풀러렌을 제조하는 방법을 포함한다.

본 발명은 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 토실레이션시키는 1 단계; 상기 1 단계에서 제조된 사이클로덱스트린 토실레이트를 NaN₃와 반응시키는 2 단계; 상기 2 단계에서 제조된 아지도사이클로덱스트린을 풀러렌과 반응시키는 3 단계로 이루어지는 아자사이클로덱스트린풀러렌의 제조방법을 또 다른 특징으로 한다.

본 발명 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌은 다음 반응식 1과 같이 합성할 수 있다.

본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 아자사이클로덱스트린풀러렌은 높은 수용성 및 물에서 안정한 응집물의 형성할 수 있으므로 조영제, 항암제, 항바이러스제 등의 의학 및 약학 분야에서 유용하게 사용할 수 있다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.6-아지도-6-데옥시-α-사이클로덱스트린(3a)의 합성

α-사이클로덱스트린 모노토실레이트(2a)(0.2mmole, 225mg)와 NaN₃(0.2mmole, 130mg)를 상온에서 물 20ml에 용해시켜 중탕기에서 90분 동안 약 95℃로 가열하였다. 다음, 이 용액을 약 5ml로 농축시키고, 비용매인 차가운 아세톤 100ml에 반응용액을 첨가하였다. 6-아지도-6-데옥시-α-사이클로덱스트린(3a)은 흰 고체로 침전되었고, 여과하여 아세톤으로 세척한 후 건조하였다. 6-아지도-6-데옥시-α-사이클로덱스트린(3a)의 수율은 90%를 넘었다.

실시예 2.6-아지도-6-데옥시-β-사이클로덱스트린(3b)의 합성

β-사이클로덱스트린 모노토실레이트(2b)(0.2mmole, 225mg)와 NaN₃(0.2mmole, 130mg)를 상온에서 물 20ml에 용해시켜 중탕기에서 90분 동안 약 95℃로 가열하였다. 다음, 이 용액을 약 5ml로 농축시키고, 비용매인 차가운 아세톤 100ml에 반응용액을 첨가하였다. 6-아지도-6-데옥시-β-사이클로덱스트린(3b)는 흰 고체로 침전되었고, 여과하여 아세톤으로 세척한 후 건조하였다. 6-아지도-6-데옥시-β-사이클로덱스트린(3b)의 수율은 90%를 넘었다.

실시예 3.모노-6-데옥시-6-아자-α-사이클로덱스트린풀러렌(4a) 합성

6-아지도-6-데옥시-α-사이클로덱스트린(3a)와 C₆₀사이의 반응을 위하여 6-아지도-6-데옥시-α-사이클로덱스트린(3a) 30mg을 50 ml 디메틸설폭사이드에 용해시키고 여기에 50 ml 톨루엔에 용해된 C₆₀22 mg을 90 ℃에서 6시간 동안 적하시켰다. monofunctionalization을 확실하게 하기 위해, 6-아지도-6-데옥시-α-사이클로덱스트린(3a)의 첨가는 반응하지 않고 남아있는 C₆₀의 양의 40%까지 계속하였다. 수 시간 내에 풀러렌의 색상은 분홍색에서 갈색으로 변화되었다. 위용액을 교반시키면서 90℃에서 24시간 환류시켰고, 그 후 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하였고, 농축된 용액에 물 100 ml를 부가하였다. 불용성 C₆₀은 여과지를 이용하여 제거하였다. 모노-6-데옥시-6-아자-α-사이클로덱스트린풀러렌(4a)를 포함하는 여액은 MWCO 1kg/mol의 멤브레인을 사용하여 여과정제하였다. 정제된 갈색 용액은 냉동 건조하였다. 최종 생성물 모노-6-데옥시-6-아자-α-사이클로덱스트린풀러렌(4a)은 87% 수율로 암갈색 고체로 분리되었다.

실시예 4.모노-6-데옥시-6-아자-β-사이클로덱스트린풀러렌(4b)의 합성

모노-6-데옥시-6-아자-β-사이클로덱스트린풀러렌(4b)는 6-아지도-6-데옥시-β-사이클로덱스트린(3b)를 이용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였으며, 얻어진 갈색 모노-6-데옥시-6-아자-β-사이클로덱스트린풀러렌(4b) 고체는 67%의 수율을 보였다.

시험예 1.아자사이클로덱스트린풀러렌(4a와4b)의 FT-IR 스펙트럼

사이클로덱스트린 모노토실레이트로부터 아지도사이클로덱스트린(3a와3b)를 거쳐 아자사이클로덱스트린풀러렌(4a와4b)의 형성은 FT-IR 결과로 확인할 수 있었다(도 1).

도 1에 나타난 바와 같이, 사이클로덱스트린 모노토실레이트가 NaN₃와 반응할 때 나타나는 아자이드기 때문에 2044 cm^-1에서 뚜렷한 밴드가 나타났다(3a와3b). 그리고, 아지도사이클로덱스트린과 C₆₀의 반응에서 이 밴드는 C₆₀과 아자이드기 사이의 반응이 발생하는 것을 나타내기 위해 전체적으로 사라짐을 확인할 수 있었다(4a와4b). 또한 C₆₀의 FT-IR 스펙트라는 1428, 1182, 575 및 527cm^-1에서 특징적인 밴드를 가지고, 특히 527cm^-1에서 가장 강하다. 이 특징적인 C₆₀밴드는 아자사이클로덱스트린풀러렌(4a와4b)에서 527cm^-1을 보이므로 아지도사이클로덱스트린(3a와3b)과 풀러렌(C₆₀)이 컨쥬게이트되었음을 확인할 수 있었다.

시험예 2.아자사이클로덱스트린풀러렌(4a와4b)의 UV-Vis 스펙트럼

본 발명의 실시예 1과 실시예 2에 의해 제조된 아지도사이클로덱스트린(3a와3b)와 실시예 3과 실시예 4에 의해 제조된 아자사이클로덱스트린풀러렌(4a와4b)은 증류수에 용해시켰고, C₆₀은 헥산에 용해시켜 UV-Vis 스펙트럼을 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타난 바와 같이, 아자사이클로덱스트린풀러렌(4a와4b) 수용액은 C₆₀피크에 비해 더 완만한 흡수 피크를 나타냈으며, 400 nm를 벗어나면 피크가 상당히 완만해짐을 알 수 있었다. 이 거동은 물에서 분자의 응집에 기인한 것이다[Brettreich, M., et al., Tetrahedron Lett., Vol. 39, p. 2731, 1998; Guldi, D. M., J. Phys. Chem. A, Vol. 101, p. 3895, 1997].

시험예 3.아자사이클로덱스트린풀러렌(4a와4b)의 광산란 분석

아자사이클로덱스트린풀러렌의 수용액상에서 형성된 응집물의 입자크기분포를 광산란장치를 사용하여 측정하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 광산란장치를 이용한 측정 조건은 0.5 mg/ml속도로 488 nm에서 측정하였다.

도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 모노-6-데옥시-6-아자-α-사이클로덱스트린풀러렌(4a) 응집물의 크기는 20 ∼ 1180 nm의 범위로 다양하게 나타났으며, 평균 크기와 다분포도는 각각 155 nm와 0.435이었다. 그리고, 모노-6-데옥시-6-아자-β-사이클로덱스트린풀러렌(4b) 응집물의 크기는 85 ∼ 577 nm의 범위를 보였으며, 평균 크기와 다분포도는 각각 224.8 nm와 0.099이었다. 물에서 모노-6-데옥시-6-아자-β-사이클로덱스트린풀러렌(4b) 응집물의 평균 크기가 모노-6-데옥시-6-아자-α-사이클로덱스트린풀러렌(4a) 응집물의 평균 크기보다 큰 것은 모노-6-데옥시-6-아자-β-사이클로덱스트린풀러렌(4b) 용해도(∼ 7 mg/ml)가 모노-6-데옥시-6-아자-α-사이클로덱스트린풀러렌(4a) 용해도(∼ 20 mg/ml)보다 상대적으로 더 낮기 때문이다. 이런 용해성은 α-사이클로덱스트린(145 mg/ml)과 β-사이클로덱스트린(18.5 mg/ml)의 물에서의 용해성 차이로부터 기인한다.

시험예 4.아자사이클로덱스트린풀러렌(4b)의 SEM 분석

본 발명에 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌(4b)의 수용액상에서 안정한 응집물의 형성을 보여주기 위해 주사전자현미경(SEM)으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌(4b)은 균일한 크기를 가지며 구형의 형상을 나타낸 안정한 응집물의 형성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 아자사이클로덱스트린풀러렌은 질소 원자를 경유한 아지도사이클로덱스트린을 이용하여 풀러렌과의 반응성을 개선시켜 아자사이클로덱스트린풀러렌을 제조하므로 높은 수용성 및 물에서 안정한 응집물의 형성할 수 있으므로 조영제, 항암제, 항바이러스제 등의 의학 및 약학 분야에서 유용하게 사용할 수 있다.

Claims

사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 풀러렌을 컨쥬게이트시켜 얻은 것을 특징으로 하는 아자사이클로덱스트린풀러렌.
제 1 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 그 유도체는 알파, 베타 또는 감마타입 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 아자사이클로덱스트린풀러렌.
1) 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 토실레이션시키는 단계;

2) 상기 1 단계에서 제조된 사이클로덱스트린 토실레이트를 NaN₃와 반응시키는 단계;

3) 상기 2 단계에서 제조된 아지도사이클로덱스트린을 풀러렌과 반응시키는 단계;

로 이루어지는 것을 특징으로 하는 아자사이클로덱스트린풀러렌의 제조방법.