JPWO2021058549A5 - - Google Patents

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JPWO2021058549A5
JPWO2021058549A5 JP2022518212A JP2022518212A JPWO2021058549A5 JP WO2021058549 A5 JPWO2021058549 A5 JP WO2021058549A5 JP 2022518212 A JP2022518212 A JP 2022518212A JP 2022518212 A JP2022518212 A JP 2022518212A JP WO2021058549 A5 JPWO2021058549 A5 JP WO2021058549A5
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表８及び表１０の吸収線量データは、予想通り、潜在的に極めて重要な標的器官が膵臓であることを示す。しかしながら、ヒトで最初となる可能性のある線量１．８５ＧＢｑに対するこの器官における外挿吸収線量は、外部放射線照射に基づく膵臓の閾値を下回る。他の器官における吸収線量に関しては、これらは推奨閾値をはるかに下回ると推定される。

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
ヒト対象のＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に使用するための放射性標識ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）アンタゴニストの医薬組成物であって、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは、治療に適した放射性金属（典型的には１７７－ルテチウム）であり、Ｃは、Ｍに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである）の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
前記対象が、前記処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いるが、但し造影剤として使用するために ６８ Ｇａを放射性金属として用いる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又はＰＥＴ／磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって前記処置に選択されている、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物。
＜２＞
＜１＞に記載の使用のための医薬組成物であって、Ｐが、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
［Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（（３－Ｍｅ）Ｈｉｓ）であり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｌ－又はＤ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ ２ 、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル） ２ 、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、


である（式中、ＸはＮＨ（アミドを形成している）又はＯ（エステルを形成している）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド、若しくはアミドで置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される）］、医薬組成物。
＜３＞
Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ である、＜１＞又は＜２＞に記載の使用のための医薬組成物。
＜４＞
前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：


（式中、Ｍは １７７ Ｌｕである）の化合物である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜５＞
前記医薬組成物が、注入用溶液である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６＞
対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって決定される、病変での［ ６８ Ｇａ］標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより前記処置に選択されている、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜７＞
前記処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される病変の少なくとも５０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［ ６８ Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、＜６＞に記載の使用のための医薬組成物。
＜８＞
前記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌からなる群から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜９＞
ＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対象が選択され得るか否かを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
［式中、
Ｍは、ＰＥＴイメージングの際に造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムであり、Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニスト、例えば、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
（Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｄ－又はＬ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ ２ 、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル） ２ 、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、


である（式中、ＸはＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド、若しくはアミドで置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される））である］の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
前記対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによってＧＲＰＲ陽性腫瘍での前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより前記処置に選択される、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物。
＜１０＞
Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ である、＜９＞に記載の使用のための医薬組成物。
＜１１＞
前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：


（式中、Ｍは ６８ Ｇａである）の化合物である、＜９＞又は＜１０＞に記載の使用のための医薬組成物。
＜１２＞
前記処置に選択された対象が、以下の条件：前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される病変の少なくとも３０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［ ６８ Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、＜９＞～＜１１＞のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１３＞
前記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、＜９＞～＜１２＞のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１４＞
腫瘍を有するヒト患者が放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に選択され得るか否かを決定するための方法であって、
（ｉ）有効量の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを、前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤として投与するステップと、
（ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによって画像を取得するステップと、
（ｉｉｉ）対照画像と比較するステップと、を含む、方法。
＜１５＞
ステップ（ｉ）で使用されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを含むが治療に適した放射性金属を有する、治療有効量の治療剤を投与することによってＧＲＰＲ陽性癌を処置するステップを更に含む、＜１４＞に記載の方法。
＜１６＞
イメージング用の造影剤として使用するための前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：


（式中、Ｍは６８－ガリウムである）の放射性標識化合物である、＜１４＞又は＜１５＞に記載の方法。
＜１７＞
前記治療に適した放射性金属が、 １７７ Ｌｕである、＜１５＞に記載の方法。
＜１８＞
前記治療剤が、ステップ（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される、＜１４＞～＜１７＞のいずれかに記載の方法。 The absorbed dose data in Tables 8 and 10 show that, as expected, a potentially critical target organ is the pancreas. However, the extrapolated absorbed dose in this organ for the first potential dose of 1.85 GBq in humans is below the threshold for the pancreas based on external radiation. Regarding absorbed doses in other organs, these are estimated to be well below the recommended thresholds.

The present invention includes the following aspects.
<1>
A pharmaceutical composition of a radiolabeled gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) antagonist for use in the treatment of a GRPR-positive tumor in a human subject, the composition comprising:
- The following formula:
MC-S-P
(In the formula,
M is a radioactive metal suitable for treatment (typically 177-lutetium) and C is a chelator that binds to M;
S is an optional spacer covalently bonded between C and the N-terminus of P;
P is a GRP receptor peptide antagonist whose N-terminus is covalently attached to C or S;
- one or more pharmaceutically acceptable excipients;
Positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) in which the subject uses the same GRPR antagonist as defined for the procedure, but with 68 Ga as the radiometal for use as a contrast agent . or a pharmaceutical composition of a radiolabeled GRPR antagonist selected for said treatment by PET/Magnetic Resonance Imaging (MRI).
<2>
A pharmaceutical composition for use according to <1>, wherein P is of the general formula:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z
[Xaa1 is absent or contains amino acid residues Asn, Thr, Phe, 3-(2-thienyl)alanine (Thi), 4-chlorophenylalanine (Cpa), α-naphthylalanine (α-Nal), β- Naphthylalanine (β-Nal), 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi), Tyr, 3-iodo-tyrosine (o-I-Tyr), Trp, and pentafluorophenylalanine ( 5-F-Phe);
Xaa2 is Gln, Asn, or His;
Xaa3 is Trp or 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi);
Xaa4 is Ala, Ser, or Val;
Xaa5 is Val, Ser, or Thr;
Xaa6 is Gly, sarcosine (Sar), D-Ala, or β-Ala;
Xaa7 is His or (3-methyl)histidine ((3-Me)His);
All amino acids are independently L- or D-isomers;
Z is selected from -NHOH, -NHNH2, -NH-alkyl, -N(alkyl)2, and -O - alkyl ,
Or Z is


(wherein X is NH (forming an amide) or O (forming an ester), R1 and R2 are the same or different, protons, optionally substituted selected from alkyl, optionally substituted alkyl ether, aryl, aryl ether, or aryl or heteroaryl group substituted with alkyl-, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amine, amino, amido, or amido )], pharmaceutical composition.
<3>
The medicament for use according to <1> or <2>, wherein P is DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH 2 -CH(CH 3 ) 2 ) 2 Composition.
<4>
The radiolabeled GRPR antagonist has the formula (I):


(wherein M is 177 Lu), the pharmaceutical composition for use according to any one of <1> to <3>.
<5>
The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <4>, wherein the pharmaceutical composition is an injection solution.
<6>
<1> to <5, wherein the subject is selected for said treatment by assessing the uptake of a [ 68 Ga]-labeled GRPR antagonist in a lesion, as determined by PET/MRI or PET/CT imaging in said subject. ＞A pharmaceutical composition for use according to any one of ＞.
<7>
The subject selected for said treatment ultimately has the following conditions: at least 50% of the lesions detected by conventional imaging in said subject, e.g. MRI, CT, SPECT, or PET; or also identified by [ 68 Ga]-GRPR antagonist uptake determined by PET/CT imaging.
<8>
The subject is a group consisting of gastrointestinal stromal tumor (GIST), neuroblastoma, glioblastoma, breast cancer, prostate cancer, lung (small cell and non-small cell) cancer, colorectal cancer, and renal cancer. The pharmaceutical composition for use according to any one of <1> to <7>, which has a GRPR-positive solid tumor selected from.
<9>
A radiolabeled GRPR antagonist for use as a contrast agent for PET/CT or PET/MRI imaging in determining whether a subject may be selected for treatment with a radiolabeled GRPR antagonist to treat a GRPR positive tumor. A pharmaceutical composition comprising:
- The following formula:
MC-S-P
[In the formula,
M is a radioactive metal, for example 68-gallium, for use as a contrast agent during PET imaging, and C is a chelator that binds to M, for example by forming a complex with M;
S is an optional spacer covalently bonded between C and the N-terminus of P;
P is a GRP receptor peptide antagonist whose N-terminus is covalently bonded to C or S, such as the general formula:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z
(Xaa1 is absent or the amino acid residues Asn, Thr, Phe, 3-(2-thienyl)alanine (Thi), 4-chlorophenylalanine (Cpa), α-naphthylalanine (α-Nal), β- Naphthylalanine (β-Nal), 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi), Tyr, 3-iodo-tyrosine (o-I-Tyr), Trp, and pentafluorophenylalanine ( 5-F-Phe);
Xaa2 is Gln, Asn, or His;
Xaa3 is Trp or 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi);
Xaa4 is Ala, Ser, or Val;
Xaa5 is Val, Ser, or Thr;
Xaa6 is Gly, sarcosine (Sar), D-Ala, or β-Ala;
Xaa7 is His or (3-methyl)histidine (3-Me)His;
All amino acids are independently D- or L-isomers;
Z is selected from -NHOH, -NHNH2, -NH-alkyl, -N(alkyl)2, and -O - alkyl ,
Or Z is


(wherein X is NH (amide) or O (ester), R1 and R2 are the same or different, proton, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl ether, aryl, aryl ether, or an aryl or heteroaryl group substituted with an alkyl-, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amine, amino, amide, or amide)). and;
- one or more pharmaceutically acceptable excipients;
A pharmaceutical composition of a radiolabeled GRPR antagonist, wherein said subject is selected for said treatment by assessing the uptake of said radiolabeled GRPR antagonist in a GRPR positive tumor by PET/CT or PET/MRI imaging in said subject.
<10>
The pharmaceutical composition for use according to <9>, wherein P is DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH 2 -CH(CH 3 ) 2 ) 2 .
<11>
The radiolabeled GRPR antagonist has the formula (I):


(wherein M is 68 Ga), the pharmaceutical composition for use according to <9> or <10>.
<12>
The subject selected for said treatment has the following conditions: at least 30% of the lesions detected by conventional imaging in said subject, e.g. MRI, CT, SPECT, or PET; The pharmaceutical composition for use according to any one of <9> to <11>, which is also identified by [ 68 Ga]-GRPR antagonist uptake determined by CT imaging .
<13>
The subject is selected from gastrointestinal stromal tumors (GIST), neuroblastoma, glioblastoma, breast cancer, prostate cancer, lung (small cell and non-small cell) cancer, colorectal cancer, and renal cancer. The pharmaceutical composition for use according to any one of <9> to <12>, which has a GRPR-positive solid tumor.
<14>
A method for determining whether a human patient having a tumor can be selected for treatment with a radiolabeled GRPR antagonist, the method comprising:
(i) administering an effective amount of a radiolabeled GRPR antagonist as a contrast agent for imaging the uptake of said radiolabeled GRPR antagonist;
(ii) acquiring images by PET/MRI or PET/CT of the patient;
(iii) comparing with a control image.
<15>
<14> further comprising the step of treating the GRPR-positive cancer by administering a therapeutically effective amount of a therapeutic agent comprising the same GRPR antagonist used in step (i) but with a radioactive metal suitable for treatment. The method described in.
<16>
The radiolabeled GRPR antagonist for use as a contrast agent for imaging has the formula (I):


(wherein M is 68-gallium), the method according to <14> or <15>.
<17>
The method according to <15> , wherein the radioactive metal suitable for the treatment is 177 Lu.
<18>
The method according to any one of <14> to <17>, wherein the therapeutic agent is administered at least two weeks after step (i).

Claims (16)

ヒト対象のＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に使用するための放射性標識ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）アンタゴニストの医薬組成物であって、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは、治療に適した放射性金属（典型的には１７７－ルテチウム）であり、Ｃは、Ｍに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである）の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
前記対象が、前記処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いるが、但し造影剤として使用するために６８Ｇａを放射性金属として用いる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又はＰＥＴ／磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって決定される、腫瘍での［ ６８ Ｇａ］標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより、前記処置に選択されており、
前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される腫瘍の少なくとも３０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩイメージング又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［ ６８ Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによってもまた同定される、
放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物。 A pharmaceutical composition of a radiolabeled gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) antagonist for use in the treatment of a GRPR-positive tumor in a human subject, the composition comprising:
- The following formula:
MC-S-P
(In the formula,
M is a radioactive metal suitable for treatment (typically 177-lutetium) and C is a chelator that binds to M;
S is an optional spacer covalently bonded between C and the N-terminus of P;
P is a GRP receptor peptide antagonist whose N-terminus is covalently attached to C or S;
- one or more pharmaceutically acceptable excipients;
Positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) in which the subject uses the same GRPR antagonist as defined for the procedure, but with 68 Ga as the radiometal for use as a contrast agent. or selected for said treatment by assessing the uptake of a [ 68 Ga]-labeled GRPR antagonist in the tumor, as determined by PET/magnetic resonance imaging (MRI);
at least 30% of the tumors detected by conventional imaging in said subject, such as MRI, CT, SPECT, or PET, are determined by PET/MRI imaging or PET/CT imaging in said subject [ 68 Ga ] -GRPR Also identified by the incorporation of antagonists,
Pharmaceutical compositions of radiolabeled GRPR antagonists. 請求項１に記載の医薬組成物であって、Ｐが、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
［Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（（３－Ｍｅ）Ｈｉｓ）であり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｌ－異性体又はＤ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、


である（式中、ＸはＮＨ（アミドを形成している）又はＯ（エステルを形成している）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド、若しくはアミドで置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される）］、医薬組成物。 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein P is of the general formula:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z
[Xaa1 is absent or contains amino acid residues Asn, Thr, Phe, 3-(2-thienyl)alanine (Thi), 4-chlorophenylalanine (Cpa), α-naphthylalanine (α-Nal), β- Naphthylalanine (β-Nal), 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi), Tyr, 3-iodo-tyrosine (o-I-Tyr), Trp, and pentafluorophenylalanine ( 5-F-Phe);
Xaa2 is Gln, Asn, or His;
Xaa3 is Trp or 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi);
Xaa4 is Ala, Ser, or Val;
Xaa5 is Val, Ser, or Thr;
Xaa6 is Gly, sarcosine (Sar), D-Ala, or β-Ala;
Xaa7 is His or (3-methyl)histidine ( (3-Me)His ) ;
All amino acids are independently L- isomers or D-isomers;
Z is selected from -NHOH, -NHNH2 , -NH-alkyl, -N(alkyl) 2 , and -O-alkyl,
Or Z is


(wherein X is NH (forming an amide) or O (forming an ester), R1 and R2 are the same or different, protons, optionally substituted (selected from alkyl, optionally substituted alkyl ether, aryl, aryl ether, or aryl or heteroaryl group substituted with alkyl, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amine, amino, amido, or amide) ], Pharmaceutical composition. Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２）２である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein P is DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH( CH2 -CH( CH3 ) 2 ) 2 . 前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：


（式中、Ｍは１７７Ｌｕである）の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 The radiolabeled GRPR antagonist has the formula (I):


The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2 , which is a compound of the formula (wherein M is 177 Lu). 前記医薬組成物が、注入用溶液である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the pharmaceutical composition is an injectable solution. 前記処置に選択された対象が、以下の条件：前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される腫瘍の少なくとも５０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩイメージング又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The subject selected for treatment is subject to the following conditions: at least 50% of the tumors detected by conventional imaging in the subject, such as MRI, CT, SPECT, or PET, are detected by PET/MRI imaging or The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5 , which is also identified by [ 68 Ga]-GRPR antagonist uptake determined by PET/CT imaging. 前記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌からなる群から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The subject is a group consisting of gastrointestinal stromal tumor (GIST), neuroblastoma, glioblastoma, breast cancer, prostate cancer, lung (small cell and non-small cell) cancer, colorectal cancer, and renal cancer. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 , having a GRPR-positive solid tumor selected from. ＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対象が選択され得るか否かを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴイメージング用又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤として使用するための、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
［式中、
Ｍは、ＰＥＴイメージングの際に造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムであり、
Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニスト、例えば、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
（Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（（３－Ｍｅ）Ｈｉｓ）であり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｄ－又はＬ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、


である（式中、ＸはＮＨ又はＯであり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド、若しくはアミドで置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される））である］の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
前記対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＣＴイメージング又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによってＧＲＰＲ陽性腫瘍での前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより前記処置に選択され、
前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される腫瘍の少なくとも３０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩイメージング又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによってもまた同定される、
放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物。 radioactive for use as a contrast agent for PET/CT imaging or for PET/MRI imaging in determining whether a subject may be selected for treatment with a radiolabeled GRPR antagonist to treat a GRPR-positive tumor ; A pharmaceutical composition of a labeled GRPR antagonist, the pharmaceutical composition comprising:
- The following formula:
MC-S-P
[In the formula,
M is a radioactive metal, such as 68-gallium, for use as a contrast agent during PET imaging;
C is a chelator that binds to M, e.g. by forming a complex with M;
S is an optional spacer covalently bonded between C and the N-terminus of P;
P is a GRP receptor peptide antagonist whose N-terminus is covalently bonded to C or S, such as the general formula:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z
(Xaa1 is absent or the amino acid residues Asn, Thr, Phe, 3-(2-thienyl)alanine (Thi), 4-chlorophenylalanine (Cpa), α-naphthylalanine (α-Nal), β- Naphthylalanine (β-Nal), 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi), Tyr, 3-iodo-tyrosine (o-I-Tyr), Trp, and pentafluorophenylalanine ( 5-F-Phe);
Xaa2 is Gln, Asn, or His;
Xaa3 is Trp or 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid (Tpi);
Xaa4 is Ala, Ser, or Val;
Xaa5 is Val, Ser, or Thr;
Xaa6 is Gly, sarcosine (Sar), D-Ala, or β-Ala;
Xaa7 is His or (3-methyl)histidine ( (3-Me)His);
All amino acids are independently D- or L-isomers;
Z is selected from -NHOH, -NHNH2 , -NH-alkyl, -N(alkyl) 2 , and -O-alkyl,
Or Z is


(wherein X is NH or O, R1 and R2 are the same or different, proton, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl ether, aryl, aryl a radiolabeled GRPR antagonist selected from ether, or an aryl or heteroaryl group substituted with an alkyl-, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amine, amino, amido, or amide);
- one or more pharmaceutically acceptable excipients;
the subject is selected for the treatment by assessing the uptake of the radiolabeled GRPR antagonist in GRPR-positive tumors by PET/CT imaging or PET/MRI imaging in the subject;
at least 30% of the tumors detected by conventional imaging in said subject, e.g. MRI, CT, SPECT, or PET, uptake of a radiolabeled GRPR antagonist as determined by PET/MRI imaging or PET/CT imaging in said subject. Also identified by
Pharmaceutical compositions of radiolabeled GRPR antagonists. Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２）２である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。 Pharmaceutical composition for use according to claim 8 , wherein P is DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH( CH2 -CH( CH3 ) 2 ) 2 . 前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：


（式中、Ｍは６８Ｇａである）の化合物である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。 The radiolabeled GRPR antagonist has the formula (I):


The pharmaceutical composition according to claim 8 or 9 , which is a compound of the formula (wherein M is 68 Ga). 前記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The subject is selected from gastrointestinal stromal tumors (GIST), neuroblastoma, glioblastoma, breast cancer, prostate cancer, lung (small cell and non-small cell) cancer, colorectal cancer, and renal cancer. The pharmaceutical composition according to any one of claims 8 to 10 , which has a GRPR-positive solid tumor. 腫瘍を有するヒト患者が放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に選択され得るか否かを決定するための方法に用いるための、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記方法は、
（ｉ）有効量の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを、前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤として投与するステップと、
（ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによって画像を取得するステップと、
（ｉｉｉ）対照画像と比較するステップと、を含み、
前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される腫瘍の少なくとも３０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩイメージング又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによってもまた同定される、
医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a radiolabeled GRPR antagonist for use in a method for determining whether a human patient having a tumor can be selected for treatment with a radiolabeled GRPR antagonist , the method comprising:
(i) administering an effective amount of a radiolabeled GRPR antagonist as a contrast agent for imaging the uptake of said radiolabeled GRPR antagonist;
(ii) acquiring images by PET/MRI or PET/CT of the patient;
(iii) comparing with a control image;
at least 30% of the tumors detected by conventional imaging in said subject, e.g. MRI, CT, SPECT, or PET, uptake of a radiolabeled GRPR antagonist as determined by PET/MRI imaging or PET/CT imaging in said subject. Also identified by
Pharmaceutical composition . 前記方法が、ステップ（ｉ）で使用されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを含むが治療に適した放射性金属を有する、治療有効量の治療剤を投与することによってＧＲＰＲ陽性癌を処置するステップを更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。 The method further comprises the step of treating the GRPR-positive cancer by administering a therapeutically effective amount of a therapeutic agent comprising the same GRPR antagonist used in step (i), but with a radioactive metal suitable for treatment. 13. The pharmaceutical composition according to claim 12 . イメージング用の造影剤として使用するための前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：


（式中、Ｍは６８－ガリウムである）の放射性標識化合物である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。 The radiolabeled GRPR antagonist for use as a contrast agent for imaging has the formula (I):


The pharmaceutical composition according to claim 12 or 13 , which is a radiolabeled compound of (wherein M is 68-gallium). 前記治療に適した放射性金属が、１７７Ｌｕである、請求項１３に記載の医薬組成物。 14. A pharmaceutical composition according to claim 13 , wherein the radioactive metal suitable for treatment is 177 Lu. 前記治療剤が、ステップ（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

 A pharmaceutical composition according to any one of claims 12 to 15 , wherein the therapeutic agent is administered at least two weeks after step (i).
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