JPWO2021138498A5 - - Google Patents
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Description
他の実施形態
本発明をその詳細な説明に関連して記載してきたが、前述の記載は、本発明の範囲を限定するものではなく、それを示すことを意図し、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲で定義される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
また、本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
有効量のヒトCD73阻害剤及びA2Aアデノシン受容体及び/またはA2Bアデノシン受容体の阻害剤をヒト対象に投与することを含む、治療を必要とする前記ヒト対象におけるがんの治療方法であって:
(1)前記ヒトCD73阻害剤が:
(a)可変重鎖(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメインを含み
(前記VH CDR1が、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む);ならびに
可変軽鎖(VL)CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む
(前記VL CDR1が、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)抗体;
(b)配列番号70のアミノ酸40~53内のエピトープでヒトCD73に結合する抗体;
(c)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体;または
(d)VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメインを含む抗体
(前記VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む抗体
(前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む);
(e)配列番号70のアミノ酸386~399及び470~489内のエピトープでヒトCD73に結合する抗体;
(f)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体;
(g)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体;
(h)11E1、Medi9447、CPI-006、及びBMS-986179からなる群から選択される抗体;または
(i)CB-708及びAB680からなる群から選択される阻害剤を含み;そして
(2)前記A2Aアデノシン受容体及び/またはA2Bアデノシン受容体(A2A/A2B)の阻害剤が、以下の化合物:
(a)式(I):
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Cy
2
が、5-6員ヘテロアリールまたは4-7員ヘテロシクロアルキルであり、Cy
2
の前記5-6員ヘテロアリールまたは4-7員ヘテロシクロアルキルが、C
1-3
アルキル、C
1-3
アルコキシ、NH
2
、NH(C
1-3
アルキル)及びN(C
1-3
アルキル)
2
からそれぞれ独立して選択される1、2、または3基で、それぞれ任意選択で置換され;
R
2
が、フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-7員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-、及びOR
a2
から選択され、R
2
の前記フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-7員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-が、任意選択で、それぞれ独立して選択される1、2、または3個のR
C
置換基で置換され;
R
a2
が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR
C
置換基で置換された(5-7員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-であり;
各R
C
が、ハロ、C
1-6
アルキル、C
6
アリール、5-7員ヘテロアリール、(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-、OR
a4
、及びNR
c4
R
d4
から独立して選択され;ならびに
各R
a4
、R
c4
、及びR
d4
が、H及びC
1-6
アルキルから独立して選択される);
(b)式(II):
R
2
が、H及びCNから選択され;
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Lが、C
1-3
アルキレンであり、前記アルキレンが、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8D
置換基で置換され;
Cy
4
が、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジノニル、及びイミダゾリルから選択され、前記フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジノニル、及びイミダゾリルが、それぞれ、任意選択で、R
8D
及びR
8
から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換され;
各R
8
が、ハロ、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
2-4
アルケニル、C
2-4
アルキニル、フェニル、C
3-7
シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C
1-3
アルキル、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキルから独立して選択され、R
8
の前記C
1-6
アルキル、C
2-4
アルケニル、C
2-4
アルキニル、フェニル、C
3-7
シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C
1-3
アルキル、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8A
置換基で置換され;
各R
8A
が、ハロ、C
1-6
アルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、CN、OR
a81
、及びNR
c81
R
d81
から独立して選択され、R
8A
の前記C
1-3
アルキル、5-6員ヘテロアリール、及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8B
置換基で置換され;
各R
a81
、R
c81
、及びR
d81
が、H、C
1-6
アルキル、及び4-7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、R
a81
、R
c81
、及びR
d81
の前記C
1-6
アルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8B
置換基で置換され;
各R
8B
が、ハロ及びC
1-3
アルキルから独立して選択され;ならびに
各R
8D
が、OH、CN、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択される);
(c)式(III):
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
R
2
が、5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルから選択され、R
2
の前記5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
2A
置換基で置換され;
各R
2A
が、D、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択され;
R
4
が、フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキルから選択され、R
4
の前記フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-が、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
4A
置換基で置換され;
各R
4A
が、ハロ、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、CN、OR
a41
、及びNR
c41
R
d41
から独立して選択され;ならびに
各R
a41
、R
c41
、及びR
d41
が、H及びC
1-6
アルキルから独立して選択される);あるいは
(d)式(IV):
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Cy
2
が、5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルから選択され、Cy
2
の前記5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
6
置換基で置換され;
各R
6
が、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択され;
R
2
が、フェニル-C
1-3
アルキル-または(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-であり、R
2
の前記フェニル-C
1-3
アルキル-及び(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-が、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
2A
置換基で置換され;ならびに
各R
2A
が、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択される);
またはその薬学的に許容される塩を含む、前記治療方法。
[態様2]
前記A2A/A2B阻害剤が、式(I)の化合物:
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Cy
2
が、5-6員ヘテロアリールまたは4-7員ヘテロシクロアルキルであり、Cy
2
の前記5-6員ヘテロアリールまたは4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立して、C
1-3
アルキル、C
1-3
アルコキシ、NH
2
、NH(C
1-3
アルキル)及びN(C
1-3
アルキル)
2
から選択される1、2、または3個の基で、それぞれ任意選択で置換され;
R
2
が、フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-7員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-、及びOR
a2
から選択され、R
2
の前記フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-7員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-が、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
C
置換基で置換され;
R
a2
が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR
C
置換基で置換された(5-7員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-であり;
各R
C
が、ハロ、C
1-6
アルキル、C
6
アリール、5-7員ヘテロアリール、(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-、OR
a4
、及びNR
c4
R
d4
から独立して選択され;ならびに
各R
a4
、R
c4
、及びR
d4
が、H及びC
1-6
アルキルから独立して選択される、
態様1に記載の方法。
[態様3]
前記A2A/A2B阻害剤が:
3-(5-アミノ-2-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((5-(ピリジン-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;及び
3-(2-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-5-アミノ-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩
から選択される、態様2に記載の方法。
[態様4]
前記A2A/A2B阻害剤が、式(II)の化合物:
R
2
が、H及びCNから選択され;
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
LがC
1-3
アルキレンであり、前記アルキレンが、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8D
置換基で置換され;
Cy
4
が、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジノニル、及びイミダゾリルから選択され、前記フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジノニル、及びイミダゾリルが、それぞれ、任意選択で、R
8D
及びR
8
から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換され;
各R
8
が、ハロ、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
2-4
アルケニル、C
2-4
アルキニル、フェニル、C
3-7
シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C
1-3
アルキル、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキルから独立して選択され、R
8
の前記C
1-6
アルキル、C
2-4
アルケニル、C
2-4
アルキニル、フェニル、C
3-7
シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C
1-3
アルキル、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8A
置換基で置換され;
各R
8A
が、ハロ、C
1-6
アルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、CN、OR
a81
、及びNR
c81
R
d81
から独立して選択され、R
8A
の前記C
1-3
アルキル、5-6員ヘテロアリール、及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8B
置換基で置換され;
各R
a81
、R
c81
、及びR
d81
が、H、C
1-6
アルキル、及び4-7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、R
a81
、R
c81
、及びR
d81
の前記C
1-6
アルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
8B
置換基で置換され;
各R
8B
が、ハロ及びC
1-3
アルキルから独立して選択され;ならびに
各R
8D
が、OH、CN、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択される、
態様1に記載の方法。
[態様5]
前記A2A/A2B阻害剤が:
3-(5-アミノ-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
5-アミノ-7-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩;及び
3-(5-アミノ-2-((2-フルオロ-6-(((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩
から選択される、態様4に記載の方法。
[態様6]
前記A2A/A2B阻害剤が、式(III)の化合物:
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
R
2
が、5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルから選択され、R
2
の前記5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
2A
置換基で置換され;
各R
2A
が、D、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択され;
R
4
が、フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキルから選択され、R
4
の前記フェニル-C
1-3
アルキル-、C
3-7
シクロアルキル-C
1-3
アルキル-、(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C
1-3
アルキル-が、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
4A
置換基で置換され;
各R
4A
が、ハロ、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、CN、OR
a41
、及びNR
c41
R
d41
から独立して選択され;ならびに
各R
a41
、R
c41
、及びR
d41
が、H及びC
1-6
アルキルから独立して選択される、
態様1に記載の方法。
[態様7]
前記A2A/A2B阻害剤が:
3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル;
3-(8-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-5-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(8-アミノ-2-(アミノ(2,6-ジフルオロフェニル)メチル)-5-(4-メチルオキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;及び
3-(8-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩から選択される、
態様6に記載の方法。
[態様8]
前記A2A/A2B阻害剤が、式(IV)の化合物:
Cy
1
がフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Cy
2
が、5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルから選択され、Cy
2
の前記5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
6
置換基で置換され;
各R
6
が、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択され;
R
2
が、フェニル-C
1-3
アルキル-または(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-であり、R
2
の前記フェニル-C
1-3
アルキル-及び(5-6員ヘテロアリール)-C
1-3
アルキル-が、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR
2A
置換基で置換され;ならびに
各R
2A
が、ハロ、C
1-6
アルキル、及びC
1-6
ハロアルキルから独立して選択され;
またはその薬学的に許容される塩である、態様1に記載の方法。
[態様9]
前記A2A/A2B阻害剤が:
3-(4-アミノ-2-(ピリジン-2-イルメチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(4-アミノ-2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(4-アミノ-2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-(ピリジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;及び
3-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩から選択される、
態様8に記載の方法。
[態様10]
前記A2A/A2B阻害剤が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、態様1に記載の方法。
[態様11]
前記A2A/A2B阻害剤が、3-(5-アミノ-2-((5-(ピリジン-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、態様1に記載の方法。
[態様12]
前記ヒトCD73阻害剤が:
VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン
(前記VH CDR1が、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン
(前記VL CDR1が、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)
を含む抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様13]
前記ヒトCD73阻害剤が、配列番号70のアミノ酸40~53内のエピトープでヒトCD73に結合する抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様14]
前記ヒトCD73阻害剤が、ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様15]
前記ヒトCD73阻害剤が:
VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン
(前記VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン
(前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む)
を含む抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様16]
前記ヒトCD73阻害剤が、配列番号70のアミノ酸386~399及び470~489内のエピトープでヒトCD73に結合する抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様17]
前記ヒトCD73阻害剤が、ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様18]
前記ヒトCD73阻害剤が、ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様19]
前記ヒトCD73阻害剤が、11E1、Medi9447、CPI-006、及びBMS-986179からなる群から選択される抗体を含む、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様20]
前記ヒトCD73阻害剤が、CB-708及びAB680からなる群から選択される、態様1~11のいずれか1つに記載の方法。
[態様21]
前記VHドメインが、配列番号22に記載のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含む、態様12に記載の方法。
[態様22]
前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含む、態様12に記載の方法。
[態様23]
前記VHドメインが、配列番号62に記載のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含む、態様15に記載の方法。
[態様24]
前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含む、態様15に記載の方法。
[態様25]
前記VHドメインが、配列番号63に記載のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含む、態様15に記載の方法。
[態様26]
前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含む、態様15に記載の方法。
[態様27]
ヒトCD73に結合する有効量の抗体及びA2Aアデノシン受容体及び/またはA2Bアデノシン受容体の阻害剤をヒト対象に投与することを含む、治療を必要とする前記ヒト対象におけるがんの治療方法であって、前記抗体が:
(a)可変重鎖(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン
(前記VH CDR1が、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む);ならびに
可変軽鎖(VL)CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン
(前記VL CDR1が、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)を含み;
(b)配列番号70のアミノ酸40~53内のエピトープでヒトCD73に結合し;
(c)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合し;
(d)VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン
(前記VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン
(前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む)を含み;
(e)配列番号70のアミノ酸386~399及び470~489内のエピトープでヒトCD73に結合し;
(f)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合し;または
(g)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する、前記治療方法。
[態様28]
前記抗体が、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン
(前記VH CDR1が、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン
(前記VL CDR1が、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)を含む、態様27に記載の方法。
[態様29]
前記VHドメインが、配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む、態様28に記載の方法。
[態様30]
前記抗体が重鎖を含み、前記重鎖が、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む、態様28に記載の方法。
[態様31]
前記VLドメインが、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む、態様28に記載の方法。
[態様32]
前記抗体が軽鎖を含み、前記軽鎖が、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、態様28に記載の方法。
[態様33]
前記VHドメインが、配列番号22に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であり、前記VLドメインが、配列番号23に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一である、態様28に記載の方法。
[態様34]
前記VHドメインが、配列番号22に記載のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む、態様28に記載の方法。
[態様35]
前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、態様28に記載の方法。
[態様36]
前記抗体が、配列番号70のアミノ酸40~53内のエピトープでヒトCD73に結合する、態様27に記載の方法。
[態様37]
前記抗体が、ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する、態様27に記載の方法。
[態様38]
前記抗体が、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメインを含み:
前記VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含み;ならびに
前記抗体が、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含み:
前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む、態様27に記載の方法。
[態様39]
前記VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)を含み;
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含み;ならびに
前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む、態様38に記載の方法。
[態様40]
前記VHドメインが、配列番号62に記載のアミノ酸配列を含む、態様39に記載の方法。
[態様41]
前記抗体が重鎖を含み、前記重鎖が、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含む、態様39に記載の方法。
[態様42]
前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含む、態様39に記載の方法。
[態様43]
前記抗体が軽鎖を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む、態様39に記載の方法。
[態様44]
前記VHドメインが、配列番号62に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であり、前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一である、態様39に記載の方法。
[態様45]
前記VHドメインが、配列番号62に記載のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含む、態様39に記載の方法。
[態様46]
前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む、態様39に記載の方法。
[態様47]
前記VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYEGSNK(配列番号40)を含み;
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含み;
前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む、態様38に記載の方法。
[態様48]
前記VHドメインが、配列番号63に記載のアミノ酸配列を含む、態様47に記載の方法。
[態様49]
前記抗体が重鎖を含み、前記重鎖が、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む、態様47に記載の方法。
[態様50]
前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含む、態様47に記載の方法。
[態様51]
前記抗体が軽鎖を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む、態様47に記載の方法。
[態様52]
前記VHドメインが、配列番号63に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であり、前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一である、態様47に記載の方法。
[態様53]
前記VHドメインが、配列番号63に記載のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含む、態様47に記載の方法。
[態様54]
前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む、態様47に記載の方法。
[態様55]
前記抗体が、配列番号70のアミノ酸386~399及び470~489内のエピトープでヒトCD73に結合する、態様27に記載の方法。
[態様56]
前記抗体が、ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する、態様27に記載の方法。
[態様57]
前記抗体が、ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する、態様27に記載の方法。
[態様58]
前記阻害剤が:
7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-[[6-[[(3S)-オキソラン-3-イル]オキシメチル]ピリジン-2-イル]メチル]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン;
3-(5-アミノ-2-((5-(ピリジン-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル;
3-[2-アミノ-6-[1-[[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル]トリアゾール-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルベンゾニトリル;
6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン、5-ブロモ-2,6-ジ(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン;及び
EOS100850からなる群から選択される、態様27~57のいずれか1つに記載の方法。
[態様59]
前記がんが、高いアデノシンシグネチャーを有する、態様1~58のいずれか1つに記載の方法。
[態様60]
前記がんが、頭頸部癌、結腸直腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、または腎細胞癌である、態様1~59のいずれか1つに記載の方法。
Other Embodiments Although the invention has been described in conjunction with the detailed description thereof, the foregoing description is intended to illustrate rather than limit the scope of the invention, and the scope of the invention is as defined in the claims. Other aspects, advantages, and modifications are within the scope of the following claims.
The present application also includes the following embodiments.
[Aspect 1]
A method of treating cancer in a human subject in need of treatment comprising administering to the human subject an effective amount of a human CD73 inhibitor and an inhibitor of A2A adenosine receptor and/or A2B adenosine receptor, said method comprising:
(1) The human CD73 inhibitor is:
(a) includes a VH domain including variable heavy chain (VH) complementarity determining region (CDR) 1, VH CDR2, and VH CDR3;
(The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
said VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and
the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3); and
Contains a variable light chain (VL) domain that includes CDR1, VL CDR2, and VL CDR3
(The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and
an antibody in which the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6);
(b) an antibody that binds to human CD73 at an epitope within amino acids 40-53 of SEQ ID NO: 70;
(c) an antibody that binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; or
(d) Antibodies comprising VH domains including VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3
(The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and
the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and
Antibodies containing VL domains including VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3
(The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and
the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39);
(e) an antibody that binds to human CD73 at an epitope within amino acids 386-399 and 470-489 of SEQ ID NO: 70;
(f) an antibody that binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31;
(g) an antibody that binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31;
(h) an antibody selected from the group consisting of 11E1, Medi9447, CPI-006, and BMS-986179; or
(i) an inhibitor selected from the group consisting of CB-708 and AB680; and
(2) The inhibitor of the A2A adenosine receptor and/or A2B adenosine receptor (A2A/A2B) is the following compound:
(a) Formula (I):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
Cy 2 is 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyl, and the 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyl of Cy 2 is C 1-3 alkyl, C 1- each optionally substituted with 1, 2, or 3 groups each independently selected from 3 - alkoxy, NH 2 , NH(C 1-3 alkyl) and N(C 1-3 alkyl) 2 ;
R 2 is phenyl-C 1-3 alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (5-7 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, (4-7 membered heterocyclo alkyl)-C 1-3 alkyl-, and OR a2 , and the phenyl-C 1-3 alkyl- of R 2 , C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, 1, 2, or 3 R C aryl)-C 1-3 alkyl-, and (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl- are each optionally independently selected. substituted with a substituent;
R a2 is (5-7 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, optionally substituted with one or two independently selected R C substituents;
Each R C is from halo, C 1-6 alkyl, C 6 aryl, 5-7 membered heteroaryl, (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl-, OR a4 , and NR c4 R d4 independently selected; and
each R a4 , R c4 , and R d4 is independently selected from H and C 1-6 alkyl);
(b) Formula (II):
R 2 is selected from H and CN;
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
L is C 1-3 alkylene, said alkylene optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8D substituents;
Cy 4 is selected from phenyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrrolidinonyl, and imidazolyl, each of which is optionally independently selected from R 8D and R 8 1 , 2, or 3 substituents;
Each R 8 is halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, C 3-7 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-7 Member heterocycloalkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl, and (4-7 membered heterocycloalkyl) ) -C 1-3 alkyl , wherein R 8 is selected from _ _ Aryl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl, and (4- each 7-membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8A substituents;
Each R 8A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-7 membered heterocycloalkyl, CN, OR a81 , and NR c81 R d81 , and the C of R 8A 1-3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8B substituents;
each R a81 , R c81 , and R d81 is independently selected from H , C 1-6 alkyl , and 4-7 membered heterocycloalkyl ; alkyl and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8B substituents;
each R 8B is independently selected from halo and C 1-3 alkyl; and
each R 8D is independently selected from OH, CN, halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl);
(c) Formula (III):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
R 2 is selected from 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl, and said 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl of R 2 are each optionally 1, substituted with 2, or 3 independently selected R 2A substituents;
each R 2A is independently selected from D, halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
R 4 is phenyl-C 1-3 alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, and (4-7 member heteroaryl) ( 5-6 membered heteroaryl ) -C _ _ _ _ _ 1-3 alkyl-, and (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl-, each optionally with 1, 2, or 3 independently selected R 4A substituents. replaced;
each R 4A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, CN, OR a41 , and NR c41 R d41 ; and
each R a41 , R c41 , and R d41 is independently selected from H and C 1-6 alkyl); or
(d) Formula (IV):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
Cy 2 is selected from 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl, said 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl of Cy 2 are each optionally 1 , substituted with 2, or 3 independently selected R 6 substituents;
each R 6 is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
R 2 is phenyl-C 1-3 alkyl- or (5-6 membered heteroaryl) -C 1-3 alkyl- ; each (aryl) -C 1-3 alkyl- is optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 2A substituents; and
each R 2A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Aspect 2]
The A2A/A2B inhibitor is a compound of formula (I):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
Cy 2 is 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyl, and the 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyl of Cy 2 is each independently C 1- each optionally substituted with 1, 2, or 3 groups selected from 3 alkyl, C 1-3 alkoxy, NH 2 , NH(C 1-3 alkyl) and N(C 1-3 alkyl) 2 is;
R 2 is phenyl-C 1-3 alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (5-7 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, (4-7 membered heterocyclo alkyl)-C 1-3 alkyl-, and OR a2 , and the phenyl-C 1-3 alkyl- of R 2 , C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (aryl) -C 1-3 alkyl-, and (4-7 membered heterocycloalkyl) -C 1-3 alkyl- are each optionally 1, 2, or 3 independently selected R substituted with a C substituent;
R a2 is (5-7 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, optionally substituted with one or two independently selected R C substituents;
Each R C is from halo, C 1-6 alkyl, C 6 aryl, 5-7 membered heteroaryl, (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl-, OR a4 , and NR c4 R d4 independently selected; and
each R a4 , R c4 , and R d4 is independently selected from H and C 1-6 alkyl;
The method according to aspect 1.
[Aspect 3]
The A2A/A2B inhibitor is:
3-(5-amino-2-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine -7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-((5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-((3-methylpyridin-2-yl)methoxy)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine- 7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
3-(2-((5-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-tetrazol-1-yl)methyl)-5-amino-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4 ] triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
The method according to aspect 2, selected from:
[Aspect 4]
The A2A/A2B inhibitor is a compound of formula (II):
R 2 is selected from H and CN;
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
L is C 1-3 alkylene, said alkylene is optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8D substituents;
Cy 4 is selected from phenyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrrolidinonyl, and imidazolyl, each of which is optionally independently selected from R 8D and R 8 1 , 2, or 3 substituents;
Each R 8 is halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, C 3-7 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-7 Member heterocycloalkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl, and (4-7 membered heterocycloalkyl) ) -C 1-3 alkyl , wherein R 8 is selected from _ _ Aryl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl, and (4- each 7-membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8A substituents;
Each R 8A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-7 membered heterocycloalkyl, CN, OR a81 , and NR c81 R d81 , and the C of R 8A 1-3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8B substituents;
each R a81 , R c81 , and R d81 is independently selected from H , C 1-6 alkyl , and 4-7 membered heterocycloalkyl ; alkyl and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8B substituents;
each R 8B is independently selected from halo and C 1-3 alkyl; and
each R 8D is independently selected from OH, CN, halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
The method according to aspect 1.
[Aspect 5]
The A2A/A2B inhibitor is:
3-(5-amino-2-(hydroxy(phenyl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof ;
3-(5-Amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)-2-fluorobenzo Nitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
5-amino-7-(3-cyano-2-fluorophenyl)-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine -8-carbonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
3-(5-amino-2-((2-fluoro-6-(((1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)methyl)phenyl)(hydroxy)methyl)-[1,2, 4] Triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)-2-fluorobenzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
The method according to aspect 4, selected from:
[Aspect 6]
The A2A/A2B inhibitor is a compound of formula (III):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
R 2 is selected from 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl, and said 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl of R 2 are each optionally 1, substituted with 2, or 3 independently selected R 2A substituents;
each R 2A is independently selected from D, halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
R 4 is phenyl-C 1-3 alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, and (4-7 member heteroaryl) ( 5-6 membered heteroaryl ) -C _ _ _ _ _ 1-3 alkyl-, and (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl-, each optionally with 1, 2, or 3 independently selected R 4A substituents. replaced;
each R 4A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, CN, OR a41 , and NR c41 R d41 ; and
each R a41 , R c41 , and R d41 is independently selected from H and C 1-6 alkyl;
The method according to aspect 1.
[Aspect 7]
The A2A/A2B inhibitor is:
3-(8-Amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrazin-6-yl)benzonitrile;
3-(8-amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-5-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine -6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(8-amino-2-(amino(2,6-difluorophenyl)methyl)-5-(4-methyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrazin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
3-(8-Amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1, 5-a] pyrazin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
The method according to aspect 6.
[Aspect 8]
The A2A/A2B inhibitor is a compound of formula (IV):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
Cy 2 is selected from 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl, said 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl of Cy 2 are each optionally 1 , substituted with 2, or 3 independently selected R 6 substituents;
each R 6 is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
R 2 is phenyl-C 1-3 alkyl- or (5-6 membered heteroaryl) -C 1-3 alkyl- ; each (aryl) -C 1-3 alkyl- is optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 2A substituents; and
each R 2A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Aspect 9]
The A2A/A2B inhibitor is:
3-(4-amino-2-(pyridin-2-ylmethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-6-yl) Benzonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(4-amino-2-((3-fluoropyridin-2-yl)methyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pyridin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(4-Amino-2-((3-fluoropyridin-2-yl)methyl)-7-(pyridin-4-yl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pyridin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
3-(4-Amino-7-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pyridin-6-yl)-2-fluorobenzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
The method according to aspect 8.
[Aspect 10]
The A2A/A2B inhibitor is 3-(8-amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1 , 2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Aspect 11]
The A2A/A2B inhibitor is 3-(5-amino-2-((5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)-8-(pyrimidin-4-yl)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method according to aspect 1.
[Aspect 12]
The human CD73 inhibitor is:
VH domain including VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3
(The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
said VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and
the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3); and
VL domain including VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3
(The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and
the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6))
The method according to any one of aspects 1 to 11, comprising an antibody comprising an antibody comprising:
[Aspect 13]
12. The method of any one of aspects 1-11, wherein said human CD73 inhibitor comprises an antibody that binds human CD73 at an epitope within amino acids 40-53 of SEQ ID NO:70.
[Aspect 14]
The human CD73 inhibitor comprises an antibody that binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25. , the method according to any one of aspects 1 to 11.
[Aspect 15]
The human CD73 inhibitor is:
VH domain including VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3
(The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and
the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and
VL domain including VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3
(The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and
the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39))
The method according to any one of aspects 1 to 11, comprising an antibody comprising an antibody comprising:
[Aspect 16]
12. The method of any one of aspects 1-11, wherein said human CD73 inhibitor comprises an antibody that binds human CD73 at an epitope within amino acids 386-399 and 470-489 of SEQ ID NO: 70.
[Aspect 17]
The human CD73 inhibitor comprises an antibody that binds to human CD73 and competes with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31 for binding to human CD73. , the method according to any one of aspects 1 to 11.
[Aspect 18]
The human CD73 inhibitor comprises an antibody that binds to human CD73 and competes with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31 for binding to human CD73. , the method according to any one of aspects 1 to 11.
[Aspect 19]
The method according to any one of aspects 1 to 11, wherein the human CD73 inhibitor comprises an antibody selected from the group consisting of 11E1, Medi9447, CPI-006, and BMS-986179.
[Aspect 20]
The method according to any one of aspects 1 to 11, wherein said human CD73 inhibitor is selected from the group consisting of CB-708 and AB680.
[Aspect 21]
The VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22, the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, and the compound comprises 3-(8-amino-5-(1-methyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-6-yl)benzonitrile 13. The method according to aspect 12, comprising:
[Aspect 22]
The antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and the compound comprises 3- (8-amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5 -a] pyrazin-6-yl)benzonitrile.
[Aspect 23]
The VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62, the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, and the compound comprises 3-(8-amino-5-(1-methyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-6-yl)benzonitrile 16. The method according to aspect 15, comprising:
[Aspect 24]
The antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and the compound comprises 3- (8-amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5 -a] pyrazin-6-yl)benzonitrile.
[Aspect 25]
The VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, and the compound comprises 3-(8-amino-5-(1-methyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-6-yl)benzonitrile 16. The method according to aspect 15, comprising:
[Aspect 26]
The antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and the compound comprises 3- (8-amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5 -a] pyrazin-6-yl)benzonitrile.
[Aspect 27]
A method of treating cancer in a human subject in need of treatment comprising administering to the human subject an effective amount of an antibody that binds to human CD73 and an inhibitor of A2A adenosine receptor and/or A2B adenosine receptor. Then, the antibody:
(a) VH domain comprising variable heavy chain (VH) complementarity determining region (CDR) 1, VH CDR2, and VH CDR3
(The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
said VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and
the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3); and
VL domain comprising variable light chain (VL) CDR1, VL CDR2, and VL CDR3
(The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and
the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6);
(b) binds to human CD73 at an epitope within amino acids 40-53 of SEQ ID NO: 70;
(c) binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25;
(d) VH domain including VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3
(The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and
the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and
VL domain including VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3
(The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and
the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39);
(e) binds to human CD73 at an epitope within amino acids 386-399 and 470-489 of SEQ ID NO: 70;
(f) binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; or
(g) binding to human CD73 and competing for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31.
[Aspect 28]
The antibody has a VH domain comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3.
(The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
said VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and
the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3); and
VL domain including VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3
(The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and
28. The method of embodiment 27, wherein the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6).
[Aspect 29]
29. The method of embodiment 28, wherein the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22.
[Aspect 30]
29. The method of embodiment 28, wherein the antibody comprises a heavy chain, and the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24.
[Aspect 31]
29. The method of aspect 28, wherein the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23.
[Aspect 32]
29. The method of embodiment 28, wherein the antibody comprises a light chain, and the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25.
[Aspect 33]
29. The method of embodiment 28, wherein the VH domain is at least 80% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22 and the VL domain is at least 80% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23.
[Aspect 34]
29. The method of aspect 28, wherein the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22 and the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23.
[Aspect 35]
29. The method of aspect 28, wherein the antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and the light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25. .
[Aspect 36]
28. The method of embodiment 27, wherein the antibody binds human CD73 at an epitope within amino acids 40-53 of SEQ ID NO: 70.
[Aspect 37]
28. The antibody according to aspect 27, wherein the antibody binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25. Method.
[Aspect 38]
The antibody comprises a VH domain including VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3:
the VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and
said VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and
The antibody comprises a VL domain including VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3:
the VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
the VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38);
28. The method of embodiment 27, wherein said VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39).
[Aspect 39]
the VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35);
said VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and
the VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and
39. The method of aspect 38, wherein said VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39).
[Aspect 40]
40. The method of aspect 39, wherein the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62.
[Aspect 41]
40. The method of embodiment 39, wherein the antibody comprises a heavy chain, and the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30.
[Aspect 42]
40. The method of aspect 39, wherein the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61.
[Aspect 43]
40. The method of embodiment 39, wherein the antibody comprises a light chain, and the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31.
[Aspect 44]
40. The method of embodiment 39, wherein the VH domain is at least 80% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62 and the VL domain is at least 80% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61.
[Aspect 45]
40. The method of aspect 39, wherein the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62 and the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61.
[Aspect 46]
The method of aspect 39, wherein the antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and the light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31. .
[Aspect 47]
the VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40);
said VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36);
the VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and
39. The method of aspect 38, wherein said VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39).
[Aspect 48]
48. The method of embodiment 47, wherein the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63.
[Aspect 49]
48. The method of aspect 47, wherein the antibody comprises a heavy chain, and the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33.
[Aspect 50]
48. The method of aspect 47, wherein the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61.
[Aspect 51]
48. The method of embodiment 47, wherein the antibody comprises a light chain, and the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31.
[Aspect 52]
48. The method of embodiment 47, wherein said VH domain is at least 80% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63 and said VL domain is at least 80% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61.
[Aspect 53]
48. The method of aspect 47, wherein the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63 and the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61.
[Aspect 54]
48. The method of embodiment 47, wherein the antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and the light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31.
[Aspect 55]
28. The method of embodiment 27, wherein the antibody binds human CD73 at an epitope within amino acids 386-399 and 470-489 of SEQ ID NO: 70.
[Aspect 56]
28. The antibody according to aspect 27, wherein the antibody binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. Method.
[Aspect 57]
28. The antibody according to aspect 27, wherein the antibody binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. Method.
[Aspect 58]
The inhibitor:
7-(5-methylfuran-2-yl)-3-[[6-[[(3S)-oxolan-3-yl]oxymethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazolo[4,5-d] Pyrimidine-5-amine;
3-(5-amino-2-((5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile;
3-[2-amino-6-[1-[[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methyl Benzonitrile;
6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine, 5-bromo-2,6-di(1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; and
58. The method according to any one of aspects 27-57, selected from the group consisting of EOS100850.
[Aspect 59]
59. The method according to any one of aspects 1 to 58, wherein said cancer has a high adenosine signature.
[Aspect 60]
60. The method according to any one of aspects 1 to 59, wherein the cancer is head and neck cancer, colorectal cancer, lung cancer, melanoma, ovarian cancer, bladder cancer, liver cancer, or renal cell cancer.
Claims (35)
(1)前記ヒトCD73阻害剤が:
(a)可変重鎖(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメインを含み(ここで、
前記VH CDR1は、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2は、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3は、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む);かつ
可変軽鎖(VL)CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む(ここで、
前記VL CDR1は、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2は、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3は、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)
抗体;
(b)配列番号70のアミノ酸40~53内のエピトープでヒトCD73に結合する抗体;
(c)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体;または
(d)VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメインを含み(ここで、
前記VH CDR1は、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2は、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3は、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含む);かつ
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む(ここで、
前記VL CDR1は、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2は、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3は、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む)抗体;
(e)配列番号70のアミノ酸386~399及び470~489内のエピトープでヒトCD73に結合する抗体;
(f)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体;
(g)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する抗体;
(h)11E1、Medi9447、CPI-006、及びBMS-986179からなる群から選択される抗体;または
(i)CB-708及びAB680からなる群から選択される阻害剤
を含み;そして
(2)前記A2Aアデノシン受容体及び/またはA2Bアデノシン受容体(A2A/A2B)の阻害剤が、以下の化合物:
(a)式(I):
Cy1 はフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Cy2 は、5-6員ヘテロアリールまたは4-7員ヘテロシクロアルキルであり、Cy2の前記5-6員ヘテロアリールまたは4-7員ヘテロシクロアルキルは、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、NH2、NH(C1-3アルキル)及びN(C1-3アルキル)2からそれぞれ独立して選択される1、2、または3基で、それぞれ任意選択で置換され;
R2 は、フェニル-C1-3アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル-、(5-7員ヘテロアリール)-C1-3アルキル-、(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C1-3アルキル-、及びORa2から選択され、R2の前記フェニル-C1-3アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル-、(5-7員ヘテロアリール)-C1-3アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C1-3アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立して選択される1、2、または3個のRC置換基で置換され;
Ra2 は、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRC置換基で置換された(5-7員ヘテロアリール)-C1-3アルキル-であり;
各RC は、ハロ、C1-6アルキル、C6アリール、5-7員ヘテロアリール、(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C1-3アルキル-、ORa4、及びNRc4Rd4から独立して選択され;ならびに
各Ra4、Rc4、及びRd4 は、H及びC1-6アルキルから独立して選択される);
(b)式(II):
R2 は、H及びCNから選択され;
Cy1 はフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Lは、C1-3アルキレンであり、前記アルキレンは、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR8D置換基で置換され;
Cy4 は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジノニル、及びイミダゾリルから選択され、前記フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジノニル、及びイミダゾリルは、それぞれ、任意選択で、R8D及びR8から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換され;
各R8 は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル、(5-6員ヘテロアリール)-C1-3アルキル、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C1-3アルキルから独立して選択され、R8の前記C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル、(5-6員ヘテロアリール)-C1-3アルキル、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C1-3アルキルは、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR8A置換基で置換され;
各R8A は、ハロ、C1-6アルキル、5-6員ヘテロアリール、4-7員ヘテロシクロアルキル、CN、ORa81、及びNRc81Rd81から独立して選択され、R8Aの前記C1-3アルキル、5-6員ヘテロアリール、及び4-7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR8B置換基で置換され;
各Ra81、Rc81、及びRd81 は、H、C1-6アルキル、及び4-7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ra81、Rc81、及びRd81の前記C1-6アルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR8B置換基で置換され;
各R8B は、ハロ及びC1-3アルキルから独立して選択され;ならびに
各R8D は、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される);
(c)式(III):
Cy1 はフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
R2 は、5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルから選択され、R2の前記5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR2A置換基で置換され;
各R2A は、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから独立して選択され;
R4 は、フェニル-C1-3アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル-、(5-6員ヘテロアリール)-C1-3アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C1-3アルキルから選択され、R4の前記フェニル-C1-3アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル-、(5-6員ヘテロアリール)-C1-3アルキル-、及び(4-7員ヘテロシクロアルキル)-C1-3アルキル-は、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR4A置換基で置換され;
各R4A は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、ORa41、及びNRc41Rd41から独立して選択され;ならびに
各Ra41、Rc41、及びRd41 は、H及びC1-6アルキルから独立して選択される);あるいは
(d)式(IV):
Cy1 はフェニルであり、ハロ及びCNから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
Cy2 は、5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルから選択され、Cy2の前記5-6員ヘテロアリール及び4-7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR6置換基で置換され;
各R6 は、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから独立して選択され;
R2 は、フェニル-C1-3アルキル-または(5-6員ヘテロアリール)-C1-3アルキル-であり、R2の前記フェニル-C1-3アルキル-及び(5-6員ヘテロアリール)-C1-3アルキル-は、それぞれ、任意選択で、1、2、または3個の独立して選択されるR2A置換基で置換され;ならびに
各R2A は、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される);
を含む、
前記組合せ医薬。 (1) A human subject in need of cancer treatment comprising a pharmaceutical composition comprising a human CD73 inhibitor and a pharmaceutical composition comprising an inhibitor of A2A adenosine receptor and/or A2B adenosine receptor A combination drug for use in the treatment of cancer, comprising :
(1) The human CD73 inhibitor is:
(a) a variable heavy chain (VH) comprising a VH domain comprising complementarity determining region (CDR) 1, VH CDR2, and VH CDR3 , where:
The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
said VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and said VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3); and
A variable light chain (VL) comprising a VL domain comprising CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 (wherein
The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
The VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6).
antibody;
(b) an antibody that binds to human CD73 at an epitope within amino acids 40-53 of SEQ ID NO: 70;
(c) an antibody that binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; or (d) VH comprises a VH domain including CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 (wherein
The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and
Contains a VL domain including VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 (wherein
The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
the VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS ( SEQ ID NO: 38); and the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39);
(e) an antibody that binds to human CD73 at an epitope within amino acids 386-399 and 470-489 of SEQ ID NO: 70;
(f) an antibody that binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31;
(g) an antibody that binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31;
(h) an antibody selected from the group consisting of 11E1, Medi9447, CPI-006, and BMS-986179; or (i) an inhibitor selected from the group consisting of CB-708 and AB680; and (2) said Inhibitors of A2A adenosine receptor and/or A2B adenosine receptor (A2A/A2B) are the following compounds:
(a) Formula (I):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
Cy 2 is 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyl, and the 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyl of Cy 2 is C 1-3 alkyl, C 1- each optionally substituted with 1, 2, or 3 groups each independently selected from 3 - alkoxy, NH 2 , NH(C 1-3 alkyl) and N(C 1-3 alkyl) 2 ;
R 2 is phenyl-C 1-3 alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (5-7 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, (4-7 membered heterocyclo alkyl)-C 1-3 alkyl-, and OR a2 , and the phenyl-C 1-3 alkyl- of R 2 , C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (aryl)-C 1-3 alkyl-, and (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl- optionally represent 1, 2, or 3 R C substituted with a substituent;
R a2 is (5-7 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, optionally substituted with one or two independently selected R C substituents;
Each R C is from halo, C 1-6 alkyl, C 6 aryl, 5-7 membered heteroaryl, (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl-, OR a4 , and NR c4 R d4 and each R a4 , R c4 , and R d4 are independently selected from H and C 1-6 alkyl);
(b) Formula (II):
R2 is selected from H and CN;
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
L is C 1-3 alkylene, said alkylene optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8D substituents;
Cy 4 is selected from phenyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrrolidinonyl, and imidazolyl, each of which is optionally independently selected from R 8D and R 8 , 2, or 3 substituents;
Each R 8 is halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, C 3-7 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-7 Member heterocycloalkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl, and (4-7 membered heterocycloalkyl) )-C 1-3 alkyl, wherein R 8 is selected from Aryl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl, and (4- each 7-membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8A substituents;
Each R 8A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-7 membered heterocycloalkyl, CN, OR a81 , and NR c81 R d81 , wherein said C of R 8A 1-3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8B substituents;
Each R a81 , R c81 , and R d81 is independently selected from H , C 1-6 alkyl, and 4-7 membered heterocycloalkyl ; alkyl and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 8B substituents;
Each R 8B is independently selected from halo and C 1-3 alkyl; and each R 8D is independently selected from OH, CN, halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. );
(c) Formula (III):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
R 2 is selected from 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl, said 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl of R 2 are each optionally 1, substituted with 2, or 3 independently selected R 2A substituents;
each R 2A is independently selected from D, halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
R 4 is phenyl-C 1-3 alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl-, (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl-, and (4-7 member heteroaryl) ( 5-6 membered heteroaryl ) -C 1-3 alkyl-, and (4-7 membered heterocycloalkyl)-C 1-3 alkyl-, each optionally with 1, 2, or 3 independently selected R 4A substituents. replaced;
Each R 4A is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, CN, OR a41 , and NR c41 R d41 ; and each R a41 , R c41 , and R d41 is H and C 1-6 alkyl); or (d) formula (IV):
Cy 1 is phenyl, substituted with one or two substituents independently selected from halo and CN;
Cy 2 is selected from 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl, said 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl of Cy 2 are each optionally 1, substituted with 2, or 3 independently selected R 6 substituents;
each R 6 is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
R 2 is phenyl - C 1-3 alkyl- or (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl- ; aryl) -C 1-3 alkyl- is each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected R 2A substituents; and each R 2A is halo, C 1- 6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl) ;
including ,
The combination medicine .
3-(5-アミノ-2-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((5-(ピリジン-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(2-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-5-アミノ-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
5-アミノ-7-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(5-アミノ-2-((2-フルオロ-6-(((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(8-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-5-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(8-アミノ-2-(アミノ(2,6-ジフルオロフェニル)メチル)-5-(4-メチルオキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(8-アミノ-2-((2,6-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(4-アミノ-2-(ピリジン-2-イルメチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(4-アミノ-2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;
3-(4-アミノ-2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-7-(ピリジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩;及び
3-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩
から選択される、
請求項1に記載の組合せ医薬。 The A2A/A2B inhibitor is:
3-(5-amino-2-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine -7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-((5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-((3-methylpyridin-2-yl)methoxy)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine- 7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(2-((5-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-tetrazol-1-yl)methyl)-5-amino-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4 ] triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-(hydroxy(phenyl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof ;
3-(5-amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)-2-fluorobenzo Nitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
5-Amino-7-(3-cyano-2-fluorophenyl)-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine -8-carbonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(5-amino-2-((2-fluoro-6-(((1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)methyl)phenyl)(hydroxy)methyl)-[1,2, 4] triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)-2-fluorobenzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(8-Amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1 , 5-a] pyrazin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(8-amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-5-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine -6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(8-amino-2-(amino(2,6-difluorophenyl)methyl)-5-(4-methyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrazin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(8-amino-2-((2,6-difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1, 5-a] pyrazin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(4-amino-2-(pyridin-2-ylmethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-6-yl) Benzonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(4-amino-2-((3-fluoropyridin-2-yl)methyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pyridin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
3-(4-Amino-2-((3-fluoropyridin-2-yl)methyl)-7-(pyridin-4-yl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pyridin-6-yl)benzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and 3-(4-amino-7-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-(pyridin-2- ylmethyl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-6-yl)-2-fluorobenzonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
The pharmaceutical combination according to claim 1 .
VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン(ここで、
前記VH CDR1は、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2は、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3は、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン(ここで、
前記VL CDR1は、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2は、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3は、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)
を含む抗体を含む、
請求項1~5のいずれか1項に記載の組合せ医薬。 The human CD73 inhibitor is:
A VH domain comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 (wherein
The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3); and the VL domain comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 (wherein in,
The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
The VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6).
including antibodies containing;
The pharmaceutical combination according to any one of claims 1 to 5 .
VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン(ここで、
前記VH CDR1は、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2は、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3は、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン(ここで、
前記VL CDR1は、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2は、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3は、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む)
を含む抗体を含む、
請求項1~4のいずれか1項に記載の組合せ医薬。 The human CD73 inhibitor is:
A VH domain comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 (wherein
The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and VL CDR1, VL CDR2, and VL VL domain containing CDR3 (where:
The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and said VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39).
including antibodies containing;
The pharmaceutical combination according to any one of claims 1 to 4 .
(b)前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含むか;
(c)前記VHドメインが、配列番号63に記載のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含むか;または
(d)前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含み、前記化合物が、3-(8-アミノ-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリルを含む、
請求項6に記載の組合せ医薬。 (a) the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62, the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, and the compound comprises 3-(8-amino-5-(1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-6-yl) Does it contain benzonitrile?
(b) the antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and the compound , 3-(8-amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrazin-6-yl)benzonitrile;
(c) the VH domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, the VL domain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, and the compound comprises 3-(8-amino-5-(1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-6-yl) Contains benzonitrile; or
(d) the antibody comprises a heavy chain and a light chain, the heavy chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and the compound , 3-(8-amino-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrazin-6-yl)benzonitrile,
The pharmaceutical combination according to claim 6 .
(a)可変重鎖(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン(ここで、
前記VH CDR1は、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2は、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3は、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む)
を含み;かつ
可変軽鎖(VL)CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン(ここで、
前記VL CDR1は、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2は、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3は、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)
を含むか;
(b)配列番号70のアミノ酸40~53内のエピトープでヒトCD73に結合するか;
(c)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合するか;
(d)VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン(ここで、
前記VH CDR1は、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2は、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3は、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含む)
を含み;かつ
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン(ここで、
前記VL CDR1は、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2は、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3は、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む)
を含むか;
(e)配列番号70のアミノ酸386~399及び470~489内のエピトープでヒトCD73に結合するか;
(f)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合するか;または
(g)ヒトCD73に結合し、ヒトCD73への結合について、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体と競合する、
前記組合せ医薬。 A human in need of cancer treatment comprising a pharmaceutical composition comprising an antibody that binds to human CD73 and a pharmaceutical composition comprising an inhibitor of A2A adenosine receptor and/or A2B adenosine receptor. A medicament combination for use in the treatment of cancer in a subject, wherein said antibody is:
(a) A VH domain comprising variable heavy chain (VH) complementarity determining region (CDR) 1, VH CDR2, and VH CDR3 , where:
The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
The VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3).
including ; and
a variable light chain (VL) domain comprising CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 , where:
The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
The VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6).
Does it include ;
(b) binds to human CD73 with an epitope within amino acids 40-53 of SEQ ID NO: 70;
(c) binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25;
(d) a VH domain comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 , where:
The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
The VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36).
including ; and
A VL domain comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 (wherein
The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
said VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and said VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39).
Does it include ;
(e) binds to human CD73 at an epitope within amino acids 386-399 and 470-489 of SEQ ID NO: 70;
(f) binds to human CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; or (g) human binds to CD73 and competes for binding to human CD73 with an antibody having a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31;
The combination medicine .
VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン(ここで、
前記VH CDR1は、アミノ酸配列GYTFTSYG(配列番号1)を含み;
前記VH CDR2は、アミノ酸配列IYPGSGNT(配列番号2)を含み;及び
前記VH CDR3は、アミノ酸配列ARYDYLGSSYGFDY(配列番号3)を含む);ならびに
VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメイン(ここで、
前記VL CDR1は、アミノ酸配列QDVSTA(配列番号4)を含み;
前記VL CDR2は、アミノ酸配列SAS(配列番号5)を含み;及び
前記VL CDR3は、アミノ酸配列QQHYNTPYT(配列番号6)を含む)
を含む、請求項10に記載の組合せ医薬。 The antibody is
A VH domain comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 (wherein
The VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYG (SEQ ID NO: 1);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence IYPGSGNT (SEQ ID NO: 2); and the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ARYDYLGSSYGFDY (SEQ ID NO: 3); and the VL domain comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 (wherein in,
The VL CDR1 comprises the amino acid sequence QDVSTA (SEQ ID NO: 4);
The VL CDR2 comprises the amino acid sequence SAS (SEQ ID NO: 5); and the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQHYNTPYT (SEQ ID NO: 6).
The pharmaceutical combination according to claim 10 , comprising:
前記VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSYD(配列番号34)を含み;
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)またはMSYEGSNK(配列番号40)を含み;及び
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含む);ならびに
前記抗体が、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む(ここで、
前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む)、
請求項10に記載の組合せ医薬。 wherein the antibody comprises a VH domain including VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 ;
the VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35) or MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40); and the VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36); and the antibody comprises VL CDR1, Contains a VL domain including VL CDR2, and VL CDR3 (wherein
the VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
the VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38);
the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39 ) ,
The pharmaceutical combination according to claim 10 .
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYDGSNK(配列番号35)を含み;
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含み;
前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む、
請求項21に記載の組合せ医薬。 the VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYDGSNK (SEQ ID NO: 35);
said VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36) ;
the VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
the VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39).
The pharmaceutical combination according to claim 21 .
前記VH CDR2が、アミノ酸配列MSYEGSNK(配列番号40)を含み;
前記VH CDR3が、アミノ酸配列ATEIAAKGDY(配列番号36)を含み;
前記VL CDR1が、アミノ酸配列QGISNY(配列番号37)を含み;
前記VL CDR2が、アミノ酸配列AAS(配列番号38)を含み;及び
前記VL CDR3が、アミノ酸配列QQSYSTPH(配列番号39)を含む、
請求項21に記載の組合せ医薬。 the VH CDR1 comprises the amino acid sequence GFTFSSYD (SEQ ID NO: 34);
the VH CDR2 comprises the amino acid sequence MSYEGSNK (SEQ ID NO: 40);
said VH CDR3 comprises the amino acid sequence ATEIAAKGDY (SEQ ID NO: 36);
the VL CDR1 comprises the amino acid sequence QGISNY (SEQ ID NO: 37);
the VL CDR2 comprises the amino acid sequence AAS (SEQ ID NO: 38); and the VL CDR3 comprises the amino acid sequence QQSYSTPH (SEQ ID NO: 39).
The pharmaceutical combination according to claim 21 .
7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-[[6-[[(3S)-オキソラン-3-イル]オキシメチル]ピリジン-2-イル]メチル]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン;
3-(5-アミノ-2-((5-(ピリジン-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-8-(ピリミジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)ベンゾニトリル;
3-[2-アミノ-6-[1-[[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル]トリアゾール-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルベンゾニトリル;
6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン、5-ブロモ-2,6-ジ(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン;及び
EOS100850
からなる群から選択される、請求項10~33のいずれか1項に記載の組合せ医薬。 The inhibitor:
7-(5-methylfuran-2-yl)-3-[[6-[[(3S)-oxolan-3-yl]oxymethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazolo[4,5-d] Pyrimidine-5-amine;
3-(5-amino-2-((5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)-8-(pyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-7-yl)benzonitrile;
3-[2-amino-6-[1-[[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methyl Benzonitrile;
6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine, 5-bromo-2,6-di(1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; and EOS100850
The pharmaceutical combination according to any one of claims 10 to 33 , selected from the group consisting of:
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Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
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US5156840A (en) | 1982-03-09 | 1992-10-20 | Cytogen Corporation | Amine-containing porphyrin derivatives |
US5057313A (en) | 1986-02-25 | 1991-10-15 | The Center For Molecular Medicine And Immunology | Diagnostic and therapeutic antibody conjugates |
DE3920358A1 (en) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | BISPECIFIC AND OLIGO-SPECIFIC, MONO- AND OLIGOVALENT ANTI-BODY CONSTRUCTS, THEIR PRODUCTION AND USE |
EP1136556B1 (en) | 1991-11-25 | 2005-06-08 | Enzon, Inc. | Method of producing multivalent antigen-binding proteins |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
ATE311199T1 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-15 | Genentech Inc | TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES WITH ANTAGONISTS THAT BIND SURFACE MARKERS OF B CELLS |
BR0110364A (en) | 2000-04-25 | 2003-12-30 | Idec Pharma Corp | Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphoma |
MY158262A (en) | 2001-01-17 | 2016-09-30 | Biosceptre (Aust) Pty Ltd | Diagnosis and treatments of cancers and other conditions |
WO2004079013A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Ecto-5’-nucleotidase (cd73) used in the diagnosis and the treatment of pancreatic cancer |
JP2006522811A (en) | 2003-04-09 | 2006-10-05 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Method for treating autoimmune disease in patients with inadequate response to TNFα inhibitors |
EP2239271A1 (en) | 2003-06-13 | 2010-10-13 | Biogen Idec MA Inc. | Aglycosyl anti-CD154 (CD40 ligand) antibodies and uses thereof |
CA2536408A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
AU2006247064A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Biogen Idec Inc. | Methods for treating fibrotic conditions |
JP5382692B2 (en) | 2006-07-10 | 2014-01-08 | 学校法人藤田学園 | Antibody classification method, antigen identification method, antibody or antibody set acquisition method, antibody panel preparation method, and antibody or antibody set and use thereof |
EP2347769A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-27 | Glycotope GmbH | Cancer stem cell markers and uses thereof |
US9090697B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-07-28 | Bayer Healthcare Llc | Methods for treating bleeding disorders |
WO2014153424A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Reducing diabetes in patients receiving hmg-coa reductase inhibitors (statins) |
MX2017004691A (en) | 2014-10-10 | 2017-10-02 | Innate Pharma | Cd73 blockade. |
US20180030144A1 (en) | 2014-10-10 | 2018-02-01 | Innate Pharma | Cd73 blockade |
RS62003B1 (en) | 2014-11-10 | 2021-07-30 | Medimmune Ltd | Binding molecules specific for cd73 and uses thereof |
WO2016075176A1 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Medimmune Limited | Therapeutic combinations comprising anti-cd73 antibodies and a2a receptor inhibitor and uses thereof |
WO2016081748A2 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against cd73 and uses thereof |
EP3259288A1 (en) | 2015-02-20 | 2017-12-27 | Innate Pharma | Cd73 blockade |
WO2017064043A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Innate Pharma | Cd73 blocking agents |
AU2016366548C1 (en) | 2015-12-09 | 2024-07-25 | Bioatla, Llc | Humanized anti-CD73 antibodies |
US20190284293A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-cd73 antibodies |
US10793636B2 (en) | 2016-07-11 | 2020-10-06 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CD73 antibodies |
WO2018110555A1 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | アステラス製薬株式会社 | Anti-human cd73 antibody |
MX2019008758A (en) | 2017-01-24 | 2019-09-11 | I Mab | Anti-cd73 antibodies and uses thereof. |
WO2018187512A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cd73hi tumors |
US11530273B2 (en) | 2017-05-23 | 2022-12-20 | Helmholtz Zentrum München—Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Anti-CD73 monoclonal antibody, encoding nucleic acids and method for producing |
US11312783B2 (en) | 2017-06-22 | 2022-04-26 | Novartis Ag | Antibody molecules to CD73 and uses thereof |
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
CN112384515A (en) | 2018-02-27 | 2021-02-19 | 因赛特公司 | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A/A2B inhibitors |
WO2019170131A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | 复旦大学 | Targeted cd73 antibody and antibody-drug conjugate, and preparation method therefor and uses thereof |
AU2019231791B2 (en) | 2018-03-09 | 2022-08-11 | Agenus Inc. | Anti-CD73 antibodies and methods of use thereof |
EP3762030A4 (en) | 2018-03-09 | 2022-01-05 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anti-cd73 antibodies and uses thereof |
US11220510B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-01-11 | Incyte Corporation | Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors |
CA3096674A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
CA3100731A1 (en) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
EP3569618A1 (en) | 2018-05-19 | 2019-11-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antagonizing cd73 antibody |
US20210214459A1 (en) * | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
US11161850B2 (en) | 2018-07-05 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors |
US20220242963A1 (en) | 2018-11-05 | 2022-08-04 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | B-cell activating cd73 antibodies |
KR20210093255A (en) | 2018-11-12 | 2021-07-27 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | Anti-CD73 antibodies, antigen-binding fragments thereof and applications thereof |
CN111499747B (en) | 2019-01-11 | 2022-03-18 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | anti-CD 73 monoclonal antibody and application thereof |
CN111434688A (en) | 2019-01-11 | 2020-07-21 | 上海开拓者生物医药有限公司 | CD73 antibody and preparation method and application thereof |
TWI829857B (en) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | Pyrazolopyridines and triazolopyridines as a2a / a2b inhibitors |
CN113784981A (en) | 2019-04-23 | 2021-12-10 | 先天制药公司 | CD73 blocking antibodies |
BR112021024553A2 (en) | 2019-06-06 | 2022-05-24 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Specific binding molecule for cd73 and use of binding molecule |
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BR112022003408A2 (en) | 2019-08-26 | 2022-05-17 | Incyte Corp | Triazolopyrimidines as a2a/a2b inhibitors |
PE20220708A1 (en) | 2019-09-06 | 2022-05-04 | Symphogen As | ANTI-CD73 ANTIBODIES |
US20240218073A1 (en) | 2019-11-01 | 2024-07-04 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Immunomodulatory anti-cd73 antibodies and uses thereof |
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WO2021127254A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for treating glioblastoma |
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CA3166536A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Incyte Corporation | Cd73 inhibitor and a2a/a2b adenosine receptor inhibitor combination therapy |
CN115362176A (en) | 2020-04-09 | 2022-11-18 | 艾普丽尔生物有限公司 | Monoclonal antibodies and antigen binding fragments thereof for inhibiting CD73 immune checkpoint and uses thereof |
US20230159655A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-05-25 | Akeso Biopharma, Inc | Anti-cd73 antibody and use thereof |
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EP4159763A4 (en) | 2020-05-29 | 2024-06-12 | BrightPath Biotherapeutics Co., Ltd. | Anti-cd73 antibody and use thereof |
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