KR100316552B1

KR100316552B1 - Method for preparing phenylpropionic acid derivative

Info

Publication number: KR100316552B1
Application number: KR1019950046414A
Authority: KR
Inventors: 김상호; 조은정
Original assignee: 구광시; 주식회사 코오롱
Priority date: 1995-12-04
Filing date: 1995-12-04
Publication date: 2002-02-19
Anticipated expiration: 2015-12-04
Also published as: KR970042466A

Abstract

본 발명은 비스테로이드성 항염증치료제로 쓰이는 프로펜(profen)계열 유도체의 제조에 사용되는 다음 구조식 (I)의 페닐 프로피온산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 다음 구조식 (II)의 화합물과, 폴리(스티렌-co-4-비닐피리딘)브롬, 폴리(스티렌-co-디비닐벤젠)브롬 복합체 등의 폴리스티렌의 브롬복합체를 반응시켜 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공한다.The present invention relates to a method for preparing a phenyl propionic acid derivative of the following structural formula (I) used in the preparation of a propene derivative used as a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and a compound of the following structural formula (II) and a poly ( A bromine complex of polystyrene, such as styrene-co-4-vinylpyridine) bromine and poly (styrene-co-divinylbenzene) bromine complex, is reacted to provide a new method for preparing the compound of formula (I).

본 발명에 따른 방법은 4-메틸 스티렌을 출발물질로 하여 그리나드반응 및 자외선 광반응 등의 조작을 통해 상기 구조식 (I)의 화합물을 얻는 공지의 방법에 비해 사용하기가 위험한 브롬(Br₂)을 사용하는 대신에, 취급 및 후처리가 간단한 브롬이 결합된 폴리머를 사용하기 때문에 반응공정이 용이할 뿐 아니라 폴리스티렌 브롬복합체의 구조적인 특징에 의해 구조식 (II) 화합물에 선택적으로 브롬을 도입시키기 때문에 구조식 (I)의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있는 새롭고 진보된 방법이다.The method according to the present invention is bromine (Br ₂ ), which is more dangerous to use than known methods for obtaining the compound of formula (I) through the operation of Grignard reaction and ultraviolet photoreaction with 4-methyl styrene as a starting material. Instead of using, since the bromine-bonded polymer is easy to handle and post-treatment, the reaction process is easy and the structural characteristics of the polystyrene bromine complex selectively introduce bromine into the compound of formula (II). It is a new and advanced way to obtain the compound of formula (I) in high yield.

Description

Method for preparing phenyl propionic acid derivative

본 발명은 비스테로이드성 항염증치료제로 쓰이는 프로펜(profen)계열 유도체의 제조에 사용되는 다음 구조식 (I)의 페닐 프로피온산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a phenyl propionic acid derivative of the following structural formula (I) used in the preparation of a propene derivative used as a nonsteroidal anti-inflammatory agent.

아래 구조식 (A)로 표시되는 프로펜 유도체는 류마치스, 관절염 치료 및 소염진통제로 사용되는 화합물로서 그 제조방법은 일본 특허공보 58-4699, 60-34539, 60-34540호 등에 기술되어 있는 일반명이 록소프로펜인 공지의 화합물이다.The propene derivative represented by the following structural formula (A) is a compound used as rheumatoid, arthritis treatment and anti-inflammatory analgesic, and its manufacturing method is described in Japanese Patent Publication Nos. 58-4699, 60-34539, and 60-34540. Sopropene is a known compound.

상기 구조식 (A)의 록소프로펜은 일반적으로싸이클로펜탄온(Cyclopentanone) 유도체와 페닐프로피온산 유도체를 결합시켜서 이루어지는 화합물로서 이 록소프로펜의 제조에 있어서 구조식 (I)의 2-(4-브로모메틸 페닐)-프로피온산은 필수적인 중간체로서 이를 제조하는 공지의 방법은 일본 특허공보 62-161740호 등에 기술되어 있는데 이들 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.Roxopropene of the above-mentioned structural formula (A) is a compound formed by combining a cyclopentanone derivative and a phenylpropionic acid derivative in general, and 2- (4-bromine of structural formula (I) The mother methyl phenyl) -propionic acid is an essential intermediate, and a known method for producing the same is described in Japanese Patent Publication No. 62-161740 and the like.

상기의 공지방법은 4-메틸스티렌(IV)을 출발물질로 하여 염산과 반응시켜 1-(4-메틸페닐)-1-클로로메탄(III)을 얻고 이를 그리나드(Grignard) 반응을 통해 4-메틸페닐프로피온산 화합물(II)을 얻게 된다. 이 화합물과 브롬을 자외선하에서 광반응시켜서 목적생성물인 구조식(I)의 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산을 얻는 방법이다.In the above known method, 4-methylstyrene (IV) is used as a starting material to react with hydrochloric acid to obtain 1- (4-methylphenyl) -1-chloromethane (III), which is 4-methylphenyl by Grignard reaction. Propionic acid compound (II) is obtained. The compound and bromine are photoreacted under ultraviolet light to obtain 2- (4-bromomethylphenyl) propionic acid of formula (I) as a target product.

그러나 이와 같은 공지의 방법은 반응조건이 까다로울 뿐 아니라 그리나드반응 및 특히, 자외선 광반응 등이 필요하므로 실제로 상업적인 생산공정으로는 부적절한 단점을 가지고 있고 실제로 반응수율도 저조한 문제점을 가지고 있다.However, such a known method has not only a difficult reaction condition but also a Grignard reaction and especially an ultraviolet photoreaction, and so has a disadvantage in practice as a commercial production process and a poor reaction yield.

따라서 본 발명자들은 상기 공지방법의 단점이 배제된 효율적이며 공정이 간편하고 경제적인 구조식 (I)의 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산의 새로운 제조방법을 발명하여 본 발명을 완성하였다.Therefore, the present inventors have completed the present invention by inventing a new method for preparing 2- (4-bromomethylphenyl) propionic acid of the structural formula (I), which is an efficient, simple and economical method, excluding the disadvantages of the known method.

본 발명을 구체적으로 설명하면, 다음 구조식 (II)의 화합물을 일반식 (V)의 가교결합된 폴리스티렌 유도체와 반응시켜 선택적으로 벤젠의 α 위치에 브롬을 도입시키는 벤질브롬화반응(Benzylic Bromination)이 일어나게 함으로써 구조식 (I)의 목적화합물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법이다.Specifically, the following compound (II) is reacted with a crosslinked polystyrene derivative of general formula (V) to cause Benzylic Bromination to selectively introduce bromine at the α position of benzene. It is a method which can efficiently manufacture the target compound of structural formula (I) by doing so.

본 발명의 반응조건을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the reaction conditions of the present invention will be described in more detail.

구조식 (II)의 2-(4-메틸페닐)프로피온산과 가교결합 된 폴리스티렌의 브롬복합체(V)를 비극성 용매하에서 반응시켜 구조식 (I)의 목적화합물을 제조할 수 있다.The desired compound of formula (I) may be prepared by reacting the bromine complex (V) of polystyrene cross-linked with 2- (4-methylphenyl) propionic acid of formula (II) in a nonpolar solvent.

상기의 반응에 있어서 폴리스티렌의 브롬복합체(V)는 폴리스티렌과 4-비닐피리딘 또는 디비닐벤젠의 가교결합된 코폴리머에 브롬이 결합된 화합물로 폴리(스티렌 co-4-비닐피리딘)브롬 또는 폴리(스티렌 co 디비닐벤젠) 브롬을 사용하는 것이 바람직하며 폴리스티렌의 브롬복합체의 사용량은 복합체의 브롬함량 기준으로 2-(4-메틸페닐)-프로피온산에 대해 1 내지 1.5당량을 사용하는 것이 좋다.In the above reaction, the bromine complex (V) of polystyrene is a compound in which bromine is bonded to a crosslinked copolymer of polystyrene and 4-vinylpyridine or divinylbenzene, and poly (styrene co-4-vinylpyridine) bromine or poly ( Styrene co divinylbenzene) bromine is preferably used, and the bromine complex of polystyrene is preferably used in an amount of 1 to 1.5 equivalents based on the bromine content of the complex based on 2- (4-methylphenyl) -propionic acid.

또한 복합체의 브롬함량은 폴리머 1 gr에 대해 브롬이 1 내지 5.5 mmole 결합되어 있는 브롬복합체의 사용이 바람직하며 더욱 좋기로는 4 내지 5.5 mmole의브롬이 결합되어 있는 브롬복합체를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.In addition, the bromine content of the complex is preferably a bromine complex having 1 to 5.5 mmoles of bromine bonded to 1 gr of polymer, and more preferably a bromine complex having 4 to 5.5 mmoles of bromine bonded thereto. .

폴리스티렌의 브롬복합체를 사용한 벤질브롬화반응은 50℃ 내지 100℃의 온도에서 반응시키는 것이 좋으며 반응시간은 5시간 내지 8시간 반응시키는 것이 바람직하다.The benzyl bromination reaction using the bromine complex of polystyrene is preferably reacted at a temperature of 50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is preferably 5 to 8 hours.

또한 상기의 반응은 촉매량의 디벤조일 퍼옥사이드와 같은 개시제를 함께 사용하여 반응을 진행시킬 수도 있으며 UV램프를 사용하여 광반응시키거나 단순 환류반응을 통해서 목적화합물을 제조할 수 있다.In addition, the reaction may proceed with the reaction using a catalytic amount of an initiator such as dibenzoyl peroxide, and the target compound may be prepared by photoreaction using a UV lamp or by simple reflux reaction.

위와 같은 반응조건에서 반응이 완료되면 폴리머 비드(Bead)를 여과하여 제거하고 반응용매를 감압증류하면 구조식 (I)의 목적화합물을 고수율로 수득할 수 있게 된다.When the reaction is completed under the above reaction conditions, the polymer beads are filtered off, and the reaction solvent is distilled under reduced pressure to obtain the target compound of formula (I) in high yield.

본 발명에 사용되는 2-(4-메틸페닐)프로피은산 및 폴리스티렌의 브롬복합체는 상품화되어 있는 것을 사용하거나 공지의 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.(J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 11, 507; J. Macromol. Sci. Chem., 1982, 17, 759)Bromine complexes of 2- (4-methylphenyl) propionic acid and polystyrene used in the present invention may be commercially available or prepared by known methods. (J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 11, 507; J. Macromol. Sci. Chem., 1982, 17, 759)

상기와 같은 새롭고 진보된 제조공정을 통하여 고수율로 수득하게 되는 구조식 (I)의 화합물은 일본 특허공보 58-4699 및 60-34539호 등에 기재된 공지의 방법에 따라 반응시키면 구조식(A)의 록소프로펜을 얻을 수 있다.The compound of formula (I), which is obtained in high yield through the new and advanced manufacturing process as described above, is reacted according to known methods described in Japanese Patent Publications Nos. 58-4699 and 60-34539 and the like, and the lysomorph of formula (A) You can get Lofen.

상술한 바와 같이 본 발명은 4-메틸 스티렌을 출발물질로 하여 그리나드반응 및 자외선 광반응 등의 조작을 통해 구조식 (I)의 화합물을 얻는 공지의 방법에 비해 사용하기가 위험한 브롬(Br₂)을 사용한 대신에, 취급 및 후처리가 간단한 브롬이 결합된 폴리머를 사용하기 때문에 반응공정이 용이할 뿐 아니라 폴리스티렌 브롬복합체의 구조적인 특징에 의해 다음의 구조식에 나타난 것과 같이 (1)번 위치에 선택적으로 브롬을 도입시키기 때문에 구조식 (I)의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있는 새롭고 진보된 방법이다.As described above, the present invention is bromine (Br ₂ ), which is dangerous to use compared with the known method of obtaining a compound of formula (I) through the operation of Grignard reaction and ultraviolet light reaction using 4-methyl styrene as a starting material. Instead of using, the reaction process is easy because the bromine-bonded polymer is used for simple handling and post-treatment, and the structural characteristics of the polystyrene bromine complex are selected at position (1) as shown in the following structural formula. The introduction of bromine is a new and advanced way to obtain compounds of formula (I) in high yield.

다음 실시예로써 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다음의 실시예들은 본 발명을 보다 구체화하는 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.The present invention is explained in more detail by the following examples. The following examples further illustrate the invention and do not limit the invention.

실시예 1: 2-(4-브로모메틸페닐)-프로피온산(I)의 제조 Example 1 : Preparation of 2- (4-bromomethylphenyl) -propionic acid (I)

교반기가 장치되고 질소분위기로 치환된 플라스크에 2-(4-메틸페닐)프로피온산 20gr과 폴리(스티렌-co-4-비닐피리딘) 브롬복합체(5.5mmol Br/gr 폴리머) 24gr 및 디벤조일 퍼옥사이드 3gr 을 넣고 사염화탄소 800 ml를 가한 뒤 80℃에서 환류교반하면서 4시간 동안 반응을 시킨 후 폴리(스티렌-co-4-비닐피리딘)을 여과하여 제거하고 감압하에서 반응용매를 제거하여 표제화합물 25.3gr(수율:87%)을 얻었다.In a flask equipped with a stirrer and substituted with a nitrogen atmosphere, 20 gr of 2- (4-methylphenyl) propionic acid and 24 gr of poly (styrene-co-4-vinylpyridine) bromine (5.5 mmol Br / gr polymer) and 3 gr of dibenzoyl peroxide were added. After adding 800 ml of carbon tetrachloride and reacting for 4 hours while stirring under reflux at 80 ° C., poly (styrene-co-4-vinylpyridine) was removed by filtration and the reaction solvent was removed under reduced pressure to give the title compound 25.3gr (yield: 87%).

¹H NMR(CDC1₃) : 10.39(s,1H), 7.25(s,4H), 4.37(s,2H), 3.9-3.5(m,1H), 1.46(d,2H) ¹ H NMR (CDC1 ₃ ): 10.39 (s, 1H), 7.25 (s, 4H), 4.37 (s, 2H), 3.9-3.5 (m, 1H), 1.46 (d, 2H)

실시예 2: 2-(4-브로모메틸페닐)-프로피온산 (I)의 제조 Example 2 : Preparation of 2- (4-bromomethylphenyl) -propionic acid (I)

교반기가 장치되고 질소분위기로 치환된 플라스크에 2-(4-메틸페닐)프로피온산 30gr과 폴리(스티렌-co-디비닐벤젠) 브롬복합체(4.8 mmol Br/gr 폴리머) 47gr 및 디벤조일 퍼옥사이드 4gr 을 넣고 사염화탄소 1000 ml를 가한 뒤 80℃에서 환류교반하면서 5시간 동안 반응을 시킨 후 폴리(스티렌-co-4-디비닐벤젠)을 여과하여 제거하고 감압하에서 반응용매를 제거하여 표제화합물 46.6 gr(수율:81%)을 얻었다.Into a flask equipped with a stirrer and substituted with a nitrogen atmosphere, 30 gr of 2- (4-methylphenyl) propionic acid, 47 gr of poly (styrene-co-divinylbenzene) bromine complex (4.8 mmol Br / gr polymer) and 4 gr of dibenzoyl peroxide were added thereto. After adding 1000 ml of carbon tetrachloride and reacting at reflux at 80 ° C. for 5 hours, poly (styrene-co-4-divinylbenzene) was removed by filtration and the reaction solvent was removed under reduced pressure to obtain the title compound 46.6 gr (yield: 81%).

비교실시예 1Comparative Example 1

일본 특허공보 69-161740호에 기재된 방법에 따라 4-메틸-스티렌 47 gr을 염산 200 ml와 반응시켜 1-(p-메틸페닐)-1-클로로에탄을 합성한 후 마그네슘과 이산화탄소를 사용하여 그리나드반응을 진행시켜 2-(p-메틸페닐) 프로피온산을 제조하고 이어서 공지의 방법에 따라 텅스텐 램프를 사용하여 브롬과 반응시켜 목적화합물 41.2 gr(수율:45%)을 얻었다.According to the method described in Japanese Patent Publication No. 69-161740, 4-methyl-styrene 47 gr was reacted with 200 ml of hydrochloric acid to synthesize 1- (p-methylphenyl) -1-chloroethane, and then Grinard using magnesium and carbon dioxide. The reaction was carried out to prepare 2- (p-methylphenyl) propionic acid, which was then reacted with bromine using a tungsten lamp according to a known method to obtain 41.2 gr (yield: 45%) of the title compound.

이상의 실시예 및 비교실시예에서 확인되는 바와 같이 본 발명은 종래의 발명에 따른 방법에 비해 그 수율이 월등하며 반응이 용이함을 알 수 있다.As can be seen from the above examples and comparative examples, the present invention can be seen that the yield is superior to the conventional method according to the invention and the reaction is easy.

Claims

A method for preparing a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (II) with a bromine complex of polystyrene.

The method of claim 1, wherein the bromine complex of polystyrene is poly (styrene-co-4-vinylpyridine) bromine or poly (styrene-co-divinylbenzene) bromine complex.