KR100272486B1 - 인돌린의 탈수소화에 의한 인돌의 합성방법 - Google Patents

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Abstract

인돌린 또는 이외 염을 탈수소화함으로써 하기 일반식(I)의 해당 인돌을 얻는다:
[상기 식에서, Rl및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 메틸기 또는 카르복실기를 나타내며, R4및 R5는 독립적으로 수소, 아미노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 이들이 인접 탄소원자에 결합된 경우 R4및 R5는 함께 탄소수 1 내지 4의 알킬렌디옥시기를 나타낼 수 있다]. 이 방법에 따르면 순수한 인돌을 고수율로 얻을 수 있다.

Description

인돌린의 탈수소화에 의한 인돌의 합성방법
본 발명은 인돌린의 탈수소화, 바람직하게는 촉매적 탈수소화에 의해 인돌을 합성하는 방법에 관한 것이다.
인돌은 약학, 화장품 및 염색 분야에 있어서 매우 중요하다.
인돌 유도체의 가장 중요한 합성 방법은 피셔(Fisher)의 인돌 합성법이다. 이 방법에 있어서, 해당 인돌 유도체는 디아자-코우프(Diaza-Cope) 전위 반응 및 계속된 암모니아의 제거반응에 의해 케토 화합물의 페닐 히드라존으로부터 형성된다. 불운하게도, 이방법은 통용될 수 없는 바, 특히 방향족 6-원 고리에 부가적인 치환체가 있는 경우에 사용 될 수 없다.
5,6-디히드록시인돌의 합성은 특히 어려운데, 그 이유는 5,6-디히드록시 인돌이 이들의 고유한 이중 히드로퀴논 구조로 인해 산화에 매우 민감하기 때문이다. 이들의 합성은 하기와 같은 세 부류로 나눌 수 있는 다른 방법을 필요로 한다:
- 적당한 니트로벤젠 전구체의 환원성 고리화 반응에 의한 5,6-디히드록시인돌 골격의 형성(B.P. Murphy, T.M. Schultz, J.Org. Chem. 50(1985) 2790),
- 카테콜아민의 산화성 고리화 반응에 의한 5,6-디히드록시인돌 골격의 형성( J.D. Bu'Lock, J. Harley-Mason, J. Chem. Soc. (1951) 2248; J. Harley-Mason, J.D. Bu'Lock, Nature 166 (1950) 1036; K. Wakamatsu, S. Ito, Anal. Biochem. 170 (1988) 335; P.A. Wehrli, F. Pigott, U. Fischer, A. Kaiser. Helv. Chim. Acta 55 (1972) 3057 및 J.Harley-Mason, J. Chem. Soc (1953) 200),
- 5,6-디알콕시 또는 5,6-디아세톡시 인돌로 부터의 5,6-디히드록시인돌의 제거(R.J.S. Beer, K. Clarke, H.E. Khorana, A. Robertson, J. Chem. Soc. (1948) 2223; H. Burton, J.A. Duffield, P.F.G. Praill, J. Chem. Soc. (1950) 1062; J.D. Benigni, R.L. Minnis, J. Heterocycl. Chem. 2 (1965) 387 및 DE-Al-37 37 825).
이 방법들의 단점은 수율이 불량하고, 정제 방법이 복잡하거나 합성방법이 복잡하며, 출발물질이 고가인 점에 있다.
따라서, 쉽게 가용한 전구체로 부터 순조로운 반응으로 고순도와 고수율로 생성물을 수득 할 수 있는, 인돌 유도체, 특히 민감한 5,6-디히드록시인돌 유도체의 통용 가능한 제조방법이 필요하다.
이제 놀랍게도 쉽게 가용한 인돌린을 탈수소화 함으로써 인들을 쉽게 얻을 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 인돌린 또는 이의 염을 탈수소화하여 하기 일반식(Ⅰ)의 인돌을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[상기식에서, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 메틸기 또는 카르복실기를 나타내며, R4및 R5는 독립적으로 수소, 아미노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 이들이 인접 탄소원자에 결합된 경우 R4및 R5는 함께 탄소수 1 내지 4의 알킬렌디옥시기를 나타낼 수 있다]
[상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다]
이 방법은 멜라닌의 생합성에 있어서 주된 빌딩 블록(key building block)으로서 간주되며, 따라서 산화 머리 염색제의 제조용 "천연에 가까운(near-to-nature)" 출발 물질로서 사용되는 5,6-디히드록시인돌 유도체, 특히 5,6-디히드록시인돌 자체를 제조하는 데에 유용하다.
본 발명은 식(Ⅰ)의 인돌 및 식 (Ⅱ)의 인돌린에 있는 R4및 R5가 바람직하게는 인돌 또는 인돌린 골격의 5 및 6 위치의 탄소에 결합된 히드록시기인 인돌의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법에 의해 주 화합물인 5,6-디히드록시인돌이 바람직하게 제조된다.
식 (Ⅱ)에 해당 하는 인돌린은 유리된 형태 또는 염을 형성 할 수 있는 경우에는, 바람직하게는 수용성 유기 또는 무기 염, 보다 바람직하게는 브롬화 수소산염 또는 염산염의 형태로 사용된다.
본 명세서에서 "탈수소화"라는 용어는 식 (Ⅱ)의 해당 인돌린 유도체로 부터 2개의 수소원자가 소실되어 식 (Ⅰ)의 인돌 유도체가 형성됨을 의미한다. 따라서, "탈수소화"라는 용어는 본 발명에 따르는 탈수소화 반응에 사용되는 화학 물질 또는 반응 메카니즘을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 예컨대 산소, 붕산 나트륨, 과산화 수소와 같은 공지의 산화제 및 탈수소 효과가 공지된 제제, 예컨대 클로라닐, N-브로모숙신이미드, 황 또는 셀렌을 이러한 목적으로 사용 할 수 있다. 그러나, 촉매적 탈수소화가 바람직하다. 예컨대 크롬, 팔라듐, 몰리브덴 또는 아연의 산화물을 포함하는 공지의 탈수소 촉매를 사용 할 수 있다. 그러나, 니켈, 백금 또는 팔라듐을 함유하는 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 탈수소 촉매, 바람직하게는 니켈, 백금 또는 팔라듐 함유 촉매 존재 하에서 탈수소화를 수행하는 방법에 관한 것이다. 이러한 촉매로는, 예컨대, 귀금속 함량이 3 내지 10중량%인 미세입자형의 Pd/C 또는 Pt/C 또는 라니 니켈(Raney Nickel)이 있다. Pd/C 를 사용하는 것이 특히 바람직 하다.
단일 탈수소 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 다른 탈수소 촉매를 혼합한 혼합물을 사용하는 것도 원칙적으로 가능하다.
적당한 용매로는 촉매적 탈수소화 반응에 전형적으로 사용되는 것들이 있다. 그러나, 본 발명에 따르는 방법으로 5,6-디히드록시인돌이 제조되는 경우, 용매로서 물을 사용 하여 탈수소화 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 물을 용매로 사용하는 경우의 잇점은 반응후의 추출 단계에 있어서 식 (I)의 인돌, 특히 5,6-디히드록시인돌을 수불혼화성 유기용매를 사용한 2차 생성물 없이 수층으로 부터 선택적으로 추출 할 수 있고, 따라서 고수율 및 고순도로 이를 얻을 수 있다는 점이다. 수용액의 pH는 3 내지 11 일 수 있으며, 4 내지 9 인 것이 바람직하다.
예컨대 푸마르산 또는 말레산과 같은 수소 수용체를 화학양론적으로 첨가 하는 것이 유리 한 바, 이들은 수용성 알칼리 금속염의 형태로 반응 혼합물에 가해진다.
하기 실시예로 본 발명을 설명하겠으나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
5,6-디히드록시인돌린 브롬화수소산염 20g(86 mmol)을 물 500ml에 용해시키고, 생성용액에 푸마르산이나트륨염 14g(87 mmol) 및 NaOH 1.72g(43 mmol)을 연속적으로 가한다. 5 % Pd/C 4g을 가한후, 반응 혼합물을 비활성 기체 대기하에서 1 시간동안 환류시킨다. 여과후, 반응 혼합물을 t-부틸메틸에테르로 1 시간동안 연속적으로 추출한다. 황산 마그네슘상에서 유기상을 건조 및 여과시킨후, 용매를 제거한다.
사용된 5,6-디히드록시인돌린 브롬화수소산염에 대해 76.5%의 수율로, 9.8 g(66 mmol)의 5,6-디히드록시인돌을 엷은 베이지색 분말로 얻는다. HPLC 분석한 결과, 수득된 5,6-디히드록시인돌의 순도는 약 98 % 이었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) :
6.12ppm(d, J = 3Hz, 1H);
6.75ppm(s, 1H );
6.82ppm(s, 1H ):
6.98ppm(d, J = 3Hz, 1H );
MeOH-d4에서 커플링 상수를 결정함.
[실시예 2]
5,6-디히드록시인돌린 브롬화수소산염 5g(22 mmol) 및 NaOH 860mg(22 mmol)을 물 500ml에 용해시키고, 비활성 기체 대기하에서, 암모늄 퍼옥소디술페이트 4.92g(22 mmol)을 생성 용액에 교반하면서 가한다. 25℃에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시킨다. t-부틸메틸 에테르로 계속 추출한뒤 수득된 용액을 농축 건조시킨다.
5,6-디히드록시인돌 1.8 g을 얻었다. (5,6-디히드록시인돌린 브롬화수소산염에 대해 56%의 수율).

Claims (4)

  1. 하기 일반식 (II)의 인돌린 또는 이의 염을 탈수소화함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 인돌의 제조 방법:
    [상기 식에서, Rl및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 메틸기 또는 카르복실기를 나타낸다.]
    [상기 식에서 Rl, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다]
  2. 제1항에 있어서, 5,6-디히드록시인돌을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 탈수소 촉매 존재하에서 탈수소화를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 니켈, 백금 또는 팔라듐 함유 촉매 존재하에서 탈수소화를 수행함을 특징으로 하는 방법.
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