JPWO2021119832A5 - - Google Patents

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JPWO2021119832A5
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Claims (25)

N末端からC末端への様式において式Ib:
X-[(Aba)-(Lb)]m-(DD)-[(Lc)-(Abd)]n-Y
のアミノ酸配列をそれぞれ含む第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含むタンパク質複合体、あるいはN末端からC末端への様式において式Ibのアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
mが、0、1又は1より大きい整数であり;
nが2又は2より大きい整数であり;
Aba、Abdが各々独立して、抗体の1つ又は複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗原結合性ドメインを含み;
X又はYが独立して存在するか又は存在せず、アミノ酸配列を含み;
Lb、Lcが各々独立して1つ又は複数のリンカーを含み;
Lcが、切断可能なリンカーを含まず;且つ
DDが二量体化ドメインを含み、
タンパク質複合体の第1及び第2のポリペプチドは、同一である又は異なる、
タンパク質複合体又はポリペプチド。 Formula Ib in an N-terminal to C-terminal manner:
X-[(Ab a )-(L b )] m -(DD)-[(L c )-(Ab d )] n -Y
a protein complex comprising a first polypeptide and a second polypeptide each comprising an amino acid sequence of formula Ib, or a polypeptide comprising an amino acid sequence of formula Ib in an N-terminal to C-terminal manner ,
m is 0, 1, or an integer greater than 1;
n is 2 or an integer greater than 2;
Ab a , Ab d each independently comprises an antigen-binding domain comprising one or more complementarity determining regions (CDRs) of the antibody;
X or Y independently present or absent, comprising an amino acid sequence;
L b , L c each independently include one or more linkers;
L c does not contain a cleavable linker; and
DD contains a dimerization domain,
the first and second polypeptides of the protein complex are the same or different ;
Protein complex or polypeptide. 前記抗原結合性ドメインが、重鎖可変領域(VH又はVHH)、単一ドメイン抗体(sdAb)、軽鎖可変領域(VL又はVLL)、単鎖可変断片(ScFv)、VNAR断片、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 The antigen-binding domain may be a heavy chain variable region (VH or VHH), a single domain antibody (sdAb), a light chain variable region (VL or VLL), a single chain variable fragment (ScFv), a V NAR fragment, and 2. A protein complex or polypeptide according to claim 1 , selected from the group consisting of a combination. 前記二量体化ドメインが、天然抗体のCH2-CH3ドメインである、又はヘテロ二量体形成を有利にするCH3突然変異の独特のセットを含有する、請求項1又は2に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 3. The protein complex of claim 1 or 2 , wherein the dimerization domain is a CH2-CH3 domain of a natural antibody or contains a unique set of CH3 mutations that favor heterodimer formation. Or a polypeptide. N末端からC末端への様式において式Ic:
X-[(Aba)-(Lb)]m-(DD)-[(Lc)-(Abd)]n-Y
のアミノ酸配列をそれぞれ含む第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含むタンパク質複合体、あるいはN末端からC末端への様式において式Icのアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
mが、0、1又は1より大きい整数であり;
nが、0、1又は1より大きい整数であり、但しm及びnが同時に0ではなく;
Aba、Abdが各々独立して、抗体の1つ又は複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗原結合性ドメインを含み;
X又はYが独立して存在するか又は存在せず、アミノ酸配列を含み;
Lb、Lcが各々独立して1つ又は複数のリンカーを含み;
DDが、
EUナンバリングにしたがってD399、D/E356及び/若しくはK370に対応する位置における1つ若しくは複数の突然変異を含むCH3ドメイン;
又は
EUナンバリングにしたがってD399、E357及び/若しくはK439に対応する位置における1つ若しくは複数の突然変異を含むCH3ドメイン
を含む二量体化ドメインを含み、
タンパク質複合体の第1及び第2のポリペプチドは、同一である又は異なる、
タンパク質複合体又はポリペプチド。 Formula Ic in an N-terminal to C-terminal manner:
X-[(Ab a )-(L b )] m -(DD)-[(L c )-(Ab d )] n -Y
a protein complex comprising a first polypeptide and a second polypeptide, each comprising an amino acid sequence of formula Ic, or a polypeptide comprising an amino acid sequence of formula Ic in an N-terminal to C-terminal manner ,
m is 0, 1, or an integer greater than 1;
n is 0, 1, or an integer greater than 1, provided that m and n are not simultaneously 0;
Ab a , Ab d each independently comprises an antigen-binding domain comprising one or more complementarity determining regions (CDRs) of the antibody;
X or Y independently present or absent, comprising an amino acid sequence;
L b , L c each independently include one or more linkers;
DD is
a CH3 domain containing one or more mutations at positions corresponding to D399, D/E356 and/or K370 according to EU numbering;
or
comprising a dimerization domain comprising a CH3 domain comprising one or more mutations at positions corresponding to D399, E357 and/or K439 according to EU numbering;
the first and second polypeptides of the protein complex are the same or different ;
Protein complex or polypeptide. 前記CH3ドメインが、EUナンバリングにしたがって、
a.突然変異D399N、E356Q、K370E;
b.突然変異D399N、E357Q、K439E;
c.突然変異D399Q、D/E356Q、K370E、Y349K及びS354K;
d.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びL351W;
e.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びS354M;
f.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びT350I;
g.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びT350V;
h.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352R;
i.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352E;
j.突然変異D399Q、D/E356Q及びK370E;
k.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びL351Y;
l.突然変異D399N、D/E356Q、K370E、及びL351H;
m.突然変異D399N、D/E356Q、K370E、及びR355K;
n.突然変異D399N、D/E356Q、K370E、及びQ355K;
o.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びS354K;
p.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びT350L;
q.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びT394N;
r.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352Y;
s.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352V;
t.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352T;
u.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352L;
v.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352G;
w.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352C;
x.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びL351T;
y.突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びL351A;
z.突然変異D399Q、E357Q、K439E、Y349D及びS354D;
aa.突然変異D399N、E357Q、K439E及びL351R;
bb.突然変異D399N、E357Q、K439E及びL351Y;
cc.突然変異D399N、E357Q、K439E及びT350I;
dd.突然変異D399N、E357Q、K439E及びT350V;
ee.突然変異D399Q、K439E、E357Q;
ff.突然変異D399N、K439E、E357Q、S354K;
gg.突然変異D399N、K439E、E357Q、S354W;
hh.突然変異D399N、K439E、E357Q、Y349R;
ii.突然変異D399N、K439E、E357Q、T350L;
jj.突然変異D399N、K439E、E357Q、R355W;
kk.突然変異D399N、K439E、E357Q、Q355W;
ll.突然変異D399N、K439E、E357Q、P395I;
mm.突然変異D399N、K439E、E357Q、P395G;
nn.突然変異D399N、K439E、E357Q、P395E;
oo.突然変異D399N、K439E、E357Q、P352K;
pp.突然変異D399N、K439E、E357Q、P352D;あるいは
qq.突然変異D399N、K439E、E357Q、L351D
を含む、請求項3又は4に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 The CH3 domain, according to EU numbering,
a. Mutations D399N , E 356Q, K370E;
b. Mutations D399N, E357Q, K439 E;
c. Mutations D399Q, D/E356Q, K370E, Y349K and S354K;
d. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and L351W;
e. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and S354M;
f. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and T350I;
g. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and T350V;
h. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352R;
i. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352E;
j. Mutations D399Q, D/E356Q and K370E;
k. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and L351Y;
l. Mutations D399N, D/E356Q, K370E, and L351H;
m. Mutations D399N, D/E356Q, K370E, and R355K;
n. Mutations D399N, D/E356Q, K370E, and Q355K;
o. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and S354K;
p. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and T350L;
q. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and T394N;
r. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352Y;
s. mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352V;
t. mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352T;
u. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352L;
v. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352G;
w. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352C;
x. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and L351T;
y. Mutations D399N, D/E356Q, K370E and L351A;
z. Mutations D399Q, E357Q, K439E, Y349D and S354D;
aa. Mutations D399N, E357Q, K439E and L351R;
bb. Mutations D399N, E357Q, K439E and L351Y;
cc. mutations D399N, E357Q, K439E and T350I;
dd. Mutations D399N, E357Q, K439E and T350V;
ee. Mutations D399Q, K439E, E357Q;
ff. Mutations D399N, K439E, E357Q, S354K;
gg. Mutations D399N, K439E, E357Q, S354W;
hh. Mutations D399N, K439E, E357Q, Y349R;
ii. Mutations D399N, K439E, E357Q, T350L;
jj. Mutations D399N, K439E, E357Q, R355W;
kk. Mutations D399N, K439E, E357Q, Q355W;
ll. Mutations D399N, K439E, E357Q, P395I;
mm. Mutations D399N, K439E, E357Q, P395G;
nn. Mutations D399N, K439E, E357Q, P395E;
oo. Mutations D399N, K439E, E357Q, P352K;
pp. Mutation D399N, K439E, E357Q, P352D; or
qq. Mutation D399N, K439E, E357Q, L351 D
The protein complex or polypeptide according to claim 3 or 4 , comprising : 前記1つ又は複数のリンカーが、独立して、柔軟性リンカー、らせん状リンカー、又は剛性リンカーである、あるいは抗体又はその抗原結合性断片のヒンジ領域を含む、請求項1～5のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 Any one of claims 1 to 5 , wherein the one or more linkers are independently flexible linkers, helical linkers, or rigid linkers, or comprise a hinge region of an antibody or antigen-binding fragment thereof. The protein complex or polypeptide according to paragraph 1. 前記リンカーが：
a.GSリンカーを含み、任意選択で配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む柔軟性リンカー；
b.複数のPAリピートを含み、任意選択でPAPAPKA(配列番号8);APAPAPAPAPKA(配列番号9);APAPAPAPAPAPAPAPAPAPKA(配列番号10);又はこれらの組合せから選択される剛性リンカー；あるいは
c.配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、任意選択でAEAAAKEAAAKA(配列番号12);AEAAAKEAAAKEAAAKA(配列番号13);AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKA(配列番号14);又はこれらの組合せから選択されるらせん状リンカー
である、請求項6に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 The linker:
a. A flexible linker comprising a GS linker and optionally comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7 ;
b. a rigid linker comprising multiple PA repeats and optionally selected from PAPAPKA (SEQ ID NO: 8); APAPAPAPAPKA (SEQ ID NO: 9); APAPAPAPAPAPAPAPAPAPKA (SEQ ID NO: 10); or a combination thereof; or
c. A helical linker comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 15 and optionally selected from AEAAAKEAAAKA (SEQ ID NO: 12); AEAAAKEAAAKEAAAKA (SEQ ID NO: 13); AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAAKEAAAKA (SEQ ID NO: 14); or a combination thereof.
7. The protein complex or polypeptide according to claim 6 . 前記二量体化ドメインが、配列番号27に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のアミノ酸配列を含む、および／又は前記二量体化ドメインが、配列番号29に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のアミノ酸配列を更に含む、請求項1～7のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 said dimerization domain comprises an amino acid sequence at least 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99 % identical to SEQ ID NO: 27; 29, wherein the dimerization domain further comprises an amino acid sequence at least 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% identical to SEQ ID NO: 29. 7. The protein complex or polypeptide according to any one of 7 . 前記ポリペプチドが、以下:
X-(Aba1)-(Lb1)-(DD)-(Lc1)-(Abd1)-Y (式II);
X-(Aba1)-(Lb1)-(DD)-(Lc1)-(Abd1)-(Lc2)-(Abd2)-Y (式III);
X-(Aba1)-(Lb2)-(Aba2)-(Lb1)-(DD)-(Lc1)-(Abd1)-Y (式IV);
X-(Aba1)-(Lb2)-(Aba2)-(Lb1)-(DD)-(Lc1)-(Abd1)-(Lc2)-(Abd2)-Y (式V)
X-(Aba1)-(Lb2)-(Aba2)-(Lb1)-(DD)-(Lc1)-(Abd1)-(Lc2)-(Abd2)-(Lc3)-(Abd3)-Y (式VI);
X-(Aba1)-(Lb3)-(Aba2)-(Lb2)-(Aba3)-(Lb1)-(DD)-(Lc1)-(Abd1)-(Lc2)-(Abd2)-Y (式VII);
X-(Aba1)-(Lb3)-(Aba2)-(Lb2)-(Aba3)-(Lb1)-(DD)-(Lc1)-(Abd1)-(Lc2)-(Abd2)-(Lc3)-(Abd3)-Y (式VIII)
からなる群から選択される、請求項1～8のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 The polypeptide is :
X-(Ab a1 )-(L b1 )-(DD)-(L c1 )-(Ab d1 )-Y (Formula II);
X-(Ab a1 )-(L b1 )-(DD)-(L c1 )-(Ab d1 )-(L c2 )-(Ab d2 )-Y (Formula III);
X-(Ab a1 )-(L b2 )-(Ab a2 )-(L b1 )-(DD)-(L c1 )-(Ab d1 )-Y (formula IV);
X-(Ab a1 )-(L b2 )-(Ab a2 )-(L b1 )-(DD)-(L c1 )-(Ab d1 )-(L c2 )-(Ab d2 )-Y (Formula V )
X-(Ab a1 )-(L b2 )-(Ab a2 )-(L b1 )-(DD)-(L c1 )-(Ab d1 )-(L c2 )-(Ab d2 )-(L c3 ) -(Ab d3 )-Y (Formula VI);
X-(Ab a1 )-(L b3 )-(Ab a2 )-(L b2 )-(Ab a3 )-(L b1 )-(DD)-(L c1 )-(Ab d1 )-(L c2 ) -(Ab d2 )-Y (formula VII);
X-(Ab a1 )-(L b3 )-(Ab a2 )-(L b2 )-(Ab a3 )-(L b1 )-(DD)-(L c1 )-(Ab d1 )-(L c2 ) -(Ab d2 )-(L c3 )-(Ab d3 )-Y (Formula VIII)
The protein complex or polypeptide according to any one of claims 1 to 8 , selected from the group consisting of: 前記sdAb又はVHHが、ラクダ科動物抗体又は軟骨魚抗体からのものである、請求項2に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 3. The protein complex or polypeptide of claim 2 , wherein the sdAb or VHH is from a camelid antibody or a cartilaginous fish antibody. 各個々の抗原結合性ドメインが、異なるエピトープ、異なる抗原、および／又は異なるタンパク質に結合する、請求項1～10のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 A protein complex or polypeptide according to any one of claims 1 to 10 , wherein each individual antigen binding domain binds a different epitope , a different antigen and/or a different protein . 前記ポリペプチドが、
a.腫瘍により発現されるタンパク質に結合する少なくとも1つの抗原結合性ドメイン、免疫細胞に結合し且つそれを動員する少なくとも1つの抗原結合性ドメイン；
b.腫瘍により発現されるタンパク質に結合する少なくとも1つの抗原結合性ドメイン、免疫チェックポイントタンパク質に結合する少なくとも1つの抗原結合性ドメイン、及び免疫細胞に結合し且つそれを動員する少なくとも1つの抗原結合性ドメイン；あるいは
c.腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメイン、及び免疫調節因子に結合する抗原結合性ドメイン
を含む、請求項1～11のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 The polypeptide is
a. at least one antigen-binding domain that binds to a protein expressed by the tumor, at least one antigen-binding domain that binds to and recruits immune cells ;
b. at least one antigen-binding domain that binds to a protein expressed by the tumor, at least one antigen-binding domain that binds to an immune checkpoint protein, and at least one antigen-binding domain that binds to and recruits immune cells. sexual domain; or
c. Antigen-binding domain that binds to tumor antigens and antigen-binding domains that bind to immunomodulatory factors
The protein complex or polypeptide according to any one of claims 1 to 11 , comprising: 腫瘍抗原に結合する前記抗原結合性ドメインが前記二量体化ドメインのN末端側にあり、且つ免疫調節因子に結合する前記抗原結合性ドメインが前記二量体化ドメインのC末端側にあり、任意選択で前記免疫調節因子が、免疫チェックポイントタンパク質、サイトカイン、ケモカイン又は免疫受容体若しくは補助受容体である、請求項12に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 The antigen-binding domain that binds to a tumor antigen is located on the N-terminal side of the dimerization domain, and the antigen-binding domain that binds to an immunomodulatory factor is located on the C-terminal side of the dimerization domain. 13. A protein complex or polypeptide according to claim 12 , wherein the immunomodulatory factor is an immune checkpoint protein, a cytokine, a chemokine or an immune receptor or co-receptor . 前記ポリペプチドが、治療用部分、検出可能な部分若しくは延長された半減期を可能とするタンパク質にコンジュゲートされており、又はナノ粒子に取り付けられている、請求項1～13のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又はポリペプチド。 14. Any one of claims 1 to 13 , wherein the polypeptide is conjugated to a therapeutic moiety, a detectable moiety or a protein allowing an extended half-life, or attached to a nanoparticle. The protein complex or polypeptide described in . 請求項1～14のいずれか一項に記載のポリペプチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a polypeptide according to any one of claims 1 to 14 and a pharmaceutically acceptable carrier. 請求項1～14のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸。 A nucleic acid encoding a polypeptide according to any one of claims 1 to 14 . 請求項16に記載の核酸を含むベクター。 A vector comprising the nucleic acid according to claim 16 . 請求項1～14のいずれか一項に記載のポリペプチドを発現する、あるいは請求項16に記載の核酸又は請求項17に記載のベクターを含む細胞。 A cell expressing a polypeptide according to any one of claims 1 to 14 or comprising a nucleic acid according to claim 16 or a vector according to claim 17 . 請求項1～14のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項16に記載の核酸、請求項17に記載のベクター、又は請求項18に記載の細胞を含むキット。 A kit comprising a polypeptide according to any one of claims 1 to 14 , a nucleic acid according to claim 16, a vector according to claim 17, or a cell according to claim 18 . 1つ又は複数の抗原結合性ドメイン、及びEUナンバリングにしたがってD399、D/E356及び/又はK370に対応する位置における1つ又は複数の突然変異を含むCH3ドメインを含む第1の二量体化ドメイン(DD1)を含む第1のポリペプチド;
並びに
1つ又は複数の抗原結合性ドメイン、及びEUナンバリングにしたがってD399、E357及び/又はK439に対応する位置における1つ又は複数の突然変異を含むCH3ドメインを含む第2の二量体化ドメイン(DD2)を含む第2のポリペプチド
を含み、
前記第1及び第2のポリペプチドが二量体を形成し、任意選択で、
a.前記第1の二量体化ドメイン(DD 1 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399Q、D/E356Q、K370E、Y349K及びS354Kを含むCH3ドメインを含み、且つ前記第2の二量体化ドメイン(DD 2 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399Q、E357Q、K439E、Y349D及びS354Dを含むCH3ドメインを含む、
b.前記第1の二量体化ドメイン(DD 1 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びL351Wを含むCH3ドメインを含み、且つ前記第2の二量体化ドメイン(DD 2 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、E357Q、K439E及びL351Rを含むCH3ドメインを含む、
c.前記第1の二量体化ドメイン(DD 1 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びS354Mを含むCH3ドメインを含み、且つ前記第2の二量体化ドメイン(DD 2 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、E357Q、K439E及びL351Yを含むCH3ドメインを含む、
d.前記第1の二量体化ドメイン(DD 1 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びT350Iを含むCH3ドメインを含み、且つ前記第2の二量体化ドメイン(DD 2 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、E357Q、K439E及びT350Iを含むCH3ドメインを含む、
e.前記第1の二量体化ドメイン(DD 1 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びT350Vを含むCH3ドメインを含み、且つ前記第2の二量体化ドメイン(DD 2 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、E357Q、K439E及びT350Vを含むCH3ドメインを含む、
f.前記第1の二量体化ドメイン(DD 1 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352Rを含むCH3ドメインを含み、且つ前記第2の二量体化ドメイン(DD 2 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、E357Q、K439E及びL351Rを含むCH3ドメインを含む、あるいは
g.前記第1の二量体化ドメイン(DD 1 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、D/E356Q、K370E及びP352Eを含むCH3ドメインを含み、且つ前記第2の二量体化ドメイン(DD 2 )が、EUナンバリングにしたがって突然変異D399N、E357Q、K439E及びL351Rを含むCH3ドメインを含む、
タンパク質複合体。 a first dimerization domain comprising one or more antigen binding domains and a CH3 domain comprising one or more mutations at positions corresponding to D399, D/E356 and/or K370 according to EU numbering a first polypeptide comprising (DD 1 );
and
a second dimerization domain (DD 2 ),
said first and second polypeptides form a dimer , and optionally,
a. said first dimerization domain (DD 1 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399Q, D/E356Q, K370E, Y349K and S354K according to EU numbering, and said second dimerization domain the domain (DD 2 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399Q, E357Q, K439E, Y349D and S354D according to EU numbering;
b. said first dimerization domain (DD 1 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399N, D/E356Q, K370E and L351W according to EU numbering, and said second dimerization domain ( DD 2 ) contains a CH3 domain containing mutations D399N, E357Q, K439E and L351R according to EU numbering;
c. said first dimerization domain (DD 1 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399N, D/E356Q, K370E and S354M according to EU numbering, and said second dimerization domain ( DD 2 ) contains a CH3 domain containing mutations D399N, E357Q, K439E and L351Y according to EU numbering;
d. said first dimerization domain (DD 1 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399N, D/E356Q, K370E and T350I according to EU numbering, and said second dimerization domain ( DD 2 ) contains a CH3 domain containing mutations D399N, E357Q, K439E and T350I according to EU numbering;
e. said first dimerization domain (DD 1 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399N, D/E356Q, K370E and T350V according to EU numbering, and said second dimerization domain ( DD 2 ) contains a CH3 domain containing mutations D399N, E357Q, K439E and T350V according to EU numbering,
f. said first dimerization domain (DD 1 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352R according to EU numbering, and said second dimerization domain ( DD 2 ) contains a CH3 domain containing mutations D399N, E357Q, K439E and L351R according to EU numbering, or
g. said first dimerization domain (DD 1 ) comprises a CH3 domain containing mutations D399N, D/E356Q, K370E and P352E according to EU numbering, and said second dimerization domain ( DD 2 ) contains a CH3 domain containing mutations D399N, E357Q, K439E and L351R according to EU numbering ;
protein complex. 多特異性である、例えば二特異性、三特異性又は四特異性である、請求項1～20のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。 Protein complex according to any one of claims 1 to 20 , which is multispecific, for example bispecific, trispecific or tetraspecific . 二特異性抗体であり、任意選択で前記第1及び第2のポリペプチドの各々が抗体重鎖である、請求項21に記載のタンパク質複合体。 22. The protein conjugate of claim 21 , which is a bispecific antibody and optionally each of said first and second polypeptides is an antibody heavy chain . 請求項1～22のいずれか一項に記載のタンパク質複合体を含む組成物。 A composition comprising a protein complex according to any one of claims 1 to 22 . 障害又は疾患の処置に使用するための、請求項1～22のいずれか一項に記載のタンパク質複合体もしくはポリペプチド、又は請求項23に記載の組成物。 24. A protein complex or polypeptide according to any one of claims 1 to 22 , or a composition according to claim 23 for use in the treatment of a disorder or disease . 前記障害又は疾患が、がん、感染症、又は免疫調節異常である、請求項24に記載のタンパク質複合体、ポリペプチド、又は組成物。 25. The protein complex, polypeptide, or composition of claim 24 , wherein the disorder or disease is cancer , infection, or immune dysregulation .
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