KR100291828B1 - 폴리에틸렌글리콜-석시니미딜프로피오네이트 - Google Patents

폴리에틸렌글리콜-석시니미딜프로피오네이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생명 공학적으로 유용한 폴리에틸렌 글리콜 유도체로서, 다음 화학식으로 표현되는 폴리에틸렌글리콜-석시니미딜 프로피오네이트를 제공하는 것이다.
(여기서 R은 알킬기를 나타냄.)

Description

[발명의 명칭]
폴리에틸렌 글리콜-석시니미딜 프로피오네이트{POLYETHYLENE GLYCOLSUCCINIMIDYL PROPIONATE}
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 신규한 폴리에틸렌 글리콜-석시니미딜 프로피오네이트(polyethylene glycol-succinimidyl propionate, MW. 300~200,000, 이하 "SP-PEG" 라 함)에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생명공학적으로 유용하게 사용할 수 있으며 특히 PEG-헤모글로빈의 제조에 적합한 SP-PEG에 관한 것이다.
일반적으로 친수성 고분자인 PEG는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)로서도 잘 알려져 있으며, 분자나 표면에 대한 화학적 결합은 생명공학적으로 매우 유용하다.
PEG의 가장 일반적인 형태는 양쪽 끝부분에 하이드록실기를 갖는 선형 고분자로서 그 구조식은 HO-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH 로 표현된다. 이와 같은 구조식의 고분자, 즉 알파, 오메가-디하이드록실 폴리에틸렌글리콜은 HO-PEG-OH로 요약 표기할 수 있다.
PEG의 생명공학적 적용예로는, 몇몇 PEG 활성 유도체가 단백질이나 효소와 결합하여 유용한 의약품으로 이용되어 온 것을 들 수 있다. PEG와 아데노신 디아미네이즈(adenosine deaminase, ADA)가 결합하여 이루어진 PEG-ADA는 아동 선천성 면역결핍증 치료제로서 이미 승인되어 사용되고 있으며, 또한 PEG와 아스파라기네이즈(asparaginase, ASP)가 결합한 PEG-ASP는 아동 백혈병 치료제로서 사용되고 있다.
그밖에 개발중인 물질로서는 PEG-인터페론, PEG-탁솔 등 다양하며, PEG 유도체와 헤모글로빈을 결합시켜 인공혈액으로 이용할 수 있는 물질도 세계적으로 여러 연구기관에서 연구중이다.
PEG는 유기용매 및 물에 잘 녹기 때문에 수용성이 극히 낮은 물질이라도 PEG 와 결합하면 수용성이 증가하게 되는데, 결과적으로 인체내 주사제로서 적합하게 된다. 이러한 예로서는 PEG-탁솔을 들 수 있다. 탁솔은 난소암 또는 유방암의 치료제로 쓰이는데 그 자체로서는 수용성이 극히 낮고 이에 수반하여 독성 및 주사시 오랜 시간이 걸린다는 등의 어려움이 있어, 이를 해결하기 위해 PEG와 결합시킨 것이다. PEG-탁솔은 탁솔에 비해 수용성이 1000 배 이상 높아져 상기 문제점들을 해결할 수 있다.
단백질에 PEG를 결합시키면 면역 반응성을 줄이고 신장 여과 속도를 줄이는등 독성을 낮추게 되는데, 그 결과 혈류내 잔존 시간에 상당한 증가를 가져오게 된다. 또한 PEG와 결합된 물질은 세포에 의한 흡수를 줄이고 표면의 전기적 성질을 변화시킬 수 있으므로 약물의 체내 배달체로서의 특수한 기능을 발휘할 수 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명은 종래의 PEG 유도체와 유사한 기능을 하는 신규한 PEG 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
[발명의 구성 및 작용]
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 다음 화학식 1의 폴리에틸렌 글리콜-석시니미딜 프로피오네이트(polyethylene glycol-succinimidyl propionate, SP-PEG)를 제공한다.
(여기에서, R은 알킬기를 나타내고, n은 90 내지 455의 정수)
본 발명의 SP-PEG는 PEG를 에틸아크릴레이트 및 N-하이드록시 석시니미드와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 SP-PEG는 헤모글로빈과 반응하여 PEG-헤모글로빈을 용이하게 만들수 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용을 상세하게 설명한다.
본 발명의 SP-PEG는 생체내 안정성을 고려할 때 분자량이 4,000 내지 20,000 인 것이 바람직하다. 분자량이 4,000 보다 작으면 신장 여과 속도가 높아지고, 반대로 분자량이 20,000 보다 크면 독성을 유발할 가능성이 있기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명의 SP-PEG는 PEG 유도체로서 단백질이나 효소, 펩타이드 등의 아미노기와 반응하여 의학적으로 유용하게 사용할 수 있는 물질이다. 또한, 의약물질과 결합하여 분자량을 증가시킬 수 있고, 친수성을 증가시킬 수 있으며, 면역반응성을 감소시킬 수 있다. 특히, 헤모글로빈과 결합하여 뇌졸중치료제, 항암활성제, 인공혈액, 패혈증치료제, 빈혈 등 각종 허혈성세포의 치료제로 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1과 실시예 2는 R이 메틸(CH3)인 SP-PEG의 제조예를, 실시예 3은 본 발명의 SP-PEG로 PEG-헤모글로빈을 제조하는 과정을 나타내었다.
[실시예 1. SP-PEG의 제조]
메톡시-PEG(MW. 5000)[구입처: Aldrich (Milwaukee, WI, USA)] 100 g(0.02mol)과 수산화칼륨(KOH) 3.36 g(0.06 mol)을 증류수 200 ㎖에 녹여 0~5 ℃ 조건하에 교반하였다. 이 혼합물에 에틸아크릴레이트(ethyl acylate) 32 ㎖(0.3 mol)를 천천히 첨가하여 약 5 시간 동안 0~5 ℃ 조건으로 교반하고, 이후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하고 디클로로메탄(800, 600, 600 ㎖)으로 추출하였다. 추출된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 브라인(brine)으로 2 회 세척한 다음, 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도한 후, 침전된 화합물을 감압 여과하고 진공 감압하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 m-PEG 에틸 프로피오네이트 화합물을 얻었다.
이러한 반응 과정을 다음 반응식 1에 나타낸다.
상기 m-PEG 에틸 프로피오네이트 93 g을 1N 수산화나트륨 수용액 300 ㎖에 녹여 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 2N 염산 수용액으로 반응 수용액의 pH를 2로 산성화시키고 염화나트륨 30 g을 첨가한 다음, 디클로로메탄(1000, 800, 600 ㎖)으로 추출하였다. 추출된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 브라인으로 2 회 세척한 다음, 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하여 침전을 유도한 후, 침전된 화합물을 감압 여과하고 에틸 아세테이트 200 ㎖로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2 회 세척한 후, 진공 감압하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 m-PEG 프로피온산 화합물을 얻었다.
이러한 반응 과정을 다음 반응식 2에 나타낸다.
상기 m-PEG 프로피온산 86.5 g을 디클로로메탄 250 ㎖에 녹이고 0~5 ℃ 조건하에 교반하였다. 이 혼합물에 N-하이드록시석시니미드 3.9 g(2 당량)을 첨가한 다음, 디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) 7.0 g(2 당량)을 디클로로메탄 50㎖에 녹여 0~5℃ 조건하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하여 부산물인 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)를 제거하고 감압 증류하여 유기용매를 제거하였다. 농축된 반응 혼합물은 에틸아세테이트 200 ㎖로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2 회 세척한 후, 진공 감압하에 12 시간 동안 건조하여, 백색 분말 형태의 m-PEG 석시니미딜 프로피오네이트 화합물을 얻었다.
이러한 반응 과정을 다음 반응식 3에 나타낸다.
[실시예 2. SP-PEG의 제조]
메톡시-PEG(MW. 5000) 100 g(0.02mol)과 수산화칼륨(KOH) 3.36 g(0.06 mol)을 증류수 150 ㎖에 녹여 0~5 ℃ 조건하에 교반하였다. 이 혼합물에 에틸아크릴레이트 32 ㎖(0.3 mol)를 아세토니트릴(acetonitrile) 50 ㎖에 녹여 천천히 첨가하고 약 5 시간 동안 0~5 ℃ 조건으로 교반하고, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 아세토니트릴은 감압 증류하여 제거하고 나머지 반응 혼합 수용액은 pH를 7로 조정하여 디클로로메탄(800, 600, 600 ㎖)으로 추출하였다. 추출된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 브라인(brine)으로 2 회 세척한 다음, 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도한 후, 침전된 화합물은 감압 여과하고 진공 감압하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 m-PEG 에틸 프로피오네이트 화합물을 얻었다.
이러한 반응 과정을 다음 반응식 4에 나타낸다.
상기 m-PEG 에틸 프로피오네이트 93 g을 1N 수산화나트륨 수용액 300 ㎖에 녹여 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 2N 염산수용액으로 반응 수용액의 pH를 2로 산성화시키고 염화나트륨 30 g을 첨가한 다음, 디클로로메탄(1000, 800, 600 ㎖)으로 추출하였다. 추출된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 브라인으로 2 회 세척한 다음, 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전 화합물은 감압 여과한 후 에틸 아세테이트 200 ㎖로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2회 세척한 후, 진공 감압하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 m-PEG 프로피온산(propionic acid) 화합물을 얻었다.
이러한 반응 과정을 다음 반응식 5에 나타낸다.
상기 m-PEG 프로피온산 86.5 g을 디클로로메탄 250 ㎖에 녹여 0~5℃ 조건하에 교반하였다. 이 혼합물에 N-하이드록시석시니미드 3.9 g(2 당량)을 첨가한 다음, 디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) 7.0g(2 당량)을 디클로로메탄 50 ㎖에 녹여 0~5℃ 조건하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하여 부산물인 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)를 제거하고 감압 증류하여 유기용매를 제거하였다. 농축된 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 200 ㎖로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2회 세척한 후, 진공 감압하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 m-PEG 석시니미딜 프로피오네이트 화합물을 얻었다.
이러한 반응 과정을 다음 반응식 6에 나타낸다.
[실시예 3. PEG-헤모글로빈의 제조]
본 실시예는 단백질 분자인 헤모글로빈과 SP-PEG를 결합시켜 얻어지는 PEG-헤모글로빈의 제조 방법에 관한 것이다. 이와 같이 제조된 PEG-헤모글로빈은 단백질 규모의 산소 운반체로 임상 용도로서는 뇌졸중치료제, 항암활성제, 인공혈액 등으로 이용될 수 있다.
헤모글로빈은 적혈구에서 추출하며, 이온 교환수지를 이용하여 적혈구막 구성 물질 등의 불순물을 제거한 다음 순도를 99.9%로 높인 것을 사용한다. 이와 같이 얻어진 헤모글로빈을 수용액에 용해시키는데, 수용액은 0.1~1.0 M 염화나트륨, 1~100 mM 탄산수소나트륨(NaHCO3), 1~100 mM 인산나트륨(Na-phosphate)으로 되고 pH 7.2~9.2이다. 이 헤모글로빈 수용액에 SP-PEG를 1:1~1:5(w/w)으로 가한 다음 충분히 저으면서 pH를 7.2~9.2로 유지한다. 이때 SP-PEG와 헤모글로빈 사이에 결합반응이 일어나며 SP-PEG의 석시니미딜기가 떨어져 나오면서 헤모글로빈 분자의 표면에 있는 아미노기와 반응하여 PEG가 헤모글로빈과 공유결합을 이루게 된다. 다수의 PEG분자가 한분자의 헤모글로빈과 결합하며, 헤모글로빈당 결합한 PEG의 수는 대략 1~20개가 된다.
이렇게 만들어진 PEG-헤모글로빈은 용액 교환시켜 미반응된 PEG와 과량의 전해질 등을 제거한다. 이때 사용되는 교환 용액은 0.1 M 염화나트륨, 10 mM 탄산수소나트륨, 3 mM 나트륨-포스페이트, pH 7.2~9.2이다. 카세트 멤브레인(cassette membrane)이나 할로우 파이버 멤브레인(hollow fiber membrane)을 이용하여 용액교환을 하는데, PEG-헤모글로빈 수용액:교환 용액의 용적비는 1:5~1:50 이 적당하다. 이렇게 얻어진 PEG-헤모글로빈은 필요에 따라서 엔도톡신과 파이로젠 제거를 위하여 크로마토그라피를 이용할 수 있다.
다음 표는 HPLC 크로마토그램으로서, 표 1은 SP-PEG와 반응하기 전의 순수한 헤모글로빈을 나타내고, 표 2는 SP-PEG와 반응하고 난 후 분자량이 증가한 PEG-헤모글로빈을 나타낸다.
[발명의 효과]
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 SP-PEG는 신규한 PEG 유도체로서 생명공학 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (2)

  1. 다음 구조식을 갖는 폴리에틸렌 글리콜-석시니미딜 프로피오네이트.
    [화학식 1]
    (여기에서, R은 알킬기를 나타내고, n은 90 내지 455의 정수)
  2. 폴리에틸렌 글리콜을 에틸 아크릴레이트 및 N-하이드록시석시니미드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 폴리에틸렌 글리콜-석시니미딜 프로피오네이트의 제조 방법.
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