JPWO2021243364A5 - - Google Patents
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Claims (18)
（ａ）ＡＡＶキャプシドタンパク質を含むＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ｒＡＡＶゲノムと、を含み、前記ｒＡＡＶゲノムが、（ｉ）転写調節エレメントに作動可能に連結されたＰＡＨコード配列の少なくとも一部分を含む、ＰＡＨ遺伝子内の標的遺伝子座を編集するための編集エレメントと、（ｉｉ）前記標的遺伝子座の５’側の第１のゲノム領域に対する相同性を有する、前記編集エレメントの５’側に位置付けられた５’相同性アームヌクレオチド配列と、（ｉｉｉ）前記標的遺伝子座の３’側の第２のゲノム領域に対する相同性を有する、前記編集エレメントの３’側に位置付けられた３’相同性アームヌクレオチド配列と、を含む、ｒＡＡＶ。 A recombinant adeno-associated virus (rAAV), comprising:
(a) an AAV capsid comprising an AAV capsid protein;
(b) an rAAV genome, the rAAV genome comprising: (i) at least a portion of a PAH coding sequence operably linked to a transcriptional regulatory element; (ii) a 5' homology arm nucleotide sequence located 5' of said editing element having homology to a first genomic region 5' of said target locus; and (iii) said a 3' homology arm nucleotide sequence positioned 3' of said editing element, having homology to a second genomic region 3' of the target locus.
配列番号３３に記載されるアミノ酸配列をコードする；
配列番号５３に記載されるヌクレオチド配列を含む；
配列番号２８に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含む;
配列番号２８に記載されるヌクレオチド配列を含む；及び／又は
配列番号８３に記載されるヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載のｒＡＡＶ。 The editing element comprises a PAH coding sequence, and optionally the PAH coding sequence comprises:
Encoding the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:33;
Comprising the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:53;
comprises a nucleotide sequence that is at least 85% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:28;
The rAAV of claim 1, comprising the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:28; and/or comprising the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:83.
前記転写調節エレメントが、前記ＰＡＨ遺伝子に対して内因性であり、又は、
前記転写調節エレメントが、前記ＰＡＨ遺伝子に対して外因性であり、任意選択的に、
前記転写調節エレメントが、肝臓特異的であり、任意選択的に、
前記転写調節エレメントが、ヒトアルブミンプロモーター、ヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）プロモーター、ヒトＡｐｏＥ／Ｃ－Ｉ肝臓制御領域（ＨＣＲ）１又は２、ヒトＡｐｏＨプロモーター、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１（ｈＡＡＴ）プロモーター、及びそれらの肝臓特異的調節モジュールからなる群から選択される１つ以上のエレメントを含み、
前記転写調節エレメントが、配列番号２５、２６、２７、及び６９からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含み、及び／又は、
前記転写調節エレメントが、配列番号２７に記載されるヌクレオチド配列を含む、又は配列番号２７に記載されるヌクレオチド配列からなる、
請求項１又は２に記載のｒＡＡＶ。 The transcriptional regulatory element may mediate transcription in a hepatocyte, a kidney cell, or a cell in the brain, pituitary gland, adrenal gland, pancreas, bladder, gallbladder, colon, small intestine, or breast, and optionally,
the transcriptional regulatory element is endogenous to the PAH gene, or
said transcriptional regulatory element is exogenous to said PAH gene, optionally;
said transcriptional regulatory element is liver-specific; optionally,
The transcriptional regulatory elements include human albumin promoter, human transthyretin (TTR) promoter, human ApoE/C-I liver control region (HCR) 1 or 2, human ApoH promoter, human SERPINA1 (hAAT) promoter, and their liver one or more elements selected from the group consisting of specific regulatory modules;
the transcriptional regulatory element comprises a nucleotide sequence at least 90% identical to a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 25, 26, 27, and 69; and/or
the transcriptional regulatory element comprises or consists of the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27;
rAAV according to claim 1 or 2.
前記イントロンエレメントが、外因性イントロンエレメントであり、及び／又は、
前記イントロンエレメントが、ＳＶ４０イントロンエレメントであり、任意選択的に、
前記ＳＶ４０イントロンエレメントが、配列番号２９に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含み、
前記ＳＶ４０イントロンエレメントが、配列番号２９に記載されるヌクレオチド配列を含み、又は配列番号２９に記載されるヌクレオチド配列からなり、及び／又は、
前記編集エレメントが、前記ＰＡＨコード配列の３’側のポリアデニル化配列を更に含み、任意選択的に、
前記ポリアデニル化配列が、外因性ポリアデニル化配列であり、及び／又は、
前記ポリアデニル化配列が、ＳＶ４０ポリアデニル化配列であり、任意選択的に、
前記ＳＶ４０ポリアデニル化配列が、配列番号３１に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含み、
前記ＳＶ４０ポリアデニル化配列が、配列番号３１に記載されるヌクレオチド配列を含む、又は配列番号３１に記載されるヌクレオチド配列からなる、
請求項１～３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。 the editing element further comprises an intronic element located 5' to the PAH coding sequence and 3' to the transcriptional regulatory element, and optionally
the intron element is an exogenous intron element; and/or
the intron element is an SV40 intron element, and optionally
the SV40 intron element comprises a nucleotide sequence that is at least 90% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:29;
the SV40 intron element comprises or consists of the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:29; and/or
The editing element further comprises a polyadenylation sequence 3' to the PAH coding sequence, and optionally
the polyadenylation sequence is an exogenous polyadenylation sequence; and/or
the polyadenylation sequence is an SV40 polyadenylation sequence, and optionally
the SV40 polyadenylation sequence comprises a nucleotide sequence that is at least 90% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:31;
The SV40 polyadenylation sequence comprises or consists of the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:31;
The rAAV according to any one of claims 1 to 3.
前記標的遺伝子座の５’側の前記ヌクレオチドが、ＰＡＨ遺伝子のイントロン１内にあり、
前記標的遺伝子座の３’側のヌクレオチドが、ＰＡＨ遺伝子のイントロン内にあり、
前記標的遺伝子座の３’側の前記ヌクレオチドが、ＰＡＨ遺伝子のイントロン１内にあり、及び／又は、
前記ＰＡＨ遺伝子が、ヒトＰＡＨ遺伝子であり、任意選択的に、
前記ヒトＰＡＨ遺伝子が、野生型、又はバリアントＰＡＨ遺伝子である、
請求項１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。 the nucleotide on the 5′ side of the target locus is within an intron of the PAH gene;
the nucleotide 5′ of the target locus is within intron 1 of the PAH gene;
the nucleotide on the 3′ side of the target locus is within an intron of the PAH gene;
the nucleotide 3′ of the target locus is within intron 1 of the PAH gene; and/or
The PAH gene is a human PAH gene, and optionally,
The human PAH gene is a wild type or variant PAH gene,
rAAV according to any one of claims 1 to 4.
前記３’相同性アームヌクレオチド配列が、前記第２のゲノム領域と少なくとも９０％同一であり、
前記第１のゲノム領域が、第１の編集ウィンドウ内に位置し、前記第２のゲノム領域が、第２の編集ウィンドウ内に位置し、任意選択的に、
前記第１の編集ウィンドウが、配列番号３７に記載されるヌクレオチド配列に対応するヒトゲノムの領域からなり、更に任意選択的に、
前記第２の編集ウィンドウが、配列番号３８に記載されるヌクレオチド配列に対応するヒトゲノムの領域からなり、
前記第１のゲノム領域が、配列番号３７に記載されるヌクレオチド配列に対応するヒトゲノムの領域からなり、
前記第２のゲノム領域が、配列番号３８に記載されるヌクレオチド配列に対応するヒトゲノムの領域からなり、
前記５’及び３’相同性アームヌクレオチド配列の各々が、独立して、約１００～約２０００個のヌクレオチドの長さを有し、
前記５’相同性アームが、配列番号２３に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含み、
前記５’相同性アームが、配列番号２３に記載されるヌクレオチド配列を含み、又は配列番号２３に記載されるヌクレオチド配列からなり、
前記３’相同性アームが、配列番号２４に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含み、
前記３’相同性アームが、配列番号２４に記載されるヌクレオチド配列を含み、又は配列番号２４に記載されるヌクレオチド配列からなり、
前記ｒＡＡＶゲノムが、配列番号４３に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含み、及び／又は、
前記ｒＡＡＶゲノムが、配列番号４３に記載されるヌクレオチド配列を含む、
請求項１～６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。 the 5′ homology arm nucleotide sequence is at least 90% identical to the first genomic region;
the 3′ homology arm nucleotide sequence is at least 90% identical to the second genomic region;
the first genomic region is located within a first editing window, the second genomic region is located within a second editing window, and optionally:
The first editing window comprises a region of the human genome corresponding to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 37, and further optionally,
the second editing window consists of a region of the human genome corresponding to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 38;
The first genomic region consists of a region of the human genome corresponding to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 37,
The second genomic region consists of a region of the human genome corresponding to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 38,
each of the 5' and 3' homology arm nucleotide sequences independently has a length of about 100 to about 2000 nucleotides;
the 5′ homology arm comprises a nucleotide sequence that is at least 90% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23;
the 5' homology arm comprises or consists of the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23;
said 3′ homology arm comprises a nucleotide sequence that is at least 90% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24;
the 3' homology arm comprises or consists of the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24;
the rAAV genome comprises a nucleotide sequence that is at least 85% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 43; and/or
the rAAV genome comprises the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 43;
rAAV according to any one of claims 1 to 6.
前記５’ＩＴＲヌクレオチド配列が、配列番号１４に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％同一であり、及び／又は、
前記３’ＩＴＲヌクレオチド配列が、配列番号１８に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％同一である、
請求項１～７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。 the rAAV genome further comprises a 5' inverted terminal repeat (5' ITR) nucleotide sequence 5' to the 5' homology arm nucleotide sequence and a 3' inverted terminal repeat (3' ITR) nucleotide sequence 3' to the 3' homology arm nucleotide sequence, and optionally
the 5' ITR nucleotide sequence is at least 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14; and/or
the 3' ITR nucleotide sequence is at least 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18;
The rAAV according to any one of claims 1 to 7.
前記ｒＡＡＶゲノムが、配列番号７５及び／又は７６に記載されるヌクレオチド配列を含み、及び／又は、
前記ｒＡＡＶゲノムが、配列番号４５に記載されるヌクレオチド配列と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含み、及び／又は、
前記ｒＡＡＶゲノムが、配列番号４５に記載されるヌクレオチド配列を含む、
請求項１～８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。 the rAAV genome comprises the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 73 and/or 74, and/or
the rAAV genome comprises the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 75 and/or 76, and/or
the rAAV genome comprises a nucleotide sequence that is at least 85% identical to the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 45; and/or
the rAAV genome comprises the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 45;
rAAV according to any one of claims 1 to 8.
配列番号１６のアミノ酸２０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであるか、配列番号１６のアミノ酸２９６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＨであるか、配列番号１６のアミノ酸３１２に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＱであるか、配列番号１６のアミノ酸３４６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＡであるか、配列番号１６のアミノ酸４６４に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＮであるか、配列番号１６のアミノ酸４６８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＳであるか、配列番号１６のアミノ酸５０１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであるか、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸５９０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸６２６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧ若しくはＹであるか、配列番号１６のアミノ酸６８１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＭであるか、配列番号１６のアミノ酸６８７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸６９０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＫであるか、配列番号１６のアミノ酸７０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであるか、又は配列番号１６のアミノ酸７１８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであり、任意選択的に、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸６２６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであり、配列番号１６のアミノ酸７１８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであるか、
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸２９６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＨであり、配列番号１６のアミノ酸４６４に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＮであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸６８１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＭであるか、
（ｃ）配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸６８７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、
（ｄ）配列番号１６のアミノ酸３４６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＡであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、又は
（ｅ）配列番号１６のアミノ酸５０１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸７０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであり、及び／又は、
前記キャプシドタンパク質が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、又は１７のアミノ酸２０３～７３６のアミノ酸配列を含み、及び／又は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、又は１７のアミノ酸１３８～７３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択的に、
配列番号１６のアミノ酸１５１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸１６０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＤであるか、配列番号１６のアミノ酸２０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであるか、配列番号１６のアミノ酸２９６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＨであるか、配列番号１６のアミノ酸３１２に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＱであるか、配列番号１６のアミノ酸３４６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＡであるか、配列番号１６のアミノ酸４６４に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＮであるか、配列番号１６のアミノ酸４６８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＳであるか、配列番号１６のアミノ酸５０１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであるか、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸５９０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸６２６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧ若しくはＹであるか、配列番号１６のアミノ酸６８１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＭであるか、配列番号１６のアミノ酸６８７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸６９０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＫであるか、配列番号１６のアミノ酸７０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであるか、又は配列番号１６のアミノ酸７１８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであり、任意選択的に、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸６２６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであり、配列番号１６のアミノ酸７１８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであるか、
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸２９６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＨであり、配列番号１６のアミノ酸４６４に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＮであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸６８１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＭであるか、
（ｃ）配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸６８７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、
（ｄ）配列番号１６のアミノ酸３４６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＡであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、又は
（ｅ）配列番号１６のアミノ酸５０１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸７０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであり、及び／又は、
前記キャプシドタンパク質が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、又は１７のアミノ酸１３８～７３６のアミノ酸配列を含み、及び／又は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、又は１７のアミノ酸１～７３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択的に、
配列番号１６のアミノ酸２に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＴであるか、配列番号１６のアミノ酸６５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであるか、配列番号１６のアミノ酸６８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＶであるか、配列番号１６のアミノ酸７７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸１１９に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＬであるか、配列番号１６のアミノ酸１５１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸１６０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＤであるか、配列番号１６のアミノ酸２０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであるか、配列番号１６のアミノ酸２９６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＨであるか、配列番号１６のアミノ酸３１２に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＱであるか、配列番号１６のアミノ酸３４６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＡであるか、配列番号１６のアミノ酸４６４に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＮであるか、配列番号１６のアミノ酸４６８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＳであるか、配列番号１６のアミノ酸５０１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであるか、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸５９０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸６２６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧ若しくはＹであるか、配列番号１６のアミノ酸６８１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＭであるか、配列番号１６のアミノ酸６８７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、配列番号１６のアミノ酸６９０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＫであるか、配列番号１６のアミノ酸７０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであるか、又は配列番号１６のアミノ酸７１８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであり、任意選択的に、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸２に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＴであり、配列番号１６のアミノ酸３１２に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＱであるか、
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸６５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであり、配列番号１６のアミノ酸６２６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＹであるか、
（ｃ）配列番号１６のアミノ酸７７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸６９０に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＫであるか、
（ｄ）配列番号１６のアミノ酸１１９に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＬであり、配列番号１６のアミノ酸４６８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＳであるか、
（ｅ）配列番号１６のアミノ酸６２６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであり、配列番号１６のアミノ酸７１８に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＧであるか、
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸２９６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＨであり、配列番号１６のアミノ酸４６４に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＮであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸６８１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＭであるか、
（ｇ）配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸６８７に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、
（ｈ）配列番号１６のアミノ酸３４６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＡであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであるか、又は
（ｉ）配列番号１６のアミノ酸５０１に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＩであり、配列番号１６のアミノ酸５０５に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＲであり、配列番号１６のアミノ酸７０６に対応する前記キャプシドタンパク質中のアミノ酸がＣであり、及び／又は、
前記キャプシドタンパク質が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、又は１７のアミノ酸１～７３６のアミノ酸配列を含む、
請求項１～９のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。 the AAV capsid protein comprises an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of amino acids 203-736 of SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, or 17, and optionally
The amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 206 of SEQ ID NO: 16 is C; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 296 of SEQ ID NO: 16 is H; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 312 of SEQ ID NO: 16 is Q; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 346 of SEQ ID NO: 16 is A; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 464 of SEQ ID NO: 16 is N; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 468 of SEQ ID NO: 16 is S; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 501 of SEQ ID NO: 16 is I; or the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 590 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 626 of SEQ ID NO: 16 is G or Y; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 681 of SEQ ID NO: 16 is M; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 687 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 690 of SEQ ID NO: 16 is K; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 706 of SEQ ID NO: 16 is C; or the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 718 of SEQ ID NO: 16 is G;
(a) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 626 of SEQ ID NO:16 is G and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 718 of SEQ ID NO:16 is G; or
(b) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 296 of SEQ ID NO:16 is H, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 464 of SEQ ID NO:16 is N, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO:16 is R, and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 681 of SEQ ID NO:16 is M; or
(c) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO:16 is R and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 687 of SEQ ID NO:16 is R; or
(d) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 346 of SEQ ID NO: 16 is A and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R; or (e) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 501 of SEQ ID NO: 16 is I, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R, and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 706 of SEQ ID NO: 16 is C; and/or
the capsid protein comprises an amino acid sequence of amino acids 203-736 of SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, or 17, and/or an amino acid sequence that is at least 95% identical to an amino acid sequence of amino acids 138-736 of SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, or 17, and optionally
the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 151 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 160 of SEQ ID NO: 16 is D; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 206 of SEQ ID NO: 16 is C; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 296 of SEQ ID NO: 16 is H; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 312 of SEQ ID NO: 16 is Q; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 346 of SEQ ID NO: 16 is A; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 464 of SEQ ID NO: 16 is N; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 468 of SEQ ID NO: 16 is S; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 590 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 626 of SEQ ID NO: 16 is G or Y; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 681 of SEQ ID NO: 16 is M; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 687 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 690 of SEQ ID NO: 16 is K; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 706 of SEQ ID NO: 16 is C; or the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 718 of SEQ ID NO: 16 is G;
(a) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 626 of SEQ ID NO:16 is G and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 718 of SEQ ID NO:16 is G; or
(b) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 296 of SEQ ID NO:16 is H, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 464 of SEQ ID NO:16 is N, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO:16 is R, and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 681 of SEQ ID NO:16 is M; or
(c) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO:16 is R and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 687 of SEQ ID NO:16 is R; or
(d) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 346 of SEQ ID NO: 16 is A and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R; or (e) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 501 of SEQ ID NO: 16 is I, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R, and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 706 of SEQ ID NO: 16 is C; and/or
the capsid protein comprises an amino acid sequence of amino acids 138-736 of SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, or 17, and/or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of amino acids 1-736 of SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, or 17, and optionally
The amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 2 of SEQ ID NO:16 is T; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 65 of SEQ ID NO:16 is I; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 68 of SEQ ID NO:16 is V; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 77 of SEQ ID NO:16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 119 of SEQ ID NO:16 is L; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 151 of SEQ ID NO:16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 160 of SEQ ID NO:16 is D; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 206 of SEQ ID NO:16 is C; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 296 of SEQ ID NO:16 is H; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 312 of SEQ ID NO:16 is Q; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 346 of SEQ ID NO:16 is A; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 464 of SEQ ID NO: 16 is N; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 468 of SEQ ID NO: 16 is S; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 501 of SEQ ID NO: 16 is I; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 590 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 626 of SEQ ID NO: 16 is G or Y; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 681 of SEQ ID NO: 16 is M; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 687 of SEQ ID NO: 16 is R; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 690 of SEQ ID NO: 16 is K; the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 706 of SEQ ID NO: 16 is C; or the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 718 of SEQ ID NO: 16 is G;
(a) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 2 of SEQ ID NO:16 is T and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 312 of SEQ ID NO:16 is Q;
(b) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 65 of SEQ ID NO:16 is I and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 626 of SEQ ID NO:16 is Y; or
(c) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 77 of SEQ ID NO:16 is R and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 690 of SEQ ID NO:16 is K;
(d) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 119 of SEQ ID NO:16 is L and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 468 of SEQ ID NO:16 is S;
(e) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 626 of SEQ ID NO:16 is G and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 718 of SEQ ID NO:16 is G; or
(f) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 296 of SEQ ID NO:16 is H, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 464 of SEQ ID NO:16 is N, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO:16 is R, and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 681 of SEQ ID NO:16 is M; or
(g) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO:16 is R and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 687 of SEQ ID NO:16 is R;
(h) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 346 of SEQ ID NO: 16 is A and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R; or (i) the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 501 of SEQ ID NO: 16 is I, the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 505 of SEQ ID NO: 16 is R, and the amino acid in the capsid protein corresponding to amino acid 706 of SEQ ID NO: 16 is C; and/or
the capsid protein comprises the amino acid sequence of amino acids 1 to 736 of SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, or 17;
The rAAV according to any one of claims 1 to 9.
前記標的遺伝子座内への前記編集エレメントの統合の対立遺伝子頻度は、標準的なＡＡＶ投与条件下で外因性ヌクレアーゼの非存在下でヒト肝細胞を移植されたマウスに前記ＡＡＶが投与されるとき、少なくとも０．５％である、
請求項１～１０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。 the efficiency of integration of the editing element into the target locus is at least 1% when the AAV is administered to a mouse transplanted with human hepatocytes in the absence of exogenous nucleases under standard AAV administration conditions; and/or
the allele frequency of integration of the editing element into the target locus is at least 0.5% when the AAV is administered to a mouse transplanted with human hepatocytes in the absence of exogenous nucleases under standard AAV administration conditions;
The rAAV according to any one of claims 1 to 10.
前記ｒＡＡＶ、医薬組成物、又はポリヌクレオチドが、静脈内投与され、
ＰＫＵが、ＰＡＨ遺伝子変異と関連付けられており、及び／又は、
前記対象が、ヒト対象である、
使用。 Use of the rAAV of any one of claims 1 to 11, the pharmaceutical composition of claim 12, or the polynucleotide of claim 13 for the treatment of a subject with phenylketonuria (PKU), optionally comprising:
the rAAV, pharmaceutical composition, or polynucleotide is administered intravenously;
the PKU is associated with a PAH gene mutation; and/or
the subject is a human subject;
use.
（ａ）１つ以上のＡＡＶ Ｒｅｐタンパク質をコードする第１のヌクレオチド配列と、
（ｂ）請求項１～１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶのキャプシドタンパク質をコードする第２のヌクレオチド配列と、
（ｃ）請求項１～１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶのｒＡＡＶゲノム配列を含む第３のヌクレオチド配列と、を含み、任意選択的に、
前記パッケージング系が、前記第１のヌクレオチド配列及び前記第２のヌクレオチド配列を含む第１のベクターと、前記第３のヌクレオチド配列を含む第２のベクターと、を含み、更に任意選択的に、
前記パッケージング系が、１つ以上のヘルパーウイルス遺伝子を含む第４のヌクレオチド配列を含む第３のベクターを含み、任意選択的に、
前記第４のヌクレオチド配列が、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）からなる群から選択されるウイルス由来の１つ以上の遺伝子を含み、及び／又は、
前記第１のベクター、前記第２のベクター、及び／又は前記第３のベクターがプラスミドである、
パッケージング系。 1. A packaging system for the preparation of a rAAV, comprising:
(a) a first nucleotide sequence encoding one or more AAV Rep proteins;
(b) a second nucleotide sequence encoding a capsid protein of an rAAV according to any one of claims 1 to 11; and
(c) a third nucleotide sequence comprising a rAAV genomic sequence of the rAAV of any one of claims 1 to 11, and optionally
the packaging system comprises a first vector comprising the first nucleotide sequence and the second nucleotide sequence, and a second vector comprising the third nucleotide sequence, and further optionally
the packaging system comprises a third vector comprising a fourth nucleotide sequence comprising one or more helper virus genes, and optionally
the fourth nucleotide sequence comprises one or more genes from a virus selected from the group consisting of adenovirus, herpesvirus, vaccinia virus, and cytomegalovirus (CMV); and/or
the first vector, the second vector, and/or the third vector are plasmids;
Packaging system.
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