KR100204309B1 - 종양 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이소구아노신을 유효성분으로 함유하는 종양 치료제에 관한 것이다.

Description

종양 치료제
제1도는 이소구아노신의 종양 치료효과에 대한 유효용량 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 이소구아노신을 유효성분으로 함유하는 종양치료제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 이소구아노신의 새로운 약효인 종양치료제로서의 용도 및 이를 함유하는 약물에 관한 것이다.
이소구아노신(ISOGUANOSINE)은 자연계에 분포되어 있는 물질로 분자량 283.24, 분산식C10H13N5O5로 구조식은 아래와 같다.
이소구아노신은 자연계에 존재하는 구아노신의 뉴클레오사이드 아날로그로 크로토노사이드(CROTONOSIDE) 혹은 2-하이드록시 아데노신으로 불리우기도 하며 크로톤 티그리엄 엘(CROTON TIGRIUM.L)등의 식물로부터 다량 추출할 수 있다.
이 물질의 효과에 대하여 현재까지 직접적으로 항암효과를 나타낸다는 보고는 없으며, 세포내 핵산과 결합하는 작용 및 뇌내 CYCRIC AMP의 축적을 자극하는 작용, IMP PYROPHOSPHORYLASE의 억제제로 작용하는 등의 생물학적 활성이 보고된 바가 있다(TETRAHEDRON LETTER VOL 28, NO 19, 2151-2154, 1987).
본 발명자는 생약의 성분을 분리 연구하던중 단일 성분으로 분리된 여러물질의 약효검색 결과 탁월한 항종양효과가 있는 물질을 찾아내어 이 물질을 규명, 이소구아노신을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 이소구아노신은 크로톤 티그리엄등의 식물로부터 추출할 수도 있으며, 화학 합성 방법도 여러 논문에 공지되어 있다(J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS. 1, 1991, NO 4, 771-4 : TETRAHEDRON LETTER 1987, VOL28, NO19,2151-4 : J.ORG.CHEM.1985, VOL50, NO3,406-408 : INDIAN J.CHEM.SECT.B.1983,VOL22B,NO1,48-50).
본 발명자는 공지된 추출방법 및 합성방법에 의하여 이소구노아신을 다량 확보하여 항종양 효과를 확인하였다. 생체실험으로 P388 및 L1210 백혈병 세포를 마우스에 이식하여 실험하고, 실험관내 실험으로 Sp 2/0-Ag(ATCC:CRL1581)에 대한 항암효과를 측정하여 매우 탁월한 효과를 나타내었다. 또한 이소구아노신을 ddy마우스에 복강내 또는 정맥내 투여한 후 혈액학적 및 장기 조직등을 병리조직학적으로 검사 실시한바, 정상세포에는 전혀 영향을 미치지 않고, 병리적 이상을 관찰할 수 없었다.
이소구아노신의 LD50을 측정한 결과 (베렌스칼바법), 유효량보다 훨씬 많은 양으로 투여하여도 거의 독성이 없는 것으로 나타났다. 즉 ip(복강내 주사) 투여시 1695.25mg/kg, im(근육 주사) 투여시 1664mg/kg, iv(정맥 주사) 투여시 337mg/kg로 독성이 거의 없음을 알 수 있다. 본 발명은 종양치료제로서의 이소구아노신을 제공하며, 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 이소구아노신을 경구, 직장내, 십이지장내, 피하내, 정맥내, 근육내 등의 경로로 투여함을 특징으로 한다. 이러한 조성물은 약제학 분야에 공지된 방법으로 제조한다.
본 발명의 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분을 일반적으로 담체와 혼합시키거나, 담체로 희석시키거나, 담체내에 봉입시킨다. 담체를 희석제로 사용할 경우 담체는 활성 성분에 대하여 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고형, 반고형 또는 액상 물질이 될 수 있다. 즉, 조성물은 정제, 현탁액, 유제, 좌제, 멸균주사액제 등의 형태로 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해분야에 공지된 방법을 사용하여 활성 성분의 방출이 계속적으로 또는 서서히 방출되도록 제형화시킬 수도 있다. 본 화합물은 광범위한 용량 범위에서 효과적이다.
투여량은 특별히 한정되지 않고, 증세, 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 중증도 등에 따라 다르나, 통상 50∼500mg/kg의 범위가 바람직하다. 이하 실시예 및 실험예로서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
[실시 예1]
의약 조성물 제조
주사용 이소구아노신 250mg
주사용 증류수 1ml
이소구아노신을 물에 용해시킨 후 0.22μm 여과기에 통과시킨 여액을 바이알에 담아 멸균시킨다.
이소구아노신 250mg
생리 식염수 1ml
이소구아노신을 생리 식염수에 용해시킨 후 0.22μm 여과기에 통과시킨 여액을 바이알에 담아 멸균 시킨다.
[실험 예1]
[Sp2/0-Ag 세포에 대한 실험관내 실험]
골수 종양세포는 단일클론 항체 생산시 세포융합용으로 사용되는 세포로서 일발 암세포의 특징을 그대로 갖고 있을 뿐만 아니라, 배양이나 취급이 용이하기 때문에 항종양성 물질의 효과를 검색하는데 매우 유용하다. 배양액을 RPMI-1640(10％ FBS)으로 사용하여 배양액 ml 당 마우스 골수 종양세포Sp2/0-Ag(ATCC:CRL 1581)를 2.5×105개씩 접종하여 37℃/10％ CO2조건하에서 배양 하였다.
이소구아노신을 각 농도별로 각 배지에 참가하여 골수 종양세포 Sp2/0-Ag의 성장 상태를 현미경으로 관찰하여 농도에 따른 높은 종양 억제율을 확인하고 그 결과를 표 1에 표시하였다.
[실험 예2]
[P388, L1210 세포에 대한 생체실험]
CDF1 마우스의 생체내에서의 백혈병 P388(ATCC:CCL46) 및 L1210(ATCC:CCL219)에 대한 이소구아노신의 항종양 활성을 이미 보고된 방법(Can.Chem.Rep.50,479,1966:Can.Chem.Rep. 3,1,1972)에 의하여 평가한다
P388세포에 대한 실험은 이 세포. 1×10 개씩을 CDF1 마우스(약 20g, SPF)의 복강내 이식하여 급성백혈병을 발증시킨 후, 치료는 이식 후 24시간부터 1일 1회씩 15회 복강내 주사하여 표2와 같은 결과를 얻었다. 결과는 약물을 처리한 동물의 중간 생존 시간대 생기식염수를 처리한 동물의 생존시간에 100을 곱한 비율로서 T/C 퍼센트를 표시한다.
MST : 50％ 생존 기간
％T/C : 처치된 MST / 대조 MST × 100
L1210 세포에 대한 실험도 1×10 개씩 복강내 주입하고 P388실험과 동일하게 실험하여 표 3과 같은 결과를 얻었다.
MST : 50％ 생존 기간
％T/C : 처치된 MST / 대조 MST × 100
[실험예3]
[항종양 유효 스펙트럼 실험]
이소구아노신의 항종양 효과 및 독성에 대하여 약리학적 기초를 통하여 생물반응과 약용용량과의 관계를 이용, 정량적으로 비교하기 위하여 항종양 스펙트럼 실험을 행하였다. 결절성 고형 종양 세포인 S-108과 에르리히 복수간암세포(Ehrlich-cetter ascites, ATCC CCL 77)를 각각 1×10 개씩 마우스 후족 서혜부 피하에 이식시키고 치료를 개시한다. 치료방법은 이 제제를 농도별로 마우스의 복강내 주사로 1일 1회 60일간 투여한다.
본 실험 결과를 제1도에 도시하였으며, 이 결과에 의하면 최적 유효범위는 150-400mg/kg, 최적 유효량은 250mg/kg이었다.

Claims (2)

  1. 이소구아노신을 유효성분으로 함유하는 종양 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 이소구아노신과 약학적 불활성 성분을 함유하는 종양 치료제.
KR1019920004389A 1992-03-18 1992-03-18 종양 치료제 KR100204309B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108659078A (zh) * 2017-04-01 2018-10-16 南京泽朗生物科技有限公司 一种巴豆苷的提取方法
WO2020215446A1 (zh) * 2019-04-25 2020-10-29 四川大学 一种双功能核苷水凝胶及其制备方法和用途

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