KR100381701B1

KR100381701B1 - 국소용케토코나졸유제

Info

Publication number: KR100381701B1
Application number: KR1019970701169A
Authority: KR
Inventors: 카렐 요제프 프랑소아즈 마르크; 카롤루스 레오나르다 스노엑스 에릭
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 2003-09-26
Also published as: WO1996006613A1; SI0778771T1; US5854246A; ZA957329B; MX9701397A; TW460296B; CN1098074C; CA2198240A1; ATE291917T1; JPH10505346A; EP0778771B1; EP0778771A1; IL115105A; CA2198240C; IL115105A0; DK0778771T3; CN1156407A; DE69534120T2; AU698065B2; JP3959110B2

Abstract

본 발명은 항산화제로서 아황산나트륨을 함유하지 않음을 특징으로 하며, pH 가 6 내지 8 이고 케토코나졸을 함유하는 유제 및 그 유제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

국소용 케토코나졸 유제

본 발명은 아황산 나트륨을 함유하지 않음으로써 이 제제에 의해 발생할 수 있는 피부 자극 또는 민감화 가능성을 감소시킨 국소용의 안정한 케토코나졸 유제를 제공한다. 본 조성물은 당해 분야의 크림 제제와 비교될만한 저장 수명을 나타내면서, 내성(tolerability)이 상당히 개선되었다.

케토코나졸, 그의 제조방법 및 항진균제로서의 그의 유용성은 US-4,335,125 에 기술되어 있다. 케토코나졸, 프로필렌 글리콜, 1-옥타데칸올, 1-헥사데칸올, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 이소프로필 미리스테이트, 아황산 나트륨 및 물을 함유하는 2% 케토코나졸 피부 크림은 많은 나라에서 아주 여러해전부터 시판되어 왔다. 이 크림이 피부의 진균 감염을 치료하는데 효과적일 지라도, 만족할 만한 저장 수명을 유지하면서 조성물의 내성을 향상시킬 것이 요구된다. 케토코나졸은 산화에 의해 분해된다. 당해 기술의 케토코나졸 피부 크림은 일반적인 항산화제인 아황산 나트륨에 의해 안정화된다. 예기치 않게, 제제의 pH 를 엄격한 범위내로 유지시킬 경우에 유제로부터 항산화제를 제거시킨 후에도 케토코나졸이 심각한 정도로 분해되지 않음이 밝혀졌다.

특히,본 발명은 유제가 항산화제로서 아황산 나트륨을 함유하지 않음을 특징으로 하는, pH 6 내지 8 이며 케토코나졸을 함유하는 유제에 관한 것이다.

대상 조성물은 병변 및 바로 그 주변 부위를 피복시킴으로써 국소적으로 적용시켜야한다. 유제는 1 일 1 회 투약되는 장점을 갖는다. 투약량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 조성물을 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.

본 원에서 사용하는 용어 "안정한 조성물"은 케토코나졸 함량의 감소가 40 ℃ 이하에서 12 개월 동안 저장한 후 10 % 이하, 바람직하게는 5 % 이하, 가장 바람직하게는 2 % 이하인 조성물에 관한 것이다.

케토코나졸은 1-아세틸-4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-1-일메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐]피페라진의 일반명이다. 본 원에서 사용하는 용어 "케토코나졸" 은 유리 염기형의 케토코나졸, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 그의 입체화학적 이성체 및 그의 호변이성체를 포함한다. 바람직한 케토코나졸 화합물은 유리 염기형의 (±)-(시스) 형태이다.

산부가염은 염기 형태를 적합한 산과 반응시켜 수득할 수 있다. 적합한 산의 예로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산); 황산; 질산; 인산 등; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등과 같은 유기산이 있다. 상기에서 사용한 용어 부가염은 또한 케토코나졸 뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 상기 용매화물의 예는 수화물, 알코올레이트 등이다.

이후에서, 조성물 중의 각 성분의 양은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 중량% 로서 표시한다. 유사하게, 비는 중량 대 중량비로 정의된다.

본 발명에 따른 유제에서 케토코나졸의 농도는 0.1 내지 10 %, 바람직하게는 0.5 내지 5 %, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 % 및 특히 약 2 % 일 수 있다. 케토코나졸의 99% 이하 또는 그 이상이 유제중에서 현탁된 상태일 수 있고, 나머지(존재한다면)는 용해된다.

본 발명의 유제는 수성상 및 오일상으로 구성된다. 이 조성물은 유중수 유제 또는 바람직하게는 수중유 유제의 형태를 취할 수 있다. 적합하게, 유제는 50 내지 80% 의 물을 함유한다. 유제의 오일상은 예를 들어 파라핀 오일, 분별 코코넛 오일, 이소프로필 미리스테이트; 세틸(헥사데칸올), 스테아릴 알콜(옥타데칸올) 등과 같은 지방 알코올; 소르비탄 모노스테아레이트 등과 같은 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.

유제는 크림, 유제 겔, 로션 등과 같은 통상적인 제품의 형태로 적용될 수 있다. 제제는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 포트, 튜브, 예를 들어 PVC-커버 알루미늄 튜브 또는 분사 장치가 있는 병과 같은 적절한 본 분야에 알려진 용기에 포장될 수 있다.

유제의 제 1 그룹은 크림 제제(타입 I)의 형태를 취한다. 이 크림 제제의 오일상은 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트를 함유하며, 이 이소프로필 미리스테이트가 존재함으로써 적절한 점도 및 크림 퍼짐성을 제공하여 제품의 화장품으로서의 가치를 높인다.

그러나, 특정 피부 형태(예를 들어 지성 피부) 및 질병 상태는 낮은 함량의 지방 물질을 갖는 제제를 요한다. 제한된 그리스성(greasiness)을 갖는 제제는 또한 이것이 털이난 피부에 더욱 용이하게 적용된다는 장점을 나타낸다. 유제의 제 2 그룹은 유제 겔(타입 II)의 형태를 취한다. 이러한 타입 II 의 유제는 소량만의 지방 물질을 함유한다. 본 원에서 사용한 지방 물질은 상기 언급된 오일상 물질뿐만 아니라 예를 들어 스테아린산, 팔미트산, 미리스틴산 등과 같은 지방산을 포함한다. 바람직하게는, 타입 II 유제에서 지방 물질의 농도는 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 약 5% 이다. 타입 II 유제는 적합하게는 오일상으로서 분별화 코코넛 오일을 함유한다.

본 발명의 유제는 유화제, 완충 시스템, 습윤제, 산 또는 염기, 안정화제, 항미생물 보존제, 농조화제 등과 같은 다양한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.

적합한 유화제는 예를 들어 음이온성, 양이온성 또는, 더욱 바람직하게는 비이온성 유화제, 예를 들어 수크로오스 에스테르; 글루코오스 에스테르; 폴리옥시에틸화된 지방 에스테르; 폴리옥시에틸화된 지방 알코올 에테르; 글리세롤 에스테르(예: 글리세롤 모노스테아레이트); 소르비탄 에스테르(예: 소르비탄 모노팔미테이트(= 스팬 (Span) 40^?), 소르비탄 모노스테아레이트(= 스팬 (Span) 60^?)); 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체(예: 폴리소르베이트 40(= 트윈 40^?), 폴리소르베이트 60(= 트윈 60^?)), 세틸 디메티콘 코폴리올 등이다. 타입 I 의 크림 조성물은 바람직하게는 유화 성분으로서 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리소르베이트 60 을 각각 0.5 내지 10 %, 바람직하게는 각각 1 내지 2 % 의 양으로 함유한다.

적합한 습윤제의 예는 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 폴리소르베이트 80(= 트윈(Tween) 80^?), 폴리소르베이트 20(= 트윈 20^?), 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 디옥틸 설포석시네이트 등이다. 바람직하게는, 폴리소르베이트 80 을 0.01 내지 1 %, 바람직하게는 0.1 내지 0.2 % 의 양으로 사용한다. 완충 시스템은 인산,석신산, 타르타르산, 락트산 또는 시트르산과 같은 산, 및 염기, 특히 수산화나트륨 또는 인산수소 이나트륨의 적당량의 혼합물을 함유한다. 한편으로, 조성물의 pH는 염산과 같은 산 또는 수산화나트륨과 같은 염기 등을 첨가하여 고정시킬 수 있다. 제제의 pH 를 6 내지 8, 더욱 바람직하게는 6.5 내지 7.5, 가장 바람직하게는 약 7로 유지하기 위하여 유제중에 산 및/또는 염기를 포함시킨다.

조성물의 물리화학적 안정성을 증진시키는 적합한 안정화제는 예를 들어 무기염, 예를 들면 염화나트륨 등, 프로필렌 글리콜, 글리세린 등이다. 프로필렌 글리콜을 또한 습윤제로서 제제에 포함시킬 수 있다. 바람직하게는, 유제는 추가의 자극 또는 민감화의 가능성을 감소시키기 위하여 10 % 또는 그 이하의 프로필렌 글리콜을 함유한다. 적합하게, 유제는 0.5 내지 10 %, 바람직하게는 5 내지 10 % 의 프로필렌 글리콜을 함유한다. 본 발명의 특별한 양상으로, 유제는 항미생물 보존제, 특히는 두가지 이상의 항미생물 보존제를 함유한다. 보존제의 배합물을 사용하는 경우에, 이들 보존제의 양은 단일 보존제를 사용하는 것보다 감소될 수 있으며, 이때의 사용량은 약전에 명시된 미생물 수에 대한 요구를 만족한다. 보존제의 농도가 감소되면 자극 및 민감화 가능성이 감소된다. 대상 조성물중의 적합한 보존제는 항미생물 산 및 그의 염, 예를 들어 벤조산 및 그의 염, 소르빈산 및 그의 염, 프로피온산 및 그의 염; 포름알데히드 및 포름알데히드 공여체, 예를 들어 브로노폴, 글루타르 디알데하이드, 메틸올디메틸 히단토인(MDMH), 디메틸올 디메틸 히단토인(DMDMH), 콰터늄 15(= Dowicil 200^?), 디아졸리디닐 우레아(= Germall II^?) 및 이미다졸리디닐 우레아(= Germal 115^?); 수은염, 예를 들어 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 페닐머큐릭 나이트레이트 및 티오머살; EDTA 및 그의 염, 예를 들어 나트륨 EDTA; 에탄올; 크레졸 및 그의 유도체, 예를 들어 클로로크레졸 및 이소프로필 크레졸; 벤질 알코올; 디클로로 벤질알콜올(Myacide SP^?); 헥사미딘 이세티오네이트; 헥세티딘; 사급 화합물, 예를 들어 세트리미드, 벤잘코늄 클로라이드 등; 파라벤, 예를 들어 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤; 클로르헥시딘 및 그의 염이다. 적합하게, 이미다졸리디닐 우레아, 세트리미드, 나트륨 EDTA 및/또는 디아졸리디닐 우레아가 유제에 사용된다. 각 보존제의 농도는 바람직하게는 0.5 %, 더욱 바람직하게는 0.3 % 를 초과하지 않는다.

대상 제제의 점도는 농조화제, 예를 들어 소액성 제제(예: 1-옥타데칸올, 1-헥사데칸올, 글리세롤 모노스테아레이트, 카나우바 왁스, 밀랍, 트리하이드록시스테아레이트 등); 또는 친액성 제제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체(예: 나트륨 카복시 메틸셀룰로오스); 폴리에틸렌 옥사이드; 키틴 및 그의 유도체, 예를 들어 키토산; 폴록사머; 점토; 천연 고무; 전분 유도체; 카보머(폴리아크릴산 유도체); 폴리에틸렌 글리콜 등을 첨가하여 증가시킬 수 있다. 타입 I 의 적합한 유제는 농조화제 1-옥타데칸올 및 1-헥사데칸올을 각각 0.5 내지 10 %, 바람직하게는 각각 약 7.5 % 및 2 % 의 양으로 함유한다. 타입 II 의 유제 겔은 적합하게는 카보머 농조화제를 0.1 내지 5 %, 바람직하게는 0.3 % 내지 0.6 % 의 양으로 함유한다. 카보머 농조화제를 함유하는 타입 II 의 유제 겔은 문지르는 동안 점도가 매우 빨리 떨어짐으로써("빠른 브레이킹(breaking)" 효과) 피부에 대한 퍼짐성이 좋다. 이러한 특성은 털이난 피부나 염증 피부 또는 큰 몸체 표면상에 적용하는 경우에 특히 유용하다. 본 발명의 유제에 카보머 농조화제를 사용하는 경우에, 안정한 제제를 수득하기 위하여 유화 물질이 거의 필요없거나 전혀 필요없다. 타입 II 의 특정 유제는 폴리에틸렌 옥사이드 농조화제를 0.1 내지 1 %, 바람직하게는 약 0.2 의 양으로 추가로 함유한다. 바람직하게는, 폴리에틸렌 옥사이드 농조화제는 200000의 평균 분자량을 갖는다. 유제 겔에 폴리에틸렌 옥사이드를 사용하면 문지르는 동안 부드러운 감촉이 느껴지기 때문에 미용적인 장점을 갖는다.

바람직한 유제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 하기의 물질을 함유한다:

(a) 0.5 내지 5 % 의 케토코나졸;

(b) 조성물의 pH를 6 내지 8로 유지하는 완충제, 산 또는 염기;

(c) 조성물의 분해를 방지하기에 충분한 피부학적으로 허용되는 항미생물 보존제;

(d) 0.5 내지 40 % 의 피부학적으로 허용되는 오일; 및

(e) 100 % 로 만들기 위한 물.

더욱 바람직한 유제는 농조화제 및 습윤제를 추가로 함유하는 바람직한 유제이다.

타입 I 의 바람직한 유제(크림 제제)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 하기의 물질을 함유한다:

(a) 0.5 내지 5 % 의 케토코나졸;

(b) 조성물의 pH 를 6 내지 8로 유지하는 완충제, 산 또는 염기;

(c) 0.1 내지 0.5 % 의 디아졸리디닐 우레아 및 0.1 내지 0.5 % 의 나트륨 EDTA;

(d) 0.5 내지 5 % 의 이소프로필 미리스테이트;

(e) 5 내지 10 % 의 1-옥타데칸올 및 1 내지 5 % 의 1-헥사데칸올;

(f) 0.5 내지 5 % 의 소르비탄 모노스테아레이트 및 0.5 내지 5 % 의 폴리소르베이트 60;

(g) 5 내지 10 % 의 프로필렌 글리콜;

(h) 0.05 내지 0.2 % 의 폴리소르베이트 80; 및

(i) 100 % 로 만들기 위한 물.

타입 I 의 가장 바람직한 유제(크림 제제)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 대략 하기의 물질을 함유한다:

(a) 2 % 의 케토코나졸;

(c) 0.2 % 의 디아졸리디닐 우레아 및 0.1 % 의 나트륨 EDTA:

(d) 1 % 의 이소프로필 미리스테이트;

(e) 7.5 % 의 1-옥타데칸올 및 2 % 의 1-헥사데칸올;

(f) 2 % 의 소르비탄 모노스테아레이트 및 1.5 % 의 폴리소르베이트 60;

(g) 10 % 의 프로필렌 글리콜;

(h) 0.1 % 의 폴리소르베이트 80; 및

(i) 100 % 로 만들기 위한 물,

타입 II 의 바람직한 유제(유제 겔 제제)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 하기의 물질을 함유한다:

(a) 0.5 내지 5 % 의 케토코나졸;

(c) 0.1 내지 0.5 % 의 이미다졸리디닐 우레아, 0.1 내지 0.5 % 의 세트리미드 및 0.1 내지 0.5 % 의 나트륨 EDTA;

(d) 1 내지 10 % 의 분별화 코코넛 오일;

(e) 0.1 내지 2 % 의 카보머 및 0.1 내지 0.5 % 의 폴리에틸렌 옥사이드;

(f) 5 내지 10 % 의 프로필렌 글리콜;

(g) 0.1 내지 0.5 % 의 폴리소르베이트 80; 및

(h) 100 % 로 만들기 위한 물.

타입 II 의 가장 바람직한 유제(유제 겔)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 대략 하기의 물질을 함유한다:

(a) 2% 의 케토코나졸;

(b) 조성물의 pH를 6 내지 8로 유지하는 완충제, 산 또는 염기;

(c) 0.3 % 의 이미다졸리디닐 우레아, 0.1 % 의 세트리미드 및 0.2 %의 나트륨 EDTA;

(d) 5 % 의 분별화 코코넛 오일;

(e) 0.45 % 의 카보머 및 0.2 % 의 폴리에틸렌 옥사이드;

(f) 5 % 의 프로필렌 글리콜;

(g) 0.2 % 의 폴리소르베이트 80; 및

(h) 100 % 로 만들기 위한 물.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 치료학적 유효량의 케토코나졸을 당해 기술에 공지된 방법에 따라 피부학적으로 허용되는 담체와의 완전한 혼합물로 배합한다. 바람직하게는, 담체 제제를 분리 제조하고, 이어서 활성 성분을 여기에 가한다.

타입 I 의 크림 제제의 제조는 적합하게는 하기의 단계를 포함한다:

(1) 안정화제 및 유화제를 물 상에 용해시킨다;

(2) 농조화제 및 유화제를 오일상에 용해시킨다;

(3) 상 (1) 및 (2) 를 균질화시킨다;

(4) 습윤제 및 보존제를 물에 용해시킨다;

(5) 케토코나졸을 상 (4) 에 현탁시킨다;

(6) 상 (3) 및 (5) 를 혼합한다;

(7) 완충액, 산 또는 염기를 첨가하여 pH 를 6 내지 8로 조정한다;

(8) 상 (7) 을 물로 목적하는 부피까지 희석시킨다.

타입 II 의 유제 겔의 제조는 적합하게는 하기의 단계를 포함한다:

(1) 농조화제를 오일상에 현탁시킨다;

(2) 보존제를 물 상에 용해시킨다;

(3) 상 (1) 및 (2) 를 혼합한다;

(4) 완충액, 산 또는 염기를 첨가하여 pH를 6 내지 8로 조정한다;

(5) 케토코나졸을 상 (4) 에 현탁시킨다.

임의로, 상기 방법을 불활성 대기하, 예를 들어 산소를 함유하지 않는 질소 또는 아르곤 하에서 수행한다. 임의로, 분말을 진공하에서 담체 제제를 갖는 용기내로 도입시킴으로써 케토코나졸을 담체 제제에 첨가할 수 있다. 추가로, 케토코나졸의 미소화 형태를 사용하여 피부에 대한 약제의 접촉 면적을 증가시키는 것이 유리할 수 있다. 미소화 형태를 당해 기술에 공지된 미소화 기술에 따라, 예를 들어 적합한 밀(mill)에서 분쇄하고 적합한 체를 통해 체질하여 제조할 수 있다.

하기 실시예는 모든 실시양태의 본 발명의 범주를 설명한다.

실시예 1 : F1(유제 겔)

(1) 폴리에틸렌 옥사이드 200000 2 mg 을 프로필렌 글리콜 50 ㎕ 에 현탁시킨다;

(2) 카보머 1382 4.5 mg 을 미글리올 812 50 mg 에 현탁시킨다;

(3) 세트리미드 1 mg, 나트륨 EDTA 2 mg 및 폴리소르베이트 80 2 mg 을 물0.85 g 에 용해시킨다;

(4) 현탁액 (1) 을 용액 (3) 에 가한다;

(5) 현탁액 (2) 를 용액 (4) 에 가한다;

(6) 수산화나트륨을 pH 7이 될 때까지 가한다;

(7) 물을 1 g 이 될 때까지 가한다;

(8) 케토코나졸 2 mg 을 (7) 에 현탁시킨다.

실시예 2 : F2(크림)

(1) 프로필렌 글리콜 100 ㎕ 및 폴리소르베이트 60 15 mg 을 70 내지 75℃ 에서 교반하면서 물에 용해시킨다;

(2) 이소프로필 미리스테이트 10 mg, 1-옥타데칸올 75 mg, 1-헥사데칸올 20 mg 및 소르비탄 모노스테아레이트 20 mg 을 75 내지 80℃ 에서 혼합한다;

(3) 상 (1) 을 상 (2) 와 교반하면서 균질화시키고, 35 내지 40℃ 로 냉각시킨다;

(4) 폴리소르베이트 80 1 mg, 디아졸리디닐 우레아 2 mg 및 나트륨 EDTA 1 mg 을 교반하면서 물에 용해시킨다;

(5) 케토코나졸 미소 입자 20 mg 을 교반하면서 상 (4) 에 현탁시킨다;

(6) 상 (5) 를 교반하면서 상 (3) 과 혼합한다;

(7) 수산화나트륨을 pH 7 이 될 때까지 상 (6) 에 가한다;

(8) 상 (7) 을 1 g 이 되도록 물로 희석한다.

실시예 3

상기 언급한 유제 F1 을 4 ℃, 25 ℃, 30 ℃ 및 40 ℃ 에서 12 개월 동안 저장한다. 케토코나졸의 농도는 상기 온도에서 저장된 후 어떠한 경우에도 많은 변화를 나타내지 않았다. 어떤 분해 생성물도 관찰되지 않았다. 따라서, 유제 F1 은 상술한 안정한 제제의 요구 조건을 만족한다.

Claims

(a) 초미립(microfine) 케토코나졸;

(b) 유제의 pH를 6 내지 8로 유지시키기 위한 완충제, 산 또는 염기;

(c) 유제의 분해를 방지하기에 충분한 피부학적으로 허용되는 항미생물 보존제;

(d) 유제의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 10중량%의 프로필렌 글리콜 안정화제;

(e) 피부학적으로 허용되는 오일; 및

(f) 유제의 총 중량을 기준으로 하여 100중량%가 되게 하는 물을 함유하되, 항산화제로서 아황산나트륨을 함유하지 않는, 피부에 국소 적용하기 위한 유제.
제1항에 있어서, 유제의 총 중량을 기준으로 하여

(a) 0.5 내지 5중량%의 초미립 케토코나졸;

(b) 유제의 pH를 6 내지 8로 유지시키기 위한 완충제, 산 또는 염기;

(c) 유제의 분해를 방지하기에 충분한 피부학적으로 허용되는 항미생물 보존제;

(d) 0.5 내지 10중량%의 프로필렌 글리콜 안정화제;

(e) 0.5 내지 40중량%의 피부학적으로 허용되는 오일; 및

(f) 100중량%가 되게 하는 물을 함유하되,

항산화제로서 아황산나트륨을 함유하지 않는 유제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 크림의 형태를 갖고, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여

(a) 0.5 내지 5중량%의 케토코나졸;

(b) pH를 6 내지 8로 유지시키기 위한 완충제, 산 또는 염기;

(c) 0.1 내지 0.5중량%의 디아졸리디닐 우레아 및 0.1 내지 0.5중량%의 나트륨 EDTA;

(d) 0.5 내지 5중량%의 이소프로필 미리스테이트;

(e) 5 내지 10중량%의 1-옥타데칸올 및 1 내지 5중량%의 1-헥사데칸올;

(f) 0.5 내지 5중량%의 소르비탄 모노스테아레이트 및 0,5 내지 5중량%의 폴리소르베이트 60;

(g) 5 내지 10중량%의 프로필렌 글리콜;

(h) 0.05 내지 0.2중량%의 폴리소르베이트 80; 및

(i) 100중량%가 되게 하는 물을 함유하는 유제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유제 겔의 형태를 갖고, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여

(a) 0.5 내지 5중량%의 케토코나졸;

(b) pH를 6 내지 8로 유지시키기 위한 완충제, 산 또는 염기;

(c) 0.1 내지 0.5중량%의 이미다졸리디닐 우레아, 0.1 내지 0.5중량%의 세트리미드 및 0,1 내지 0.5중량%의 나트륨 EDTA;

(d) 1 내지 10중량%의 분별화 코코넛 오일;

(e) 0.1 내지 2중량%의 카보머 및 0.1 내지 0.5중량%의 폴리에틸렌 옥사이드;

(f) 5 내지 10중량%의 프로필렌 글리콜;

(g) 0.1 내지 0.5중량%의 폴리소르베이트 80; 및

(h) 100중량%가 되게 하는 물을 함유하는 유제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 50 내지 80중량%의 물을 함유하는 수중유형 유제.
제5항에 있어서, 크림 제제의 형태를 갖는 유제.
제5항에 있어서, 유제 겔의 형태를 갖고, 지방 물질의 농도가 1 내지 10중량%인 유제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이미다졸리리닐 우레아, 세트리미드, 나트륨 EDTA 및 디아졸리디닐 우레아로 구성된 그룹중에서 선택된 2 이상의 항미생물 보존제를 함유하는 유제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유화제, 습윤제 또는 농조화제를 추가로 함유하는 조성물.
치료학적 유효량의 케토코나졸을 피부학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여, 제1항, 제2항 내지 제4항, 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구한 유제를 제조하는 방법.