KR100217843B1

KR100217843B1 - 광학 이성질체 분리에 유용한 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디에틸 베타 시클로덱스트린 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100217843B1
Application number: KR1019950056717A
Authority: KR
Inventors: 김병억; 소재춘; 우순형
Original assignee: 이구택; 포항종합제철주식회사; 신현준; 재단법인포항산업과학연구원
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1995-12-26
Publication date: 1999-10-01
Also published as: KR970042585A

Abstract

본 발명은 β-시클로덱스트린 유도체에 관한 것이며, 보다 상세하게는 광학 이성질체 분리에 유용한 β-시클로덱스트린 유도체에 관한 것으로써, 6번 위치의 탄소에 시클로헥실디메틸실릴기가 그리고 2번 및 3번 위치의 에틸기가 도입된 하기 식(Ⅰ)을 갖는 새로운 β-CD 유도체가 제공되며 이는 라세미 광학활성 물질의 분리에서 CGC 컬럼의 정지상으로 사용된다.

본 발명에는 상기와 같은 β-시클로덱스트린유도체를 제조하는 방법 및 이같은 유도체를 사용하여 광학이성질체를 분리하는 방법이 또한 제공된다.

Description

광학 이성질체 분리에 유용한 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디에틸 베타 시클로덱스트린 및 그 제조방법

제1도는 본 발명에 의한 β-시클로덱스트린 유도체를 이용하여 알코올 광학 이성질체를 분리한 기체 크로마토그램.

본 발명은 β-시클로덱스트린(이하, "β-CD"라 한다.) 유도체에 관한 것이며, 보다 상세하게는 광학 이성질체 분리에 정지상으로 유용한, 시클로헥실디메틸실릴(cyclohexyldimethylsilyl)기 및 에틸기를 갖는 β-CD 유도체, 이의 제조방법 및 그 이용에 관한 것이다.

Angewandte Chemie, 29,pp. 939-1076(1990)등에 의하면 모세관 기체 크로마토그래피(이하, "CGC"라고 한다.)에 정지상으로 β-CD 유도체를 사용하는 경우, 라세미 광학이성질체 뿐만 아니라 구조 이성질체를 용이하게 분리할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 이성질체 분리에 유용한 β-CD와 관련하여 종래 많은 연구가 행하여져 왔다. 그 예로는 미국특허 제5,064,944 ; 5,154,738 ; 및 5,198,429등을 들수 있으며, 이들 특허에는 β-CD를 구성하는 클루코스의 2번과 6번 탄소위치의 히드록시기를 알킬화하고 3번 위치의 히드록시기는 아실화한 β-CD 및 글루코스의 2,3,6번 탄소에 있는 히드록시기를 전부 알킬화한 β-CD 등이 개시되어 있다.

그러나 최근에는 글루코스의 6번 탄소위치의 히드록시기를 t-부틸디메틸실릴화하고 2번 및 3번 탄소위치의 히드록시기를 메틸화 혹은 아세틸화한 CD 유도체가 t-부틸디메틸실릴기에 의한 소수성 증대로 인해 보다 우수한 광학선택성(enantioselectivity, α)을 나타내는 것으로 보고된 바 있다.

[HRC, 15(vol), p.590(1992); HRC, 15(vol), p. 176(1992); HRC, 16(vol),693(1993)]

또한 지금까지 알려진 β-CD유도체형의 CGC정지상은 β-CD를 구성하는 글루코스(glucose)의 6번 탄소의 알코올기가 고리를 가진 것들[페닐(phenyl), 시클로헥실(cyclohexyl)]로 유도체화되면 전혀 광학분리가 일어나지 않는 것으로 간주되어 왔다[Angewandte Chemie, 29, pp. 939-1076(1990)], 일반적으로 β-CD유도체형의 광학분리는 β-CD유도체와 라세미(racemic)의 광학활성 물질과의 내포착물(inclusion compound)을 형성함으로서 이루어지는 것으로 알려져 있으며, 특히 고리를 가진 화합물과 내포착물을 잘 형성하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 고리를 가진 것들로 유도체화된 β-CD는 스스로 내포착물을 형성할 수 있는 공동(cavity)이 이들 고리에 의해 막혀버리기 때문에 분리가 일어나지 않는 것으로 이해되어 왔다.

그러나 본 발명자는 우수한 광학 선택성을 나타내는 시클로덱스트린 화합물을 얻기위하여 연구를 해온 결과 종래의 시클로덱스트린 유도체와는 화학적 구조가 상이하면서 그 광학선택성이 보다 우수한 새로운 β-CD유도체를 발견하였다.

이에 본 발명의 목적은 새로운 β-CD유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한 광학 이성질체 분리방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 제1견지에 의하면 하기 식(Ⅰ)의 β-CD유도체 화합물이 제공된다.

본 발명자는 우수한 광학 선택성을 갖는 시클로덱스트린을 얻기 위하여 글루코스의 히드록실기를 여러 가지 치환체로 치환시켜 시험한 결과 상기 식(Ⅰ)의 화합물을 CGC 컬럼의 정지상으로 사용하는 경우 라세미(racemic) 광학활성물질의 분리에 매우 유용하나든 것을 발견하였다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물은 글루코스의 2번과 3번 탄소위치의 히드록실기를 메틸화하고 6번 탄소위치의 히드록실기로 고리형인 시클로헥실(cyclohexyl)을 도입한 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디에틸 베타시클로덱스트린으로써, 이를 CGC 컬럼에 정지상으로 사용시 라세미 광학활성물질, 특히 광학활성 알코올 화합물의 광학분리에 매우 효과적인 것이다.

상기 식(Ⅰ)의 시클로덱스트린을 CGC의 정지상으로 사용한 컬럼제조시 분리 모세관 컬럼을 본 발명의 화합물로 코팅하는 것은 이 분야에서 알려진 어떠한 방법도 사용가능하다. 본 발명의 실시예에서는 J.Bouche M.Verzele가 "J.Gas Chroma togr.61(1968)501"에 발포한 코팅방법에 따랐다.

코팅시 본 발명의 화합물은 매트릭스로 사용되는 폴리실록산(polysiloxane)에 용해시켜 액체 상태에서 모세관 컬럼에 적용하게 된다.

이때 매트릭스로 사용되는 폴리실록산은 극성에 따라 OV-1(100메틸폴리실록산), PS-086(12-15페닐, 7시아노프로필, 86메틸폴리실록산), SE-54(3-5페닐, 1비닐, 94-96메틸폴리실록산), 및 OV-1701(7페닐, 7시아노프로필, 86메틸폴리실록산)등을 포함한다.

상기 폴리실록산 중에서 본 발명의 화합물에 대한 용해도가 크고, 모세관 내벽에 부착되는 능력(wettability)가 매우 커서 안정되고, 이른 단수(thearetical plate number)가 높은 컬럼제조가 가능하다는 측면에서 OV-1701을 사용하는 것이 바람직하며, 이에 따라 과학 선택성도 우수한 것이다.

본 발명의 화합물을 CGC 컬럼의 정지상으로 사용시 (trans)-3-펜텐-2-올, 리모넨, 1-페닐-1-프로판올과 같은 알코류가 특히 분리효과가 큰 것으로 나타났다.

또한 락톤 화합물 분리에 대한 효과가 우수한 비슷한 구조의 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디메틸-β-시클로덱스트린(CHDM-β-CD)를 사용하여 얻은 분리인자 α값(enantioselectivity)과 본 발명의 화합물(I)을 사용했을때 얻은 분리인자 α값을 대비해보면 본 발명의 화합물이 페닐기를 갖는 알코올 및 브로모 부탄 화합물에 대하여 그 결과가 우수한 것이다.

덧붙여서 종래의 CD 유도체를 이용하여 제조된 대부분의 CGC 컬럼은 알콜 화합물 분리시 알콜의 히드록시기를 아실화(acylation)한후에 그 분리가 가능하였으나, 본 발명의 화합물을 이용하는 경우는 시료를 별도로 아실화할 필요가 없이 직접 분리가 가능한 것이다.

이같은 점은 라세미 유기물질 분리에 있어서 유도체화 과정에서 생기는 문제점(예를들어 수율변화에 따른 정량오차, 반응시의 라세미화 등)의 발생을 근본적으로 배제할 수 있다는 측면에서 아주 중요한 것이다.

한편, 본 발명의 제2견지에 의하면 상기 식(Ⅰ)의 화합물 제조방법이 제공되며, 그 방법은,

하기 식(Ⅱ)의 β-시클로덱스트린 화합물을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 하기식(Ⅲ)의 β-CD실란 유도체를 형성하는 제1단계 ;

상기 β-CD 실란유도체와 요오드화 메탄을 알킬화반응시켜 하기 식(Ⅳ)의 디알킬 실란화된 β-CD 유도체를 형성하는 제2단계 ;

하기 식(Ⅳ)의 유도체와 테트라부틸 암모늄 플로라이드를 반응시켜 시클로덱스트린의 6번 탄소위치의 t-부틸디메틸실란기를 제거하는 제3단계; 및

하기 식(Ⅴ)의 t-부틸디메틸실란기가 제거된 β-CD를 디메틸세실실릴클로라이드와 반응시크는 제4단계; 를 포함한다.

상기 방법을 도식화하면 다음과 같다.

상기 식(Ⅲ)의 실란유도체를 형성하는 반응은 0-실온의 온도범위에서 피리딘과 같은 염기 존재하에서 반응을 수행하며, 이때 피리딘은 용매로서의 역할도 수행한다.

상기 알킬화반응은 수소화나트륨(NaH) 염기하의 상온에서 수행되며, N,N-디메틸포롬아미드(N, N-dimethylformamide, DMF) 혹은 테트라하이드로푸란(THF)와 같은 용매존재하에서 그리고 제3단계 역시 테트라하이드로 푸란 용매존재하에서 행한다. 또한 제4단계는 상온에서 수행되며, 용매겸 염기로 피리딘이 사용된다.

본 발명의 제3견지에 의하면 상기 방법에 따라 제조된 식(Ⅰ)의 β-CD 유도체 화합물을 이용한 광학 이성질체 분리방법이 제공되며, 이 방법은, 정지상(stationary phase)과 혼합물을 접촉시켜 혼합물로부터 광학이성질체를 분리하는 가스크로마토크레피 분리방법에 있어서, 정지상으로서 상기 식(Ⅰ)의 화합물을 사용함을 특징으로 한다.

이 방법은 라세미의 환상형과 페닐기를 포함하는 알콜 광학이성질체의 분리에 유용하며, 그 구체적 예로서는 앞서 기술한 바와같이 (trans)-3-펜텐-2-올, 리모넨 및 1-페닐-1-프로판올등을 들 수 있다.

이하, 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다.

[실시예 1]

[6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디에틸-β-CD(식(Ⅰ)의 화합물)의 제조]

(1) 6-tert-부틸디메틸실릴-β-CD 식(Ⅲ)의 합성

상기 식(Ⅱ)의 β-CD 2,31gr을 녹인 피리딘 용액 30에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 2.27gr를 녹인 피린딘 20을 0에서 천천히 가한 후 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 0에서 물 50을 첨가하였다. 이때 생성된 교체를 여과, 건조시키고 남은 교체 혼합물 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매, 메탄올 : 염화메틸렌 = 1:10)로 분리 정제하여 순수한 식(Ⅲ)화합물 1.2gr을 흰색 고체로 얻었다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) : δ0.03(s, 42H), 0.87(s, 63H), 3.50-4.04(m, 42H), 4.86(d, 7H, J=3.3Hz), 5.23(s, 7H), 6.67(s, 7H)

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃) : -5.2, -5.1, 18.3, 25.9, 61.7, 72.6, 73.4, 73.7, 81.8, 102.1ppm

(2) 6-tert-부틸디메틸실릴-2,3-디메틸-β-CD 식(Ⅳ)의 합성

수소화나트륨 120을 디메틸 포름아마이드 5에 녹인 용액에 6-tert-부틸디메틸실릴-β-CD 200을 0에서 첨가하고 상온에서 30분동안 수소 발생이 종결될때까지 교반하였다. 여기에 요오드화 메탄 1을 주사기로 천천히 주입하고 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소량의 메탄올을 가해 반응을 종결시키고 물 20와 에틸아세테이트(20씩 3번)로 추출하고 감압하에서 농축하였다.

그후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매, 에틸아세테이트 : 핵산 = 1:10)로 분리 정제하여 식(Ⅳ)화합물 150을 무색 교체로 얻었다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) : δ-0.01(2 x s, 42H) ,0.84(s, 63H), 1.16-1.25(m, 42H), 3.11(dd, 7H,J=3.4Hz, 9.8Hz), 3.48-3.60(m,49H), 4.00(m, 7H), 4.10(m, 7H), 5.18(d, 7H, J=5.6Hz)

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃) : -5.16, -4.77, 15.74, 18.28, 25.94, 62.34, 66.44, 68.67, 72.33, 77.60, 80.16, 80.26, 98.10ppm

(3)2,3-디메틸-β-CD식(Ⅴ)의 합성

상기 식(Ⅵ)의 6-tert-부틸디메틸실릴-2,3-디메틸-β-CD 1.0gr을 THF 10ml 녹이고 1몰(Mol) 테트라부틸암모늄플로라이드(tetrabutylammonium fluoride)의 THF 용액 5을 상온에서 첨가하고 80에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결됨을 TLC(thin layer chromatography, 전개용매 = 10%의 메탄올을 메틸렌크로라이드에 녹인 용액)로 확인하고 THF 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 남은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리용매=10의 메탄올을 메틸렌클로라이드에 녹인 용액)로 분리, 정제하여 300의 순수한 상기 식(V) 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) : δ1.24(m, 42H), 3.30(dd, 7H, J=3.4, 9.8Hz), 3.56-4.22(m, 63H), 5.51(d, 7H, J=3.6Hz)

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃) : 16.1, 62.0, 67.1, 69.2, 72.9, 79.2, 80.1, 80.6, 98.5ppm

(4) 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디에틸-β-CD(식(Ⅰ)의 화합물)의 합성

상기 식(Ⅴ)의 2,3-디에틸-β-CD 100을 녹인 피리딘 용액 2에 시클로헥실디메틸실릴클로라이드 500㎕를 0에서 천천히 가한 후 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 0에서 물 1로 반응을 종결시키고 메틸 아세테이트로 10씩 2번 추출하였다. 유기층은 물 5로 씻어낸 후, MgSO₄로 수분을 제거한 뒤 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 남은 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매, 메탄올:테틸렌 클로라이드=1:10)로 분리정제하여 순수한 표제화합물 80을 흰색 교체로서 얻었다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) : δ0.05(s, 42H), 0.69(m, 7H), 1.08-1.27(m, 70H), 1.71(brs, 42H), 3.16(dd, 7H, J=9.6, 3.4Hz), 3.52-4.18(m, 63H), 5.21(d, 7H, J=3.3Hz)

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃) : -3.4, -3.2, 16.1, 27.2, 27.3, 28.3, 62.3, 66.8, 69.3, 72.5, 77.6, 80.5, 98.3ppm

[실시예 2]

[β-CD 유도체를 이용한 광학이성질체의 분리]

(1) 모세관 기체 크로마토그래피의 정지상 준비

코팅되지 않은 용융 실리카 모세관 컬럼(fused silica capillary column, 30m x 0.25mm)을 사용하였으며 Alltech사 (미국)에서 구입하였다. 본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 β-CD 유도체와 시판되고 있는 폴리 실록산(OV-1701(Alltech사 제품)을 1:3 중량비로 혼합한 후, 이를 염화 메틸렌과(CH₂Cl₂)과 노르말 펜탄(n-pentane)이 1:1부피비로 혼합된 용액에 0.33가 되도록 용해시켰다. 그후 J.Bouche와 M.Verzele가 J.Gas Chromatogr. 6(1968) 501에 발표한 정적(static) 코팅방법에 따라 상기 용액으로 모세관 컬럼을 코팅하여 정지상을 준비하였다.

(2) 라세미 광학이성질체의 분리

기체 크로마토그래피의 검출기는 불꽃이온화 검출기(flame ionization detector, FID)를, 그리고 제조된 컬럼을 정지상으로 사용하고 시료주입기의 온도는 250검출기의 온도는 300로 하여 이성질체를 분리하였다. GC 오븐의 온도는 80에서 5분간 유지한 후 140까지 분당 5씩 승온하고 10분간 유지하여 페닐기를 갖는 알코올 광학이성질체를 분리하였다. 분리하려는 시료 10을 염화 메틸렌 1m에 녹여서 주입하였으며, 시료주입시 시료주입비율은 1:30으로 하였다. 운반 기체로는 헬륨을 사용하였으며, 입구의 압력은 14psi였다.

본 발명의 β-CD 유도체를 교정상으로 사용하여 만든 모세관 컬럼으로 페닐기를 갖는 알코올 광학 이성질체를 분리한 결과를 제1도에 나타냈다. 시료 A는 (trans)-3-펜텐-2-올, 시료 B는리모넨, 시료 C는 1-페닐-2프로판올이다.

또한 락톤화합물의 분리에 효과가 우수한 비슷한 구조의 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디메틸 베타 시클로덱스트린(CHDM-β-CD)와 본 발명의 화합물(I)(CHDE-β-CD)을 사용하여 얻은 광학 선택성 값(αvalues)의 비교치를 하기 표 1에 나타냈다.

상기 시험 결과로부터 본 발명에 의한 β-CD 유도체를 사용하여 광학 이성질체를 분리하는 경우, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이 페닐기를 갖는 알코올 및 브로모부탄에 대하여 우수한 분리선택성을 나타냄을 알 수 있다.

또한, 본 발명의 β-CD 유도체는 모세관 컬럼에 코팅하는 경우 메트릭스로 사용되는 폴리실록산 OV-1701 에 대한 용해도가 큼으로 모세관 내벽에 부착되는 능력이 커서 매우 안정하고 이론단수가 큰 컬럼을 제조할 수 있으며, 그 결과 제1도에 나타낸 바와 같이 피크의 모양이 대칭적이고 피크의 너비가 좁은 크로마토그램을 얻을수 있다.

더욱이, 종래의 β-CD 유도체로 제조된 대부분의 CGC 컬럼으로 알코올 화합물을 분리하는 경우에는 히드록시기를 아실화한 후에야 비로소 분리가 가능하지만, 본 발명의 β-CD 유도체 화합물을 사용하는 경우에는 시료를 별도로 유도체화하는 과정없이 바로 분리할 수 있다. 즉, 시료를 유도체화하는 과정에서 발생되는 문제 즉, 수율에 의한 정량오차 및 반응시의 라세미화 문제없이 시료를 분리할 수 있다.

Claims

하기 구조식(Ⅰ)을 갖는 공학 이성질체분리에 정지상으로 유용한 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디에틸-β-시클로 덱스트린 화합물.
하기식(Ⅱ)의 β-시클로덱스트린 화합물을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 하기식(Ⅲ)의 β-CD 실란 유도체를 형성하는 단계; 상기 β-CD 실란유도체와 요오드화 dp탄올 알킬화반응시켜 하기 식(Ⅳ)의 디알킬실란화된 β-CD 유도체를 형성하는 단계; 하기 식(Ⅳ)의 유도체와 테트라부틸암모늄 플로라이드를 반응시켜 시클로덱스트린의 6번 탄소위치의 t-부틸디메틸실란기를 제거하는 단계; 및 하기 식(Ⅴ)의 t-부틸디메틸 실란기가 제거된 β-CD를 시클로헥실디메틸실릴 클로라이드와 반응시키는 단계; 포함하는 상기 식(Ⅰ)의 6-시클로헥실디메틸실릴-2,3-디에틸-β-시클로덱스트린 제조방법.
정지상과 혼합물을 접촉시켜 광학이성질체를 분리하는 기체크로마토그래피 분리 방법에 있어서, 상기 정지상으로써 상기 청구범위 1항의 시클로덱스트린 유도체 (식(Ⅰ))를 사용함을 특징으로 하는 분리방법.
제3항에 있어서, 상기 광학이성질체는 알콜올임을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 알코올은 리모넨, 및 1-페닐-1-프로판올임을 특징으로하는 방법.
제3항에 있어서, 상기 광학이성질체는 브로모알칸임을 특징으로하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 브로모알칸은 브로모텐탄 및 브로모헵탄임을 특징으로하는 방법