JPWO2020257327A5 - - Google Patents
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Description
いくつかの実施態様は、配列番号1を有するペプチドを接触させることを含む、Lacripepを拘束する方法であって、ここで、少なくとも2つのアミノ酸が架橋部分を含む化合物で置き換えまたは修飾されており、酸化剤、遷移金属触媒またはオレフィンメタセシス触媒である試薬と接触させるものであり；架橋部分が各々アルケンまたはアジドおよびアルキレンであるとき、試薬は遷移金属触媒であり；架橋部分が各々スルフヒドリルであるとき、試薬は酸化剤であり；架橋部分が各々アルケンであるとき、試薬はオレフィンメタセシス触媒であり；そして、架橋部分が架橋しているとき、ペプチドの少なくとも90％はαヘリックス構造である、方法を提供する。 Some embodiments are methods of constraining Lacripep comprising contacting a peptide having SEQ ID NO: 1, wherein at least two amino acids are replaced or modified with a compound comprising a bridging moiety. , an oxidizing agent, a transition metal catalyst or an olefin metathesis catalyst; when the bridging moieties are each an alkene or an azide and an alkylene, the reagent is a transition metal catalyst; when the bridging moieties are each a sulfhydryl when the bridging moieties are each alkenes, the reagents are olefin metathesis catalysts; and when the bridging moieties are crosslinked, at least 90% of the peptide is an α-helical structure. offer.
本明細書で用いる用語「拘束ペプチド（constrained peptide）」、「拘束ポリペプチド（constrained polypeptide）」および「拘束タンパク質（constrained protein）」は、相互交換可能に用いられ、天然および/または非天然アミノ酸を有するポリマーであって、少なくとも2つのアミノ酸は、反応を受けて、ポリマー（例えばペプチド）のヘリックス構造、好ましくはαヘリックスを促進する、ペプチド骨格に加えてアミノ酸間で共有結合を形成する（「架橋結合」になる）ことができる部分（以下、「架橋部分」）を含む、ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、共有結合は、炭素-炭素結合、炭素-窒素結合、炭素-酸素結合、アミド結合、ジスルフィド結合または環付加を含む。架橋部分が架橋しているとき、すなわち、反応を受けて、ヘリックス構造を促進する共有結合を形成するとき、この架橋は、ペプチドまたはペプチドの組合せを拘束すると称する。 As used herein, the terms "constrained peptide,""constrainedpolypeptide," and "constrained protein" are used interchangeably to refer to natural and/or unnatural amino acids. A polymer having at least two amino acids undergoing a reaction to form a covalent bond between the amino acids in addition to the peptide backbone (" include polymers that contain moieties that are capable of cross-linking” (hereinafter “cross-linking moieties”) . In some embodiments, covalent bonds include carbon-carbon bonds, carbon-nitrogen bonds, carbon-oxygen bonds, amide bonds, disulfide bonds or cycloadditions. When the bridging moieties are bridging, ie undergoing reaction to form covalent bonds that promote helical structure, the bridging is said to constrain the peptide or combination of peptides.
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
[1]
配列番号1～9より選択される配列を含むペプチドの拘束塩であって、塩がリン脂質、直鎖脂肪酸、分岐鎖脂肪酸またはこれらの何れかの組合せを含み、ペプチドの少なくとも90％がαヘリックス構造である、拘束塩。
[2]
配列番号1を含むペプチドの拘束塩であって、塩がリン脂質、直鎖脂肪酸、分岐鎖脂肪酸またはこれらの何れかの組合せを含み、ペプチドの少なくとも90％がαヘリックス構造である、拘束塩。
[3]
塩が直鎖脂肪酸である、[1]または[2]に記載の拘束塩。
[4]
配列番号1を含むペプチドであって、ヘリックスターンのiとi+4またはiとi+7の位置における少なくとも2つのアミノ酸が、架橋部分を含む化合物で置き換えまたは修飾されており、該架橋部分が共有結合しており、該ペプチドがαヘリックス構造を有する、ペプチドまたはその医薬的に許容される塩。
[5]
配列番号2を含むペプチドであって、ヘリックスターンのiとi+4またはiとi+7の位置における少なくとも2つのアミノ酸が、架橋部分を含む化合物で置き換えまたは修飾されており、該架橋部分が共有結合しており、該ペプチドがαヘリックス構造を有する、ペプチドまたはその医薬的に許容される塩。
[6]
iとi+4の位置における2つのアミノ酸が、架橋部分を含む化合物で置き換えまたは修飾されており、該架橋部分が、共有結合している、[4]または[5]に記載のペプチドまたはその医薬的に許容される塩。
[7]
iとi+7の位置における2つのアミノ酸が、架橋部分を含む化合物で置き換えまたは修飾されており、該架橋部分が、共有結合している、[4]または[5]に記載のペプチドまたはその医薬的に許容される塩。
[8]
架橋部分を含む化合物が、式(I)：
各nが、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
各PGが、独立してBocまたはFmocであり；
各R 1 が、独立して水素またはメチルであり；および
各R 2 が、独立して：
で示される化合物を含む、[4]～[7]のいずれか一項に記載のペプチドまたはその医薬的に許容される塩。
[9]
各nが、独立して3、4、5、6または7である、[8]に記載のペプチド。
[10]
各PGが、Fmocである、[8]または[9]に記載のペプチド。
[11]
各R 1 が、水素である、[8]～[10]のいずれか一項に記載のペプチド。
[12]
各R 2 が、
[13]
0.00001～0.05％の、[1]～[12]のいずれか一項に記載のペプチドの拘束塩または拘束ペプチド（ここで、ペプチドの量は、ペプチドの遊離塩基および/または非拘束の形態のモル重量を用いて計算した重量/重量パーセンテージである）；
0.01～0.6％の緩衝液；
0.0005～0.01％のEDTA二ナトリウム；および
塩化ナトリウム
を含む、液体組成物であって、
組成物のpHが6.2～約6.8であり、組成物のオスモル濃度が約150～350mOsm/kgであり、ペプチドの少なくとも90％がαヘリックス構造である、液体組成物。
[14]
0.00001～0.05％の、[1]～[12]のいずれか一項に記載のペプチドの拘束塩または拘束ペプチド（ここで、ペプチドの量は、ペプチドの遊離塩基および/または非拘束の形態のモル重量を用いて計算した重量/重量パーセンテージである）、ならびに下記：
0.1～0.6％の緩衝液；
0.0005～0.01％のEDTA二ナトリウム；および
塩化ナトリウム
の1つ以上を含む、局所組成物であって、
組成物が液剤、ゲル剤または軟膏剤である、局所組成物。
[15]
0.01～0.1％のチロキサポールをさらに含む、[13]または[14]に記載の組成物。
[16]
ペプチドの拘束塩または拘束ペプチドの量が、0.01％、0.005％、0.001％、0.0001％または0.00001％であり、ここで、ペプチドの量が、ペプチドの遊離塩基および/または非拘束の形態のモル重量を用いて計算した重量/重量パーセンテージであり；
緩衝液が0.2888％であり；
EDTA二ナトリウムが0.001％であり；
チロキサポールが0.05％であり；
組成物のpHが6.2～約6.8であり、組成物のオスモル濃度が約150～350mOsm/kgであり；
ペプチドが配列番号1を有するLacripepであり、所望により、N末端がアセチル化されており、C末端がアミド化されている、
[13]～[15]のいずれか一項に記載の組成物。
[17]
緩衝液が、クエン酸緩衝液である、[13]～[16]のいずれか一項に記載の組成物。
[18]
クエン酸緩衝液が、0.0098％の無水クエン酸および0.279％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む、[17]に記載の組成物。
[19]
組成物のpHが、約6.5である、[13]～[18]のいずれか一項に記載の組成物。
[20]
組成物のオスモル濃度が、150～250mOsm/kgである、[13]～[19]のいずれか一項に記載の組成物。
[21]
組成物のオスモル濃度が、約200mOsm/kgである、[13]～[20]のいずれか一項に記載の組成物。
[22]
NaClの量が、0.4％～0.6％である、[13]～[21]のいずれか一項に記載の組成物。
[23]
NaClの量が、0.5％である、[13]～[22]のいずれか一項に記載の組成物。
[24]
組成物が、0.04％のメチルパラベンをさらに含む、[13]～[23]のいずれか一項に記載の組成物。
[25]
組成物が、無菌である、[13]～[24]のいずれか一項に記載の組成物。
[26]
ペプチドが、配列番号1からなる拘束LacripepまたはLacripepの拘束塩であり、所望により、N末端がアセチル化されており、C末端がアミド化されている、[13]～[25]のいずれか一項に記載の組成物。
[27]
ドライアイまたはシェーグレン症候群の1つ以上の症状または兆候を処置するのに用いるための[13]～[26]のいずれか一項に記載の組成物。
[28]
複数の単回使用容器を含むキットであって、各容器が、[13]～[27]のいずれか一項に記載の組成物を保持するためのベッセルを含む、キット。
[29]
容器が、約0.05mL～約1mLの組成物を含む、[28]に記載のキット。
[30]
容器が、ベッセルをシールするための取り外し可能なシールトップ、およびベッセルとシールトップを相互接続する首部分を含む、[28]または[29]に記載のキット。
[31]
取り外し可能なシールトップが、取り外されると、ベッセルを再シールできない、[30]に記載のキット。
[32]
容器が、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレートG、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン酢酸ビニル、シリコーン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリ塩化ビニリデン、またはこれらの組合せを含む、[28]～[31]のいずれか一項に記載のキット。
[33]
1滴以上の[13]～[27]のいずれか一項に記載の組成物を眼に局所適用することを含む、投与方法。
[34]
投与は、[28]～[32]のいずれか一項に記載の単回使用容器から眼に組成物の液滴を局所適用することをさらに含む、[33]に記載の方法。
[35]
ドライアイの処置のための、[13]～[27]のいずれか一項に記載の組成物の使用。
[36]
シェーグレン症候群の1つ以上の症状または兆候の処置のための、[13]～[27]のいずれか一項に記載の組成物の使用。
[37]
塩がリン脂質、直鎖脂肪酸、分岐鎖脂肪酸またはこれらの何れかの組合せを含む、先行する項のいずれか一項に記載のペプチドの拘束塩、組成物、キット、方法または使用。
[38]
リン脂質、直鎖脂肪酸、分岐鎖脂肪酸またはこれらの何れかの組合せが、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレイド酸、α-リノレイド酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン（レシチン）、ドデシルホスホコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールリン酸、ホスファチジルイノシトール二リン酸、ホスファチジルイノシトール三リン酸、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、およびこれらの何れかの組合せの塩より選択される、[37]に記載のペプチドの拘束塩、組成物、キット、方法または使用。
[39]
配列番号1を有するペプチドを架橋試薬と接触させることを含む、Lacripepを拘束する方法であって：
ここで、少なくとも2つのアミノ酸が架橋部分を含む化合物で置き換えまたは修飾されており、酸化剤および遷移金属触媒より選択される試薬を接触させるものであり；
架橋部分が各々アルケンまたはアジドおよびアルキレンであるとき、試薬は遷移金属触媒であり；
架橋部分が各々スルフヒドリルであるとき、試薬は酸化剤であり；そして
架橋部分が架橋しているとき、ペプチドの少なくとも90％はαヘリックス構造である、
方法。
[40]
ペプチドが配列番号1からなり、N末端がアセチル化されており、C末端がアミド化されている、先行する項のいずれか一項に記載の拘束ペプチド、ペプチドの拘束塩、組成物、キット、方法または使用。
[41]
ペプチドが、約0.01％であり、ここで、ペプチドの量が、ペプチドの遊離塩基および/または非拘束の形態のモル重量を用いて計算した重量/重量パーセンテージである、[40]に記載の組成物、キット、方法または使用。
[42]
ペプチドが、約0.005％であり、ここで、ペプチドの量が、ペプチドの遊離塩基および/または非拘束の形態のモル重量を用いて計算した重量/重量パーセンテージである、[40]に記載の組成物、キット、方法または使用。
[43]
ペプチドが、約0.0001％であり、ここで、ペプチドの量が、ペプチドの遊離塩基および/または非拘束の形態のモル重量を用いて計算した重量/重量パーセンテージである、[40]に記載の組成物、キット、方法または使用。
[44]
チロキサポールが、界面活性剤で置き換えられている、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キット、方法または使用。
[45]
界面活性剤が、DPCを含むかまたはそれからなる、[44]に記載の組成物、キット、方法または使用。
[46]
溶媒をさらに含む、先行する項のいずれか一項に記載の拘束ペプチド、ペプチドの拘束塩、組成物、キット、方法または使用。
[47]
溶媒が、約0.1～約10％の量で存在する、[38]に記載の拘束ペプチド、拘束ペプチド、組成物、キット、方法または使用。
[48]
溶媒が、約1％の量で存在する、[47]に記載の拘束ペプチド、組成物、キット、方法または使用。
[49]
溶媒が、DMSOである、[46]～[48]のいずれか一項に記載の拘束ペプチド、組成物、キット、方法または使用。
さらに、前記は、明確化および理解の目的で例示および例としてある程度詳細に説明したが、本開示の精神から逸脱することなく多数のおよび様々な改変がなされ得ることが当業者に理解される。したがって、本明細書に開示される形態は、例示に過ぎず、本開示の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の実施態様の真の範囲および精神を伴うすべての改変および代替も包含することを意図すると明確に理解すべきである。
The present invention includes the following aspects and embodiments.
[1]
A constrained salt of a peptide comprising a sequence selected from SEQ ID NOS: 1-9, wherein the salt comprises a phospholipid, a straight chain fatty acid, a branched chain fatty acid, or any combination thereof, and wherein at least 90% of the peptide is an alpha helix. Confined salt, which is a structure.
[2]
A constrained salt of a peptide comprising SEQ ID NO: 1, wherein the salt comprises phospholipids, linear fatty acids, branched chain fatty acids, or any combination thereof, and wherein at least 90% of the peptide is an alpha-helical structure.
[3]
The constrained salt of [1] or [2], wherein the salt is a straight chain fatty acid.
[Four]
A peptide comprising SEQ ID NO: 1, wherein at least two amino acids at positions i and i+4 or i and i+7 of the helix turn are replaced or modified with a compound comprising a bridging moiety, wherein the bridging moiety is A peptide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, covalently attached and wherein said peptide has an α-helical structure.
[Five]
A peptide comprising SEQ ID NO: 2, wherein at least two amino acids at positions i and i+4 or i and i+7 of the helix turn are replaced or modified with a compound comprising a bridging moiety, wherein the bridging moiety is A peptide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, covalently attached and wherein said peptide has an α-helical structure.
[6]
The peptide of [4] or [5] or its pharmaceutically acceptable salts.
[7]
The peptide of [4] or [5] or its pharmaceutically acceptable salts.
[8]
A compound comprising a bridging moiety has the formula (I):
each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
each PG is independently Boc or Fmoc;
each R 1 is independently hydrogen or methyl; and
Each R2 independently :
The peptide according to any one of [4] to [7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a compound represented by
[9]
The peptide of [8], wherein each n is independently 3, 4, 5, 6 or 7.
[Ten]
The peptide of [8] or [9], wherein each PG is Fmoc.
[11]
The peptide of any one of [8]-[10], wherein each R 1 is hydrogen.
[12]
Each R2 _
[13]
0.00001 to 0.05% of the constrained salt or constrained peptide of the peptide according to any one of [1] to [12], wherein the amount of peptide is the molar amount of the free base and/or unconstrained form of the peptide weight/weight percentage calculated using weight);
0.01-0.6% buffer;
0.0005-0.01% disodium EDTA; and
sodium chloride
A liquid composition comprising
A liquid composition, wherein the pH of the composition is from 6.2 to about 6.8, the osmolality of the composition is from about 150 to 350 mOsm/kg, and at least 90% of the peptides are alpha-helical structures.
[14]
0.00001 to 0.05% of the constrained salt or constrained peptide of the peptide according to any one of [1] to [12], wherein the amount of peptide is the molar amount of the free base and/or unconstrained form of the peptide weight/weight percentage calculated using weight), as well as:
0.1-0.6% buffer;
0.0005-0.01% disodium EDTA; and
sodium chloride
A topical composition comprising one or more of
A topical composition wherein the composition is a liquid, gel or ointment.
[15]
The composition of [13] or [14], further comprising 0.01-0.1% tyloxapol.
[16]
The amount of constrained salt of the peptide or constrained peptide is 0.01%, 0.005%, 0.001%, 0.0001% or 0.00001%, wherein the amount of peptide is the molar weight of the free base and/or unconstrained form of the peptide. is a weight/weight percentage calculated using
buffer is 0.2888%;
Disodium EDTA is 0.001%;
0.05% tyloxapol;
the pH of the composition is from 6.2 to about 6.8 and the osmolality of the composition is from about 150 to 350 mOsm/kg;
the peptide is Lacripep having SEQ ID NO: 1, optionally N-terminally acetylated and C-terminally amidated;
[13] The composition according to any one of [15].
[17]
The composition according to any one of [13]-[16], wherein the buffer is a citrate buffer.
[18]
The composition of [17], wherein the citrate buffer comprises 0.0098% anhydrous citric acid and 0.279% sodium citrate dihydrate.
[19]
The composition of any one of [13]-[18], wherein the composition has a pH of about 6.5.
[20]
The composition according to any one of [13]-[19], wherein the composition has an osmolality of 150-250 mOsm/kg.
[twenty one]
The composition of any one of [13]-[20], wherein the composition has an osmolality of about 200 mOsm/kg.
[twenty two]
The composition according to any one of [13]-[21], wherein the amount of NaCl is between 0.4% and 0.6%.
[twenty three]
The composition according to any one of [13]-[22], wherein the amount of NaCl is 0.5%.
[twenty four]
The composition according to any one of [13]-[23], wherein the composition further comprises 0.04% methylparaben.
[twenty five]
The composition of any one of [13]-[24], wherein the composition is sterile.
[26]
Any one of [13] to [25], wherein the peptide is a constrained Lacripep or a constrained salt of Lacripep consisting of SEQ ID NO: 1, optionally N-terminally acetylated and C-terminally amidated. 13. The composition of claim 1.
[27]
A composition according to any one of [13]-[26] for use in treating one or more symptoms or signs of dry eye or Sjögren's syndrome.
[28]
A kit comprising a plurality of single-use containers, each container comprising a vessel for holding the composition of any one of [13]-[27].
[29]
The kit of [28], wherein the container contains about 0.05 mL to about 1 mL of the composition.
[30]
The kit of [28] or [29], wherein the container includes a removable seal top for sealing the vessel and a neck portion interconnecting the vessel and the seal top.
[31]
Kit according to [30], wherein the removable seal top, once removed, cannot reseal the vessel.
[32]
The container is polyvinyl chloride, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polyethylene terephthalate G, high density polyethylene, low density polyethylene, polybutylene terephthalate, polyurethane, polyethylene vinyl acetate, silicone, acrylonitrile butadiene styrene, polytetrafluoroethylene, polycarbonate, The kit of any one of [28]-[31], comprising polystyrene, polymethylmethacrylate, polysulfone, polyvinylidene chloride, or a combination thereof.
[33]
A method of administration comprising topically applying to the eye one or more drops of the composition of any one of [13]-[27].
[34]
The method of [33], wherein administering further comprises topically applying a drop of the composition to the eye from the single-use container of any one of [28]-[32].
[35]
Use of the composition according to any one of [13]-[27] for the treatment of dry eye.
[36]
Use of a composition according to any one of [13]-[27] for the treatment of one or more symptoms or signs of Sjögren's syndrome.
[37]
A constrained salt, composition, kit, method or use of a peptide according to any one of the preceding clauses, wherein the salt comprises a phospholipid, a straight chain fatty acid, a branched chain fatty acid or any combination thereof.
[38]
Phospholipids, straight chain fatty acids, branched chain fatty acids or any combination thereof, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoleid acid, α-linoleid acid, arachidone acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid, docosahexaenoic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, phosphatidic acid, phosphatidylethanolamine, phosphatidylcholine (lecithin), dodecylphosphocholine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylinositol phosphate, phosphatidylinositol diphosphate, phosphatidylinositol triphosphate, ceramide phosphorylcholine, ceramide phosphorylethanolamine, and salts of any combination thereof constrained salts, compositions, kits, methods or uses of the peptides of [37].
[39]
A method of constraining Lacripep comprising contacting a peptide having SEQ ID NO: 1 with a cross-linking reagent, comprising:
wherein at least two amino acids have been replaced or modified with a compound containing a bridging moiety and contacted with a reagent selected from oxidizing agents and transition metal catalysts;
when the bridging moieties are each an alkene or an azide and an alkylene, the reagent is a transition metal catalyst;
when the bridging moieties are each sulfhydryls, the reagent is an oxidizing agent; and
at least 90% of the peptide is an alpha-helical structure when the bridging moieties are cross-linked;
Method.
[40]
Constrained peptide, constrained salt of the peptide, composition, kit, method or use.
[41]
The composition of [40], wherein the peptide is about 0.01%, where the amount of peptide is a weight/weight percentage calculated using the molar weight of the free base and/or unconstrained form of the peptide. An article, kit, method or use.
[42]
The composition of [40], wherein the peptide is about 0.005%, where the amount of peptide is a weight/weight percentage calculated using the molar weight of the free base and/or unconstrained form of the peptide. An article, kit, method or use.
[43]
The composition of [40], wherein the peptide is about 0.0001%, where the amount of peptide is a weight/weight percentage calculated using the molar weight of the free base and/or unconstrained form of the peptide. An article, kit, method or use.
[44]
A composition, kit, method or use according to any one of the preceding clauses, wherein tyloxapol is replaced with a surfactant.
[45]
The composition, kit, method or use of [44], wherein the surfactant comprises or consists of DPC.
[46]
Constrained peptide, constrained salt of the peptide, composition, kit, method or use of any one of the preceding paragraphs further comprising a solvent.
[47]
The constrained peptide, constrained peptide, composition, kit, method or use of [38], wherein the solvent is present in an amount of about 0.1 to about 10%.
[48]
The constrained peptide, composition, kit, method or use of [47], wherein the solvent is present in an amount of about 1%.
[49]
The constrained peptide, composition, kit, method or use of any one of [46]-[48], wherein the solvent is DMSO.
Moreover, while the foregoing has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity and understanding, those skilled in the art will appreciate that numerous and various modifications can be made without departing from the spirit of the disclosure. Accordingly, the forms disclosed herein are illustrative only and do not limit the scope of the disclosure, but rather encompass all modifications and alterations that come within the true scope and spirit of the embodiments of the invention. It should be clearly understood that the
Claims (49)
各nが、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
各PGが、独立してBocまたはFmocであり；
各R1が、独立して水素またはメチルであり；および
各R2が、独立して：
で示される化合物を含む、請求項4～7のいずれか一項に記載の拘束ペプチドまたはその医薬的に許容される塩。 A compound comprising a bridging moiety has the formula (I):
each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
each PG is independently Boc or Fmoc;
each R 1 is independently hydrogen or methyl; and each R 2 is independently:
The constrained peptide according to any one of claims 4 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a compound represented by:
0.01～0.6％の緩衝液；
0.0005～0.01％のEDTA二ナトリウム；および
塩化ナトリウム
を含む、液体組成物であって、
組成物のpHが6.2～約6.8であり、組成物のオスモル濃度が約150～350mOsm/kgであり、ペプチドの少なくとも90％がαヘリックス構造である、液体組成物。 0.00001-0.05% of the constrained salt of the peptide according to any one of claims 1-12 or the constrained peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the amount of the peptide is the free base of the peptide and/or or weight/weight percentage calculated using the molar weight of the unconstrained form);
0.01-0.6% buffer;
A liquid composition comprising 0.0005-0.01% disodium EDTA; and sodium chloride,
A liquid composition, wherein the pH of the composition is from 6.2 to about 6.8, the osmolality of the composition is from about 150 to 350 mOsm/kg, and at least 90% of the peptides are alpha-helical structures.
0.1～0.6％の緩衝液；
0.0005～0.01％のEDTA二ナトリウム；および
塩化ナトリウム
の1つ以上を含む、局所組成物であって、
組成物が液剤、ゲル剤または軟膏剤である、局所組成物。 0.00001-0.05% of the constrained salt of the peptide according to any one of claims 1-12 or the constrained peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the amount of the peptide is the free base of the peptide and/or or weight/weight percentages calculated using the molar weight of the unconstrained form), as well as:
0.1-0.6% buffer;
0.0005-0.01% disodium EDTA; and sodium chloride.
A topical composition wherein the composition is a liquid, gel or ointment.
緩衝液が0.2888％であり；
EDTA二ナトリウムが0.001％であり；
チロキサポールが0.05％であり；
組成物のpHが6.2～約6.8であり、組成物のオスモル濃度が約150～350mOsm/kgであり；
ペプチドが配列番号1を有するLacripepであり、所望により、N末端がアセチル化されており、C末端がアミド化されている、
請求項13～15のいずれか一項に記載の組成物。 The amount of constrained salt of the peptide or constrained peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.01%, 0.005%, 0.001%, 0.0001% or 0.00001%, wherein the amount of peptide is the free base of the peptide and / or is a weight/weight percentage calculated using the molar weight of the unconstrained form;
buffer is 0.2888%;
Disodium EDTA is 0.001%;
0.05% tyloxapol;
the pH of the composition is from 6.2 to about 6.8 and the osmolality of the composition is from about 150 to 350 mOsm/kg;
the peptide is Lacripep having SEQ ID NO: 1, optionally N-terminally acetylated and C-terminally amidated;
A composition according to any one of claims 13-15.
ここで、少なくとも2つのアミノ酸が架橋部分を含む化合物で置き換えまたは修飾されており、酸化剤および遷移金属触媒より選択される試薬を接触させるものであり；
架橋部分が各々アルケンまたはアジドおよびアルキレンであるとき、試薬は遷移金属触媒であり；
架橋部分が各々スルフヒドリルであるとき、試薬は酸化剤であり；そして
架橋部分が架橋しているとき、ペプチドの少なくとも90％はαヘリックス構造である、
方法。 A method of constraining Lacripep comprising contacting a peptide having SEQ ID NO: 1 with a cross-linking reagent, comprising:
wherein at least two amino acids have been replaced or modified with a compound containing a bridging moiety and contacted with a reagent selected from oxidizing agents and transition metal catalysts;
when the bridging moieties are each an alkene or an azide and an alkylene, the reagent is a transition metal catalyst;
When the bridging moieties are each sulfhydryls, the reagent is an oxidizing agent; and when the bridging moieties are crosslinked, at least 90% of the peptide is an alpha-helical structure.
Method.
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