KR100274971B1 - 사람의비세포분화유도인자를분비하는융합세포주및그제조방법 - Google Patents

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Abstract

사람의 B세포 분화유도인자를 일정 수준으로 항상 분비할 수 있는 융합세포주 및 그의 제조방법은 면역 부전증 또는 자기면역질환 등과 같은 면역 관련 질병에 대한 백신의 효율을 제고하고 상기 질병을 연구하는데 사용될 수 있을 뿐 아니라 기초과학 연구의 도구로 사용될 수 있다.

Description

사람의 비세포 분화유도인자를 분비하는 융합세포주 및 그 제조방법
[산업상 이용 분야]
본 발명은 사람의 B세포 분화유도인자(B cell differentiation inducing factor)를 분비하는 융합세포주로서, 더욱 상세하게는 면역부전증(immunological deficiency disease) 또는 자기면역질환(autoimmune disease)등과 같은 면역 관련 질병에 대한 백신의 효율을 제고하는데 사용될 수 있는 사람의 B세포 분화유도인자를 분비하는 융합세포주에 관한 것이다.
[종래기술]
항체 생산 세포의 전구 세포에 상당하는 임파구 아군, 유약 B세포는 활성화, 증식, 분화의 3단계를 거쳐서 항체 생산 세포(형질 세포, 플라즈마 세포)로 되며 항원과 특이적으로 결합하는 항체를 생산하는 기능을 발휘하게 된다. 유약 B세포가 항체 생산 세포가 되려면 먼저 표면상의 수용체(면역글로불린)에 항원이 결합하고 그 자극에 의하여 활성화되어 대형 B세포가 되며 이때 RNA 합성이 활발해진다. 활성화된 B세포 표면에는 B세포 증식분화인자(B cell growth & differentiation factor, BGDF)에 대한 수용체를 만들고 여기에 헬퍼(helper) T세포가 분비하는 B세포 증식인자(IL-4)나 IL-5, IL-2가 결합해서 증식이 시작된다. 이렇게 증식된 B세포에 더욱더 T세포의 자극으로부터 생산되는 B세포 분화유도인자가 작용해서 항체 생산 세포로 분화하여 대량의 항체를 생산하게 된다.
한편 생체에는 임파구의 T세포, B세포, 호중구나 단구 등의 식세포, 보체들이 균형을 이루며 면역 응답 기구를 조절하고 있다. 그러나 선천적으로 면역 담당 세포의 어떠한 과정에서 발육 부전이 일어나기도 하고 후천적으로 어떠한 원인으로 면역 담당 세포가 상처를 받으면 T세포, B세포, 식세포 등의 사이에 균형이 맞지 않게 되어 면역부전증이 일어나는데, 현재 그 치료법에는 항생물질이나 면역글로불린 제제의 투여 등 대증 요법밖에 없다.
또한 자기면역질환은 생체 방어 기구에서 어떤 면역계가 자기 세포를 공격하는 현상이다. 체내 세포와 반응하는 항체나 임파구가 만들어지면 그 결과 조직 장해나 병변이 발생한다. 자기면역이 성립하는 기전은 격리 항원, 교차 반응, 항원의 수식 등의 항원측 원인과 서프레서(suppressor) T세포의 기능 이상, 항체를 만드는 B세포의 과잉 반응 등의 임파구측의 원인으로 나눌 수 있다.
상기 B세포 분화과정에 관여하는 상기 B세포 분화유도인자 자체의 특성을 밝혀내고, 상기 면역부전증 또는 상기 자기면역질환에 대한 백신을 개발하기 위해서는 상기 B세포 분화유도인자를 확보하는 것이 필요하게 된다. 즉 면역부전증이 항체의 생성이 제대로 이루어지지 않는 것에 기인하는 것인 경우 B세포 분화유도인자를 첨가해주어 B세포가 항체 생성 세포로 분화하도록 유도함으로써 면역부전증을 막을 수 있다. 또한 자기면역질환의 경우 많은 양의 B세포 분화유도인자를 첨가해주면 면역계 자체의 조절작용에 의하여 오히려 면역 반응이 저하되어 항체의 생성이 줄어들게 되거나 B세포 분화유도인자가 원인으로 작용하는 경우에는 면역 세포에 있는 수용체에 대한 항체를 처리하여 B세포 분화유도인자의 작용을 억제함으로써 막을 수도 있다. 또한 백신의 효율이 좋으려면 면역 반응이 활발하게 이루어져야 하는데 B세포 분화유도인자를 백신과 함께 처리하면 비특이적인 B세포 면역반응이 증가되어 면역증강제로 작용함으로써 백신의 효율을 높일 수 있으므로 상기 B세포 분화유도인자는 면역부전증이나 자가면역질환에 대한 백신을 이용할 경우에 그 효율을 높이는데 이용할 수 있다.
상기 B세포 분화유도인자를 얻기 위하여 종래에는 사람의 정상 말초혈액내의 T세포를 자극하는 방법을 사용하였다. 상기 인자의 정제 및 특성 연구를 위해서는 다량의 배양 상등액이 필요하므로 상기 방법에서는 상당량의 혈액, 약 10ℓ의 혈액이 필요하고 한 사람으로부터 얻을 수 있는 일반적인 혈액의 양이 100㎖임을 고려하면 약 100여명의 혈액 제공자를 확보해야 한다는 문제점을 갖게 된다. 비록 충분한 혈액 제공자가 있더라도 각 개인의 건강 상태가 상이하고 T세포는 사람마다 차이가 극심하여 일정한 양의 B세포 분화유도인자를 얻기가 어렵다. 또한 상기 B세포 분화유도인자는 인체내에서 극미량으로 생성되고, T세포의 적절한 자극을 통해서도 정제하기 어려운 문제점이 있다. 따라서 상기 B세포 분화유도인자를 항상 일정 수준으로 분비할 수 있는 세포의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 B세포 분화유도인자를 항상 일정한 수준으로 분비할 수 있는 융합세포를 제공하는 것을 목적으로 하며, 또 다른 목적은 면역부전증 또는 자기면역질환 등과 같은 면연 관련 질병에 대한 백신의 효율을 제고하고 상기 질병을 연구하는데 사용할 수 있을 뿐 아니라 기초과학 연구의 도구로 사용할 수 있는 다량의 B세포 분화유도인자를 제공하기 위한 것이다.
도 1은 혈액 T세포에서 DM에 의한 B세포 분화유도인자 생산의 유도를 나타내는 그래프;
도 2는 DM 처리에 의한 B세포 분화유도인자의 유도를 나타내는 그래프;
도 3은 ConA 처리에 의한 B세포 분화유도인자의 유도를 나타내는 그래프.
상기 목적을 달성하기 위하여 첫째 본 발명은 B세포 분화유도인자를 분비할 수 있는 융합세포주를 제공한다. 상기 융합세포주는 기탁번호 제 KCTC 0301BP 호로 기탁되어 있는 융합세포주 BI92인 것이 바람직하다.
둘째 본 발명은 기탁번호 제 KCTC 0301BP 호로 기탁되어 있는 융합세포주 BI92에 의하여 분비되는 B세포 분화유도인자를 제공한다.
셋째 본 발명은 사람의 정상 말초혈액내의 T세포를 분리하고, 상기 T세포에 덱사메타손(dexamethasone, 이하 DM이라 함) 또는 콘카나발린 A(concanavalin A, 이하 ConA라 함)를 가하여 상기 T세포를 자극하고, 상기 자극된 T세포와 CEM-CM3 세포주를 세포융합시키는 단계들을 포함하는 상기 융합세포주 BI92의 제조방법을 제공한다. 상기 DM의 농도는 10-6M이고 상기 ConA의 농도는 10㎍/㎖인 것이 바람직하다.
넷째 본 발명은 상기 융합세포주들을 배양하는 과정을 포함하는 B세포 분화유도인자의 제조방법을 제공한다. 상기 배양과정 중 10-6M의 DM 또는 10㎍/㎖의 ConA를 첨가하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 아래와 같다.
본 발명에 따른 BI92 융합세포주를 제조하기 위해서는, 먼저 혈액 제공 자원자로부터 말초혈액을 얻은 뒤 Ficoll-paque(상품명)에 얹고 2,000rpm에서 약 20분간 원심분리하여 단핵세포구층을 분리한다. 분리된 단핵구층을 완충용액으로 2회 정도 세척하고 여기에 뉴라미니다아제(neuraminidase)로 처리된 면양(sheep) 적혈구를 첨가 하여 T세포와 면양 적혈구의 결합을 유도한다. 상기와 같이 뉴라미니다아제로 처리된 면양 적혈구를 사용하는 이유는 면양 적혈구의 세포 표면에 존재하는 시알릭 애시드(sialic acid)가 음전하를 띄고 이것이 면양 적혈구가 T세포에 결합하는 것을 방해하므로 뉴라미니다아제로 처리하여 시알릭 애시드를 분해하기 위한 것이다. 반응시킨 세포를 다시 Ficoll-paque에 얹어 상기한 바와 동일하게 원심분리하면 밀도가 높은 면양 적혈구는 결합된 T세포와 함께 침강하므로 T세포만을 분리할 수 있다. 분리된 면양 적혈구-T세포군을 멸균된 증류수를 처리하여 용혈시켜 T세포만을 최종적으로 얻을 수 있다.
상기 분리된 T세포를 DM 또는 ConA를 가하여 자극한다. 상기 DM은 부신 피질에서 분비되는 호르몬의 일종인 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 호르몬을 인공적으로 합성한 물질로서, 글루코코르티코이드 호르몬의 생체 내에서의 작용을 연구하는 실험에서 대체물질로 이용되고 있는 것이고 면역 억제 물질로 알려져 있으며 여러 사이토카인(cytokine)의 합성을 저해하는 점에서 자기면역질환의 치료에도 응용되고 있는 물질이다.
상기 가해준 DM의 농도는 10-6M인 것이 바람직한 바, 그 이유는 아래와 같다. 본 발명에서는 정상 T세포를 이용하여 B세포 분화유도인자의 분비를 조사하고 그 결과를 도 1에 나타내었다. 즉 말초혈액 T세포를 2일간 0(컨트롤, C) 또는 10-5내지 10-8M DM과 함께 배양하였다. DM을 갖지만 T세포가 결핍된 컨트롤 배지를 동일하게 에세이(assay)하였다(도 1; 상단). Sac 자극 B세포들 단독의 68±7 면역글로불린 분비 세포들의 백그라운드는 상쇄시켰다. 10-5및 10-6M DM만을 갖는 컨트롤 용액들(최종 농도 10-6및 10-7M; 상단)은 면역글로불린 분비 세포의 형성을 약하게 자극하였다. DM은 투석 상등액에 나타나듯이 10-5및 10-6M에서, 또한 비투석 및 투석 상등액에 나타나듯이 10-7M을 가한 T세포들에서 B세포 분화유도인자의 생산을 유도하였다(도 1; 하단). DM을 가하지 않고 제조한 T세포 상등액에 DM을 첨가하여도 B세포들에서 면역글로불린 분비 세포들은 전혀 유도되지 않았다(10-5및 10-6DM 조제에 대한 투석 후 에세이함). 상기 도 1로부터 10-6M의 DM 농도에서 B세포 분화유도인자의 분비가 최대인 것을 알 수 있고, 따라서 본 발명에서는 가장 많은 양의 B세포 분화유도인자를 분비하는 농도, 10-6M의 DM을 분리된 T세포에 가하는 것이 바람직한 것이다.
상기 ConA는 T세포 표면의 만노스 리치-글리코프로테인(mannose rich-glycoprotein)에 결합하여 휴지기 상태의 세포를 활성화시켜 세포주기를 시작하게 하는 물질이다. 특히 이들은 T세포에 작용하여 IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ 등 B세포 분화에 필요한 다양한 사이토카인의 분비를 유도한다. 따라서 ConA에 의한 B세포 분화유도인자의 분비는 다른 사이토카인들이 활성화되어 분비되는 과정과 유사할 것이며 다른 사이토카인의 분비에서 이용되는 세포 표면의 수용체나 세포내 신호전달 물질을 공유함으로써 이루어지는 것으로 생각된다. 상기 ConA의 농도는 10㎍/㎖인 것이 바람직한 바, 이것은 10㎍/㎖를 초과한 농도에서는 자극이 너무 강하여 세포를 죽게 하여(activated cell death) 오히려 B세포 분화유도인자의 생산을 감소시키며 10㎍/㎖ 미만의 농도에서는 세포에 대한 자극이 충분치 못하여 B세포 분화유도인자의 생성을 유도하지 못하기 때문이다.
그 다음으로 상기 자극된 T세포를 사람의 T세포주인 CEM-CM3 세포주(ATCC 판매 제품)와 폴리에틸렌글리콜 존재하에서 세포융합시킨다. 상기 CEM-CM3 세포주는 사람의 T세포 계열의 세포주로서 융합시에 융합세포만의 선별을 가능케 하는 8-아자구아닌(azaquanine) 내성을 갖는다. 즉 CEM-CM3 세포주는 8-아자구아닌 내성 돌연변이주로서 배양액에 아미노테린(aminopterine)을 첨가하면 HGPRT(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase)가 결핍되어 핵산을 생합성하지 못하므로 융합에 의하여 HGPRT 유전자가 도입되어야만 아미노테린이 존재하는 배지에서 생장할 수 있으므로 HAT(hypoxanthine aminopterine thymidine) 배지에서 융합세포주만 선별가능하게 된다.
상기 방법에 의해 제조된 융합세포주 BI92는 1997년 2월 6일자로 한국과학기술원 생명공학연구소 유전자원센터 유전자은행에 기탁번호 제KCTC 0301BP호로 기탁되었다.
상기 융합세포주 BI92를 10-6M의 DM 또는 10㎍/㎖의 ConA를 첨가하여 10% 우태아 혈청(FBS; fetal bovine serum)을 첨가한 알파-MEM 배지(Gibco사 제조)에 현탁하여 37℃의 습윤 5% CO2배양기에서 3일간 배양하여 분비되는 B세포 분화유도인자의 양을 증대시킬 수 있다. 3일간 배양하는 이유는 배양 3일째에 B세포 분화유도인자의 활성이 가장 높고 더 오랜 기간 배양하여도 활성이 증가하지 않고 오히려 저하하는 경향을 보이기 때문이다.
[실시예]
본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 구성 및 효과를 나타내는 본 발명의 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 융합세포주 BI92의 제조
혈액 제공 자원자로부터 말초혈액을 얻은 뒤 Ficoll-paque에 얹고 2,000rpm에서 20분 동안 원심분리하여 단핵세포구층을 분리하였다. 분리된 단핵세포구층을 완충용액으로 2회 세척한 후 여기에 뉴라미니다아제로 처리된 면양 적혈구를 가하였다. 이것을 다시 Ficoll-paque에 얹어 상기와 같이 원심분리하여 침강된 면양 적혈구-T세포군을 분리하였다. 분리된 면양 적혈구-T세포군을 멸균된 증류수로 처리하여 T세포만을 분리하였다.
분리된 T세포에 ConA를 10㎍/㎖의 농도로 3일간 처리한 후 IMDM(Iscove's modified Dulbecco's medium, Gibco사) 배지로 2회 세척하였다. T세포주인 CEM-CM3는 10% 우태아 혈청이 포함된 IMDM배지로 배양한 후 IMDM배지로 2회 세척하고 ConA로 자극된 T세포와 CEM-CM3 세포의 비가 1:1이 되도록 혼합하였다. 400×g에서 10분간 원심분리한 후 상층액을 제거하고 침전된 세포들을 가볍게 흔들어 주었다. 37℃의 온도에서 35% 폴리에틸렌글리콜(MW 1,700kDa, Sigma사) 1㎖을 2분 동안 한 방울씩 첨가하면서 천천히 흔들어 주었다. 여기에 1㎖의 IMDM배지를 천천히 첨가하고 1분간 흔들어 주었다. 다시 14㎖의 IMDM배지를 5분 동안 천천히 첨가하며 흔들어 주었다. 그런 다음 400×g에서 10분간 원심분리한 후 상층액을 버리고, HAT(Sigma사), 20% 우태아 혈청이 함유된 IMDM배지에 1×105세포/㎖의 농도로 희석한 후 96 웰 플레이트에 200㎕씩 분주하여 37℃ CO2배양기에서 배양하였다. 매 2일 간격으로 새 HAT-IMDM배지로 배양액의 반씩 교환하였고 세포가 자란 웰의 배양 상층액에서 B세포 분화유도인자의 활성을 ELISA를 이용하여 측정한 후, 활성이 있는 웰의 세포는 다시 웰 당 0.2∼0.4 세포가 되도록 희석하여 재클로닝하여 융합세포주 BI92를 얻었다.
[실시예 2] 융합세포주 BI92로부터 B세포 분화유도인자의 생산
실시예 1에서 얻은 융합세포주 BI92 및 기존의 융합세포주, SKW6.4(ATCC 판매), CEM-CM3, HTCH42, HTCH40, HTCH31 및 HTCH3에서 DM 처리에 의한 B세포 분화유도인자의 유도를 살펴보고자 하였다. 상기 SKW 6.4 세포주는 사람으로부터 분리한 B세포를 Epstein-barr virus를 이용하여 암화(transformation)한 것으로 1980년대 초반에 ATCC(American Type Culture Collection)에 기탁된 세포주로서 B세포의 마지막 분화단계인 플라즈마 세포 직전인 림포블라스트(lymphoblast)의 특성을 갖는 세포주이며 T세포 대체 인자 또는 B세포 분화인자의 연구에 이용되고 이용되고 있는 것이다.
상기 세포주들을 상기로부터 얻은 융합세포주를 10-6M의 DM을 첨가하여 2×106세포/㎖의 농도로 10% 우태아 혈청(FBS; fetal bovine serum)을 첨가한 알파-MEM 배지(Gibco사 제조)에 현탁하여 37℃의 습윤 5% 배양기에서 3일간 배양하였고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
또한 상기 세포주들을 10㎍/㎖의 ConA를 첨가하여 상기와 동일한 조건으로 배양하였고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
상기 도 2 및 도 3로부터 실시예 1에서 얻은 융합세포주 BI92가 DM 및 ConA 처리시 기존의 융합세포주에 비하여 높은 농도의 IgM을 생산하며 이로써 높은 농도의 B세포 분화유도인자를 분비함을 알 수 있다.
본 발명에 따른 사람의 B세포 분화유도인자를 분비하는 융합세포주 및 그의 제조방법을 사용하면 면역부전증 또는 자기면역질환 등과 같은 면역 관련 질병에 대한 백신의 효율을 제고하는데 사용할 수 있으며 상기 질병을 연구하는 도구로 사용할 수 있다. 또한 기존의 여러 혈액 제공자로부터 소량씩 얻을 수밖에 없었던 B세포 분화유도인자를 간편하게 동질성을 유지하면서 얻을 수 있으며 충분한 양을 확보할 수 있게 됨으로써 상기 인자 자체의 연구, 상기 인자의 유전자 클로닝, 상기 인자의 발현 조절의 연구, 상기 인자의 활성 측정, B세포의 분화과정의 연구 등 기초 과학의 연구에 있어서 중요한 도구로 사용할 수 있다.

Claims (7)

  1. B세포 분화유도인자를 분비할 수 있는 융합세포주.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 융합세포주가 기탁번호 제 KCTC 0301BP 호로 기탁되어 있는 융합세포주 BI92인 것인 융합세포주.
  3. 기탁번호 제 KCTC 0301BP 호로 기탁되어 있는 융합세포주 BI92에 의하여 분비되는 B세포 분화유도인자.
  4. 사람의 정상 말초혈액내의 T세포를 분리하고;
    상기 T세포에 덱사메타손 또는 콘카나발린 A를 가하여 상기 T세포를 자극하고;
    상기 자극된 T세포와 CEM-CM3 세포주를 세포융합시키는:
    단계들을 포함하는 제 2 항의 융합세포주의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 덱사메타손의 농도는 10-6M이고, 상기 콘카나발린 A의 농도는 10㎍/㎖인 것인 제 2 항의 융합세포주의 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항의 융합세포주를 배양하는 과정:
    을 포함하는 B세포 분화유도인자의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 배양과정 중 10-6M의 덱사메타손 또는 10㎍/㎖의 콘카나발린 A를 첨가하는 것인 B세포 분화유도인자의 제조방법.
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