JPWO2021160763A5 - - Google Patents
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Description
この広範な発明概念から逸脱することなく、上記の実施形態に対する変更形態がなされ得ることが当業者に理解されるであろう。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、本明細書によって規定される本発明の趣旨及び範囲に含まれる変形形態を包含することが意図されることを理解されたい。
以下の態様を包含し得る。
［１］ １日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて、尿路上皮癌と診断され、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者に投与することを含む、尿路上皮癌を治療する方法。
［２］ プラチナ化学療法を投与することをさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［３］ 前記尿路上皮癌が、局所進行性又は転移性である、上記［１］に記載の方法。
［４］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、客観的奏効率で測定される場合に、ＦＧＦＲ阻害剤及び抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントによる治療を受けていない、尿路上皮癌と診断された患者と比較して、改善された抗腫瘍活性をもたらす、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、グレード３以上の血液毒性を引き起こさない、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］ 前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、尿路上皮癌を治療するために少なくとも１つの全身療法を受けている、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］ 尿路上皮癌を治療するための前記少なくとも１つの全身療法が、プラチナ含有化学療法である、上記［６］に記載の方法。
［８］ 前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記プラチナ含有化学療法の間又は後に進行した、上記［７］に記載の方法。
［９］ 前記プラチナ含有化学療法が、ネオアジュバントプラチナ含有化学療法又はアジュバントプラチナ含有化学療法である、上記［８］に記載の方法。
［１０］ 前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記ネオアジュバントプラチナ含有化学療法又はアジュバントプラチナ含有化学療法の後で１２ヶ月以内に進行した、上記［９］に記載の方法。
［１１］ 前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、尿路上皮癌を治療するための全身療法を受けていない、上記［１］～５］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］ 前記患者が、シスプラチンに不適格である、上記［１１］に記載の方法。
［１３］ 前記患者は、ＥＣＯＧの一般状態が２以下である、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ 前記ＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異が、ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異、ＦＧＦＲ２遺伝子融合、又はＦＧＦＲ３遺伝子融合である、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］ 前記ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異が、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はその任意の組み合わせである、上記［１４］に記載の方法。
［１６］ 前記ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はその任意の組み合わせである、上記［１４］に記載の方法。
［１７］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、前記患者由来の生体試料を１つ以上のＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異の存在について評価することをさらに含む、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］ 前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はその任意の組み合わせである、上記［１７］に記載の方法。
［１９］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、上記［１］～［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］ エルダフィチニブが、経口投与される、上記［１９］に記載の方法。
［２１］ エルダフィチニブが、連日投与スケジュールで経口投与される、上記［１９］又は２０］に記載の方法。
［２２］ エルダフィチニブが、約８ｍｇの用量で１日１回投与される、上記［１９］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］ エルダフィチニブの前記用量が、治療開始後に１日当たり８ｍｇから１日当たり９ｍｇに増加される、上記［１９］～［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］ 前記患者が、約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩（ＰＯ ４ ）レベルを示す場合、詳細には、前記患者が、治療開始後の１４～２１日目に約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩（ＰＯ ４ ）レベルを示し、且つ１日１回の８ｍｇでのエルダフィチニブの投与が眼性障害を引き起こさなかった場合；又は（ｂ）１日１回の８ｍｇでのエルダフィチニブの投与がグレード２以上の有害反応を引き起こさなかった場合に、エルダフィチニブの前記用量が治療開始後に１日当たり８ｍｇから１日当たり９ｍｇに増加される、上記［２３］に記載の方法。
［２５］ エルダフィチニブが、固体剤形中で投与される、上記［１９］～［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］ 前記固体剤形が、錠剤である、上記［２５］に記載の方法。
［２７］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、上記［１］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、セトレリマブである、上記［１］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］ 前記セトレリマブが、静脈内注入によって投与される、上記［２８］に記載の方法。
［３０］ 前記セトレリマブが、約２４０ｍｇの用量で、
（ａ）２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、若しくは６週間毎に１回；
（ｂ）２週間毎に１回；
（ｃ）３週間毎に１回；
（ｄ）４週間毎に１回；
（ｅ）５週間毎に１回；又は
（ｆ）６週間毎に１回投与される、上記［２８］又は［２９］に記載の方法。
［３１］ 前記セトレリマブが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、上記［３０］に記載の方法。
［３２］ 前記プラチナ化学療法が、シスプラチンである、上記［２］～［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］ 前記シスプラチンが、約５０ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与される、上記［３２］に記載の方法。
［３４］ 前記シスプラチンが、約６０ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与される、上記［３２］に記載の方法。
［３５］ 前記プラチナ化学療法が、カルボプラチンである、上記［２］～［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］ 前記カルボプラチンが、約４ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣの用量で投与される、上記［３５］に記載の方法。
［３７］ 前記カルボプラチンが、約５ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣの用量で投与される、上記［３５］に記載の方法。
［３８］ １日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて、さらにプラチナ化学療法と組み合わせて、尿路上皮癌と診断された患者に投与することを含む、尿路上皮癌を治療する方法。
［３９］ ＦＧＦＲ阻害剤又は抗ＰＤ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントによる治療を受けていない、尿路上皮癌と診断された患者と比較して、尿路上皮癌と診断された患者の客観的奏効率を改善する方法であって、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた、１日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する、尿路上皮癌と診断された患者に投与することを含む方法。
［４０］ 尿路上皮癌を治療する方法であって、
（ａ）尿路上皮癌と診断された患者由来の生体試料を、１つ以上の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）遺伝子変異の存在について評価すること；及び
（ｂ）前記試料に１つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変異が存在する場合、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤を、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて前記患者に投与することを含む方法。
［４１］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌の治療に使用するための、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤及び抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、１日当たり約８ｍｇの用量で投与されるべきであり、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２４０ｍｇの用量で投与されるべきである、ＦＧＦＲ阻害剤及び抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４２］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌を治療するための医薬を製造するための、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用されるべきである、ＦＧＦＲ阻害剤の使用。
［４３］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌を治療するための医薬を製造するための、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用されるべきである、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントの使用。
［４４］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌の治療に使用するための、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、１日当たり約８ｍｇの用量で投与されるべきであり、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２４０ｍｇの用量で投与されるべきである、ＦＧＦＲ阻害剤。
［４５］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌の治療に使用するための、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて使用するための抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２４０ｍｇの用量で投与されるべきであり、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、１日当たり約８ｍｇの用量で投与されるべきである、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４６］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、上記［３９］～［４５］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［４７］ プラチナ化学療法とさらに組み合わせて使用される、上記［３９］～［４６］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［４８］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、上記［３９］～［４７］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［４９］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、セトレリマブである、上記［３９］～［４８］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
以下の態様を包含し得る。
［１］ １日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて、尿路上皮癌と診断され、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者に投与することを含む、尿路上皮癌を治療する方法。
［２］ プラチナ化学療法を投与することをさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［３］ 前記尿路上皮癌が、局所進行性又は転移性である、上記［１］に記載の方法。
［４］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、客観的奏効率で測定される場合に、ＦＧＦＲ阻害剤及び抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントによる治療を受けていない、尿路上皮癌と診断された患者と比較して、改善された抗腫瘍活性をもたらす、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、グレード３以上の血液毒性を引き起こさない、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］ 前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、尿路上皮癌を治療するために少なくとも１つの全身療法を受けている、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］ 尿路上皮癌を治療するための前記少なくとも１つの全身療法が、プラチナ含有化学療法である、上記［６］に記載の方法。
［８］ 前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記プラチナ含有化学療法の間又は後に進行した、上記［７］に記載の方法。
［９］ 前記プラチナ含有化学療法が、ネオアジュバントプラチナ含有化学療法又はアジュバントプラチナ含有化学療法である、上記［８］に記載の方法。
［１０］ 前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記ネオアジュバントプラチナ含有化学療法又はアジュバントプラチナ含有化学療法の後で１２ヶ月以内に進行した、上記［９］に記載の方法。
［１１］ 前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、尿路上皮癌を治療するための全身療法を受けていない、上記［１］～５］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］ 前記患者が、シスプラチンに不適格である、上記［１１］に記載の方法。
［１３］ 前記患者は、ＥＣＯＧの一般状態が２以下である、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ 前記ＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異が、ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異、ＦＧＦＲ２遺伝子融合、又はＦＧＦＲ３遺伝子融合である、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］ 前記ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異が、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はその任意の組み合わせである、上記［１４］に記載の方法。
［１６］ 前記ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はその任意の組み合わせである、上記［１４］に記載の方法。
［１７］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、前記患者由来の生体試料を１つ以上のＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異の存在について評価することをさらに含む、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］ 前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はその任意の組み合わせである、上記［１７］に記載の方法。
［１９］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、上記［１］～［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］ エルダフィチニブが、経口投与される、上記［１９］に記載の方法。
［２１］ エルダフィチニブが、連日投与スケジュールで経口投与される、上記［１９］又は２０］に記載の方法。
［２２］ エルダフィチニブが、約８ｍｇの用量で１日１回投与される、上記［１９］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］ エルダフィチニブの前記用量が、治療開始後に１日当たり８ｍｇから１日当たり９ｍｇに増加される、上記［１９］～［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］ 前記患者が、約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩（ＰＯ ４ ）レベルを示す場合、詳細には、前記患者が、治療開始後の１４～２１日目に約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩（ＰＯ ４ ）レベルを示し、且つ１日１回の８ｍｇでのエルダフィチニブの投与が眼性障害を引き起こさなかった場合；又は（ｂ）１日１回の８ｍｇでのエルダフィチニブの投与がグレード２以上の有害反応を引き起こさなかった場合に、エルダフィチニブの前記用量が治療開始後に１日当たり８ｍｇから１日当たり９ｍｇに増加される、上記［２３］に記載の方法。
［２５］ エルダフィチニブが、固体剤形中で投与される、上記［１９］～［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］ 前記固体剤形が、錠剤である、上記［２５］に記載の方法。
［２７］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、上記［１］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、セトレリマブである、上記［１］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］ 前記セトレリマブが、静脈内注入によって投与される、上記［２８］に記載の方法。
［３０］ 前記セトレリマブが、約２４０ｍｇの用量で、
（ａ）２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、若しくは６週間毎に１回；
（ｂ）２週間毎に１回；
（ｃ）３週間毎に１回；
（ｄ）４週間毎に１回；
（ｅ）５週間毎に１回；又は
（ｆ）６週間毎に１回投与される、上記［２８］又は［２９］に記載の方法。
［３１］ 前記セトレリマブが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、上記［３０］に記載の方法。
［３２］ 前記プラチナ化学療法が、シスプラチンである、上記［２］～［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］ 前記シスプラチンが、約５０ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与される、上記［３２］に記載の方法。
［３４］ 前記シスプラチンが、約６０ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与される、上記［３２］に記載の方法。
［３５］ 前記プラチナ化学療法が、カルボプラチンである、上記［２］～［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］ 前記カルボプラチンが、約４ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣの用量で投与される、上記［３５］に記載の方法。
［３７］ 前記カルボプラチンが、約５ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣの用量で投与される、上記［３５］に記載の方法。
［３８］ １日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて、さらにプラチナ化学療法と組み合わせて、尿路上皮癌と診断された患者に投与することを含む、尿路上皮癌を治療する方法。
［３９］ ＦＧＦＲ阻害剤又は抗ＰＤ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントによる治療を受けていない、尿路上皮癌と診断された患者と比較して、尿路上皮癌と診断された患者の客観的奏効率を改善する方法であって、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた、１日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する、尿路上皮癌と診断された患者に投与することを含む方法。
［４０］ 尿路上皮癌を治療する方法であって、
（ａ）尿路上皮癌と診断された患者由来の生体試料を、１つ以上の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）遺伝子変異の存在について評価すること；及び
（ｂ）前記試料に１つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変異が存在する場合、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤を、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて前記患者に投与することを含む方法。
［４１］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌の治療に使用するための、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤及び抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、１日当たり約８ｍｇの用量で投与されるべきであり、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２４０ｍｇの用量で投与されるべきである、ＦＧＦＲ阻害剤及び抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４２］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌を治療するための医薬を製造するための、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用されるべきである、ＦＧＦＲ阻害剤の使用。
［４３］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌を治療するための医薬を製造するための、約２４０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用されるべきである、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントの使用。
［４４］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌の治療に使用するための、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、１日当たり約８ｍｇの用量で投与されるべきであり、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２４０ｍｇの用量で投与されるべきである、ＦＧＦＲ阻害剤。
［４５］ 少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者の尿路上皮癌の治療に使用するための、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて使用するための抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２４０ｍｇの用量で投与されるべきであり、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、１日当たり約８ｍｇの用量で投与されるべきである、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４６］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、上記［３９］～［４５］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［４７］ プラチナ化学療法とさらに組み合わせて使用される、上記［３９］～［４６］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［４８］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、上記［３９］～［４７］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［４９］ 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、セトレリマブである、上記［３９］～［４８］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
Claims (40)
- 尿路上皮癌を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を含み、
前記方法は、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤を、約２４０ｍｇの用量、又は約３６０ｍｇの用量又は約４８０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて、尿路上皮癌と診断され、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者に投与することを含む、医薬組成物。 - 尿路上皮癌を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
前記方法は、１日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、約２４０ｍｇの用量、又は約３６０ｍｇの用量又は約４８０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて、尿路上皮癌と診断され、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する患者に投与することを含む、医薬組成物。 - 前記方法は、プラチナ化学療法を施すことをさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記尿路上皮癌が、局所進行性又は転移性である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、客観的奏効率で測定される場合に、ＦＧＦＲ阻害剤及び抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントによる治療を受けていない、尿路上皮癌と診断された患者と比較して、改善された抗腫瘍活性をもたらす、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、グレード３以上の血液毒性を引き起こさない、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、尿路上皮癌を治療するために少なくとも１つの全身療法を受けている、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 尿路上皮癌を治療するための前記少なくとも１つの全身療法が、プラチナ含有化学療法である、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記プラチナ含有化学療法の間又は後に進行した、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記プラチナ含有化学療法が、ネオアジュバントプラチナ含有化学療法又はアジュバントプラチナ含有化学療法である、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記ネオアジュバントプラチナ含有化学療法又はアジュバントプラチナ含有化学療法の後で１２ヶ月以内に進行した、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、尿路上皮癌を治療するための全身療法を受けていない、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、シスプラチンに不適格である、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、ＥＣＯＧの一般状態が２以下である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異が、ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異、ＦＧＦＲ２遺伝子融合、又はＦＧＦＲ３遺伝子融合である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （ａ）前記ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異が、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はその任意の組み合わせである、又は
（ｂ）前記ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はその任意の組み合わせである、請求項１５に記載の医薬組成物。 - 前記方法が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、前記患者由来の生体試料を１つ以上のＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異の存在について評価することをさらに含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はその任意の組み合わせである、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （ａ）エルダフィチニブが、経口投与される、又は
（ｂ）エルダフィチニブが、連日投与スケジュールで経口投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。 - エルダフィチニブが、約８ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
- エルダフィチニブの前記用量が、治療開始後に１日当たり８ｍｇから１日当たり９ｍｇに増加される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩（ＰＯ４）レベルを示す場合、詳細には、前記患者が、治療開始後の１４～２１日目に約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩（ＰＯ４）レベルを示し、且つ１日１回の８ｍｇでのエルダフィチニブの投与が眼性障害を引き起こさなかった場合；又は（ｂ）１日１回の８ｍｇでのエルダフィチニブの投与がグレード２以上の有害反応を引き起こさなかった場合に、エルダフィチニブの前記用量が治療開始後に１日当たり８ｍｇから１日当たり９ｍｇに増加される、請求項２２に記載の医薬組成物。
- エルダフィチニブが、固体剤形中で投与される、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固体剤形が、錠剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回、又は約３６０ｍｇの用量で３週間毎に１回、又は約４８０ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、セトレリマブである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記セトレリマブが、静脈内注入によって投与される、請求項２７に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、セトレリマブであり、前記セトレリマブが、約２４０ｍｇの用量で、
（ａ）２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、若しくは６週間毎に１回；
（ｂ）２週間毎に１回；
（ｃ）３週間毎に１回；
（ｄ）４週間毎に１回；
（ｅ）５週間毎に１回；又は
（ｆ）６週間毎に１回投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記セトレリマブが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。
- 前記プラチナ化学療法が、シスプラチンである、請求項３～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （ａ）前記シスプラチンが、約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、又は
（ｂ）前記シスプラチンが、約６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。 - 前記プラチナ化学療法が、カルボプラチンである、請求項３～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （ａ）前記カルボプラチンが、約４ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣの用量で投与される、又は
（ｂ）前記カルボプラチンが、約５ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣの用量で投与される、請求項３３に記載の医薬組成物。 - ＦＧＦＲ阻害剤又は抗ＰＤ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントによる治療を受けていない、尿路上皮癌と診断された患者と比較して、尿路上皮癌と診断された患者の客観的奏効率を改善する方法に用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
前記方法は、約２４０ｍｇの用量、又は約３６０ｍｇの用量又は約４８０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた、１日当たり約８ｍｇの用量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する、尿路上皮癌と診断された患者に投与することを含む、医薬組成物。 - ＦＧＦＲ阻害剤又は抗ＰＤ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントによる治療を受けていない、尿路上皮癌と診断された患者と比較して、尿路上皮癌と診断された患者の客観的奏効率を改善する方法に用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を含み、
前記方法は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇの用量又は約４８０ｍｇの用量の抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせた、１日当たり約８ｍｇの用量のＦＧＦＲ阻害剤を、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変異及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する、尿路上皮癌と診断された患者に投与することを含む、医薬組成物。 - 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、約２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、請求項３５又は３６に記載の医薬組成物。
- プラチナ化学療法とさらに組み合わせて使用するための、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合フラグメントが、セトレリマブである、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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