JPWO2021127543A5 - - Google Patents
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Description
一部の実施形態では、本出願は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とする対象またはそのリスクにある対象における、前記認知障害を処置する医薬の調製における、本明細書に記載される化合物または組成物の使用を提供する。一部の実施形態では、認知障害に関連するＣＮＳ障害には、非限定的に、加齢関連性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢関連性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖が含まれる。一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、脳がん（脳腫瘍、例えば、髄芽腫を含む）を処置する医薬の調製において使用するためのものである。一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、脳がん（脳腫瘍、例えば、髄芽腫を含む）に関連する認知障害を処置する医薬の調製において使用するためのものである。一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、パーキンソン病精神疾患を処置する医薬の調製において使用するためのものである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ａの化合物：
もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せであって、式中、
ＹおよびＺは、ＣおよびＮからそれぞれ独立して選択され、ＹおよびＺが両方ともＮであってはならず、
結合「
」は出現毎に、単結合または二重結合のどちらか一方であり、
Ｒ
１
はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＯＨまたは－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ
２
はそれぞれ、－Ｈ、－ＯＲ
８
、－ＳＲ
８
、－（ＣＨ
２
）
ｎ
ＯＲ
８
、－（ＣＨ
２
）
ｎ
ＳＲ
８
であり、
Ｒ
８
は出現毎に、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－５～１０員のヘテロアリールまたは－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ
８
はそれぞれ、－Ｈおよび－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを除外して、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＣＦ
３
、－ＯＣＦ
３
またはＯ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルのうちの０～５個によって独立して置換されており、
Ｒ
９
はそれぞれ、－Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１２）アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ
９
はそれぞれ、０～５個のＲ
１１
により置換されており、
Ｒ
１１
は出現毎に、－ハロゲン、－ＣＦ
３
、－ＯＨ、－ＯＣＦ
３
、ＯＣＨＦ
２
、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＣＮ、－ＳＣＨ
３
、－（Ｃ６～Ｃ１０）アリールおよび－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０～４から選択される整数である、
化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せ。
（項目２）
Ｒ
１
がそれぞれ、ハロゲンまたは－ＯＭｅであり、
Ｒ
２
がそれぞれ、－Ｈまたは－ＣＨ
２
ＯＭｅであり、
Ｒ
９
がそれぞれ、
であり、Ｒ
９
がそれぞれ、０～５個のＲ
１１
により置換されており、
Ｒ
１１
が出現毎に、－ハロゲン、－ＣＦ
３
、－ＯＨ、－ＯＣＦ
３
、ＯＣＨＦ
２
または－ＯＭｅから独立して選択される、項目１に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せ。
（項目３）
前記化合物が、式Ｂによる構造：
を有する、項目１または２に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せ。
（項目４）
前記化合物が、式Ｃによる構造：
を有する、項目１または２に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せ。
（項目５）
以下：
から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せ。
（項目６）
治療有効量の項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せと、許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目７）
前記組成物が、第２の治療剤をさらに含む、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記第２の治療剤が、抗精神疾患薬、メマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥ－Ｉ）から選択される、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記第２の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびに前記その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物およびその多形から選択される抗精神疾患薬である、項目７に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記第２の治療剤が、メマンチン、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物またはその多形である、項目７に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記第２の治療剤が、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミン、ならびに前記その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物およびその多形から選択されるＡＣｈＥ－Ｉである、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１２）
項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、または項目６～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする対象における、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害を処置する方法。
（項目１３）
前記ＣＮＳ障害が加齢関連性認知障害である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記認知障害が軽度認知障害（ＭＣＩ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記軽度認知障害が健忘性軽度認知障害（ＡＭＣＩ）である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＣＮＳ障害が認知症である、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＣＮＳ障害が、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、物質嗜癖、双極性障害またはがん治療に関連する障害である、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、または項目６～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする対象における、脳がんを処置する方法。
（項目２０）
項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、または項目６～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする対象における、脳がんに関連する認知障害を処置する方法。
（項目２１）
前記脳がんが髄芽腫である、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、または項目６～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする対象における、パーキンソン病精神疾患を処置する方法。
In some embodiments, the present application provides for the use of a method described herein in the preparation of a medicament for treating a cognitive impairment associated with a CNS disorder in a subject in need of or at risk for such treatment. Provided are uses of compounds or compositions. In some embodiments, CNS disorders associated with cognitive impairment include, but are not limited to, age-related cognitive impairment, mild cognitive impairment (MCI), amnestic MCI (aMCI), age-related memory impairment ( AAMI), age-related cognitive decline (ARCD), dementia, Alzheimer's disease (AD), prodromal AD, post-traumatic stress disorder (PTSD), schizophrenia, bipolar disorder, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cognitive impairment associated with cancer treatment, mental retardation, Parkinson's disease (PD), autism spectrum disorder, Fragile X disorder, Rett syndrome, compulsive behavior and substance addiction. In some embodiments, the compounds and compositions of the invention are for use in the preparation of a medicament to treat brain cancer, including brain tumors such as medulloblastoma. In some embodiments, the compounds and compositions of the invention are for use in the preparation of a medicament to treat cognitive impairment associated with brain cancer, including brain tumors such as medulloblastoma. In some embodiments, the compounds and compositions of the invention are for use in the preparation of a medicament to treat Parkinson's disease psychosis.
The present invention provides, for example, the following items.
(Item 1)
Compound of formula A:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof, in which:
Y and Z are each independently selected from C and N, and Y and Z cannot both be N;
Combine '
” is either a single bond or a double bond at each occurrence,
each R 1 is independently halogen, -OH or -O(C1-C6)alkyl;
R 2 is -H, -OR 8 , -SR 8 , -(CH 2 ) n OR 8 , -(CH 2 ) n SR 8 , respectively;
R 8 at each occurrence is -H, -(C1-C6)alkyl, -(C3-C6)cycloalkyl, -(C1-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(C1-C6)alkyl -(C6-C10) aryl, -(C6-C10) aryl, -5- to 10-membered heteroaryl or -(C1-C6) alkyl-5- to 10-membered heteroaryl,
R 8 each represents -halogen, -(C1-C6) alkyl, -CF 3 , -OCF 3 or O-(C1-C6) alkyl, excluding -H and -(C1-C6) alkyl. independently substituted by 0 to 5,
R 9 is each -H, (C6-C12)aryl or 5-10 membered heteroaryl, R 9 is each substituted with 0-5 R 11 ,
At each occurrence, R 11 represents -halogen, -CF 3 , -OH, -OCF 3 , OCHF 2 , -O-(C1-C6)alkyl, -CN, -SCH 3 , -(C6-C10)aryl and - (C1-C6) independently selected from alkyl;
m and n are independently integers selected from 0 to 4;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof.
(Item 2)
R 1 is each halogen or -OMe,
each R 2 is -H or -CH 2 OMe;
R 9 are each
and R 9 is each substituted with 0 to 5 R 11 ,
A compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each occurrence of R 11 is independently selected from -halogen, -CF 3 , -OH, -OCF 3 , OCHF 2 or -OMe , its hydrates, its solvates, its polymorphs, its isomers, or combinations thereof.
(Item 3)
The compound has a structure according to formula B:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof.
(Item 4)
The compound has a structure according to formula C:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof.
(Item 5)
below:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof.
(Item 6)
A therapeutically effective amount of a compound according to any one of items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof. and an acceptable carrier, adjuvant or vehicle.
(Item 7)
7. The pharmaceutical composition of item 6, wherein the composition further comprises a second therapeutic agent.
(Item 8)
Pharmaceutical composition according to item 7, wherein the second therapeutic agent is selected from antipsychotic drugs, memantine and acetylcholinesterase inhibitors (AChE-I).
(Item 9)
Item wherein said second therapeutic agent is an antipsychotic drug selected from aripiprazole, olanzapine and ziprasidone, and said pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and polymorphs thereof. 7. The pharmaceutical composition according to 7.
(Item 10)
8. The pharmaceutical composition according to item 7, wherein the second therapeutic agent is memantine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a polymorph thereof.
(Item 11)
Item 8, wherein said second therapeutic agent is AChE-I selected from donepezil, galantamine and rivastigmine, and said pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and polymorphs thereof. The pharmaceutical composition described in .
(Item 12)
administering a compound according to any one of items 1 to 5 or a pharmaceutical composition according to any one of items 6 to 11 to improve the central nervous system (CNS) in a subject in need thereof. ) methods of treating cognitive impairment associated with the disorder.
(Item 13)
13. The method according to item 12, wherein the CNS disorder is age-related cognitive impairment.
(Item 14)
13. The method according to item 12, wherein the cognitive impairment is mild cognitive impairment (MCI).
(Item 15)
15. The method according to item 14, wherein the mild cognitive impairment is amnestic mild cognitive impairment (AMCI).
(Item 16)
13. The method according to item 12, wherein the CNS disorder is dementia.
(Item 17)
17. The method according to item 16, wherein the dementia is Alzheimer's disease.
(Item 18)
The CNS disorder is schizophrenia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), post-traumatic stress disorder (PTSD), mental retardation, Parkinson's disease (PD), autism, compulsive behavior, substance addiction, bipolar The method according to item 12, which is a sexual disorder or a disorder related to cancer treatment.
(Item 19)
Treating brain cancer in a subject in need thereof, comprising administering a compound according to any one of items 1 to 5, or a pharmaceutical composition according to any one of items 6 to 11. how to.
(Item 20)
associated with brain cancer in a subject in need thereof, comprising administering a compound according to any one of items 1 to 5 or a pharmaceutical composition according to any one of items 6 to 11. How to treat cognitive impairment.
(Item 21)
21. The method according to item 19 or 20, wherein the brain cancer is medulloblastoma.
(Item 22)
administering a compound according to any one of items 1 to 5, or a pharmaceutical composition according to any one of items 6 to 11, in a subject in need thereof, How to treat.
Claims (22)
ＹおよびＺは、ＣおよびＮからそれぞれ独立して選択され、ＹおよびＺが両方ともＮであってはならず、
結合「
」は出現毎に、単結合または二重結合のどちらか一方であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＯＨまたは－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ、－Ｈ、－ＯＲ８、－ＳＲ８、－（ＣＨ２）ｎＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳＲ８であり、
Ｒ８は出現毎に、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－５～１０員のヘテロアリールまたは－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ８はそれぞれ、－Ｈおよび－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを除外して、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはＯ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルのうちの０～５個によって独立して置換されており、
Ｒ９はそれぞれ、－Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１２）アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ９はそれぞれ、０～５個のＲ１１により置換されており、
Ｒ１１は出現毎に、－ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＣＮ、－ＳＣＨ３、－（Ｃ６～Ｃ１０）アリールおよび－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０～４から選択される整数である、
化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せ。 Compound of formula A:
Y and Z are each independently selected from C and N, and Y and Z cannot both be N;
Combine '
” is either a single bond or a double bond at each occurrence,
each R 1 is independently halogen, -OH or -O(C1-C6)alkyl;
R 2 is -H, -OR 8 , -SR 8 , -(CH 2 ) n OR 8 , -(CH 2 ) n SR 8 , respectively;
Each occurrence of R 8 is -H, -(C1-C6)alkyl, -(C3-C6)cycloalkyl, -(C1-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(C1-C6)alkyl -(C6-C10) aryl, -(C6-C10) aryl, -5- to 10-membered heteroaryl or -(C1-C6) alkyl-5- to 10-membered heteroaryl,
R 8 each represents -halogen, -(C1-C6)alkyl, -CF 3 , -OCF 3 or O-(C1-C6)alkyl, excluding -H and -(C1-C6)alkyl. independently substituted by 0 to 5,
R 9 is each -H, (C6-C12)aryl or 5-10 membered heteroaryl, R 9 is each substituted with 0-5 R 11 ,
Each occurrence of R 11 represents -halogen, -CF 3 , -OH, -OCF 3 , OCHF 2 , -O-(C1-C6)alkyl, -CN, -SCH 3 , -(C6-C10)aryl and - (C1-C6) independently selected from alkyl;
m and n are independently integers selected from 0 to 4;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof.
Ｒ２がそれぞれ、－Ｈまたは－ＣＨ２ＯＭｅであり、
Ｒ９がそれぞれ、
Ｒ１１が出現毎に、－ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２または－ＯＭｅから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形、その異性体、またはそれらの組合せ。 R 1 is each halogen or -OMe,
each R 2 is -H or -CH 2 OMe;
R 9 are each
2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein each occurrence of R 11 is independently selected from -halogen, -CF 3 , -OH, -OCF 3 , OCHF 2 or -OMe a salt, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof.
A composition or a pharmaceutical composition for treating Parkinson's disease psychosis in a patient in need of treatment, comprising a compound according to any one of claims 1 to 5 , or A composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an isomer thereof, or a combination thereof, or a composition according to any one of claims 6 to 11. Pharmaceutical composition .
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