JPWO2020243519A5 - - Google Patents

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[本発明1001]
式I:

Figure 2020243519000011
の化合物であって、
式（I）中、
Zは、結合、CR 1 、C（R 3 ） 2 、N、およびNR 2 からなる群より選択され；
Y 1 、Y 2 、およびY 3 のそれぞれは、O、S、CR 1 、C（R 3 ） 2 、N、およびNR 2 からなる群より独立して選択され；
Y 4 はCまたはNであり；
X 1 は、O、S、N、NR 2 、およびCR 1 からなる群より選択され；
X 2 は、O、S、N、NR 4 、およびCR 5 からなる群より選択され；
各
Figure 2020243519000012
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y 4 、X 1 、およびX 2 を含む5員環はヘテロアリールであり；
Wは下記（A）または（B）に従って定義され：
（A）
WはQ 1 -Q 2 -Aであり、ここで、
Q 1 は、
（a）1～2個の独立して選択されるR q1 で置換されていてもよいフェニル、ならびに
（b）5～6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるR q1 で置換されていてもよい、該ヘテロアリール
からなる群より選択され、
Q 2 は、結合、-NH-、-N（C 1～3 アルキル）-、-O-、-C（＝O）、および-S（O） 0～2 -からなる群より選択され、
Aは、
（i）-（Y A1 ） n -Y A2 であって、
・nが0もしくは1であり、
・Y A1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンであり、かつ
・Y A2 が、
（a）1～4個のR b で置換されていてもよいC 3～20 シクロアルキル、
（b）1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～20 アリール、
（c）5～20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
（d）3～16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環が、1～4個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-（Y A1 ） n -Y A2 、
または
（ii）-Z 1 -Z 2 -Z 3 であって、
・Z 1 が、1～4個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンであり、
・Z 2 が、-N（H）-、-N（R d ）-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z 3 が、1～4個のR a で置換されていてもよいC 2～7 アルキルである、
該-Z 1 -Z 2 -Z 3 、
または
（iii）1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキル
である、
または、
（B）
Wは、
（a）1～4個のR c で置換されていてもよいC 7～20 二環式もしくは多環式アリール、ならびに
（b）7～20個の環原子を含む二環式もしくは多環式ヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、該二環式もしくは多環式ヘテロアリール
からなる群より選択される；
R 1 の各出現は、
・H、
・ハロ、
・シアノ、
・1～2個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル、
・1～2個のR a で置換されていてもよいC 2～6 アルケニル、
・1～2個のR a で置換されていてもよいC 2～6 アルキニル、
・C 1～4 ハロアルキル、
・C 1～4 アルコキシ、
・C 1～4 ハロアルコキシ、
・-L 3 -L 4 -R i 、
・-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）、
・-S（O）（＝NH）（C 1～4 アルキル）、
・SF 5 、
・-NR e R f 、
・-OH、
・オキソ、
・-S（O） 1～2 （NR’R’’）、
・-C 1～4 チオアルコキシ、
・-NO 2 、
・-C（＝O）（C 1～4 アルキル）、
・-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）、
・-C（＝O）OH、および
・-C（＝O）N（R’）（R’’）
からなる群より独立して選択されるか、
または、隣接する原子上の一対のR 1 が、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C 1～6 アルキル、ハロ、C 1～6 ハロアルキル、-OH、NR e R f 、C 1～6 アルコキシ、およびC 1～6 ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく；
R 2 の各出現は、
（i）1～2個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル、
（ii）C 3～6 シクロアルキル、
（iii）3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択される、該ヘテロシクリル、
（iv）C 6～10 アリール、
（v）5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択される、該ヘテロアリール、
（vi）-C（O）（C 1～4 アルキル）、
（vii）-C（O）O（C 1～4 アルキル）、
（viii）-CON（R’）（R’’）、
（ix）-S（O） 1～2 （NR’R’’）、
（x）-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）、
（xi）-OH、
（xii）C 1～4 アルコキシ、ならびに
（xiii）H
からなる群より独立して選択されるか、
または、隣接する原子上の一対のR 1 とR 2 とが、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、（R 2 が結合した窒素原子に加えて）0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C 1～6 アルキル、ハロ、C 1～6 ハロアルキル、-OH、NR e R f 、C 1～6 アルコキシ、およびC 1～6 ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく；
R 3 の各出現は、H;1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;C 1～4 ハロアルキル;-OH;-F;-Cl;-Br;-NR e R f ;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;-C（＝O）（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）N（R’）（R’’）;-S（O） 1～2 （NR’R’’）;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC 1～4 アルキルで置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキルより独立して選択されるか、または
同じ炭素上の2つのR 3 が一体となってオキソを形成するか、または
一対のR 3 が、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C 1～6 アルキル、ハロ、C 1～6 ハロアルキル、-OH、NR e R f 、C 1～6 アルコキシ、およびC 1～6 ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいか、または
隣接する原子上の一対のR 1 とR 3 とが、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C 1～6 アルキル、ハロ、C 1～6 ハロアルキル、-OH、NR e R f 、C 1～6 アルコキシ、およびC 1～6 ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいか、または
または、隣接する原子上の一対のR 2 とR 3 とが、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、（R 2 が結合した窒素原子に加えて）0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C 1～6 アルキル、ハロ、C 1～6 ハロアルキル、-OH、NR e R f 、C 1～6 アルコキシ、およびC 1～6 ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく；
R 4 は、HおよびC 1～6 アルキルより選択され；
R 5 は、Hおよびハロより選択され；
R 6 は、H;C 1～6 アルキル;-OH;C 1～4 アルコキシ;C（＝O）H;C（＝O）（C 1～4 アルキル）;CN;1～4個の独立して選択されるC 1～4 アルキルで置換されていてもよいC 6～10 アリール;および5～10個の環原子を含むヘテロアリールより選択され、ここで、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるC 1～4 アルキルで置換されていてもよく；
R q1 の各出現は、
（a）ハロ、（b）シアノ、（c）1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキル、（d）C 2～6 アルケニル、（e）C 2～6 アルキニル、（f）C 3～6 シクロアルキル、（g）C 1～4 アルコキシ、（h）C 1～4 ハロアルコキシ、（i）-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）、（j）-NR e R f 、（k）-OH、（l）-S（O） 1～2 （NR’R’’）、（m）-C 1～4 チオアルコキシ、（n）-NO 2 、（o）-C（＝O）（C 1～4 アルキル）、（p）-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）、（q）-C（＝O）OH、（r）-C（＝O）N（R’）（R’’）、および（s）オキソ
からなる群より独立して選択され；
R a の各出現は、-OH;-F;-Cl;-Br;-NR e R f ;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O） 1～2 （NR’R’’）;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC 1～4 アルキルで置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
R b の各出現は、1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキル;C 1～4 ハロアルキル;-OH;オキソ;-F;-Cl;-Br;-NR e R f ;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;-C（＝O）（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）N（R’）（R’’）;-S（O） 1～2 （NR’R’’）;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;シアノ;および-L 1 -L 2 -R h からなる群より独立して選択され；
R c の各出現は、
（a）ハロ、
（b）シアノ、
（c）1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキル、
（d）C 2～6 アルケニル、
（e）C 2～6 アルキニル、
（g）C 1～4 アルコキシ、
（h）C 1～4 ハロアルコキシ、
（i）-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）、
（j）-NR e R f 、
（k）-OH、
（l）-S（O） 1～2 （NR’R’’）、
（m）-C 1～4 チオアルコキシ、
（n）-NO 2 、
（o）-C（＝O）（C 1～4 アルキル）、
（p）-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）、
（q）-C（＝O）OH、
（r）-C（＝O）N（R’）（R’’）、
（s）-L 1 -L 2 -R h 、および
（t）オキソ
からなる群より独立して選択され；
R d は、C 1～6 アルキル、C 3～6 シクロアルキル、-C（O）（C 1～4 アルキル）、-C（O）O（C 1～4 アルキル）、-CON（R’）（R’’）、-S（O） 1～2 （NR’R’’）、-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）、-OH、およびC 1～4 アルコキシからなる群より選択され；
R e およびR f の各出現は、H;ハロ、OH、C 1～4 アルコキシ、C 1～4 ハロアルコキシ、およびCNよりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;C 1～6 ハロアルキル;C 3～6 シクロアルキル;-C（O）（C 1～4 アルキル）;-C（O）O（C 1～4 アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O） 1～2 （NR’R’’）;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;-OH;ならびにC 1～4 アルコキシからなる群より独立して選択されるか、または、R e およびR f は、それぞれが結合している窒素原子と共に、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、該環が、（a）HおよびC 1～3 アルキルより独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれが置換された1～7個の環炭素原子、ならびに（b）N（R d ）、NH、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R e およびR f に結合した窒素原子に加えて）を含み；
-L 1 は、結合、または、ハロ、NR e R f 、OH、C 1～4 アルコキシ、およびCNからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンであり；
-L 2 は、-O-、-N（H）-、-S（O） 0～2 -、または結合であり；
R h は、
・ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC 3～8 シクロアルキル（但し、ある特定の態様では、R h が、C 1～4 アルキルより独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキルである場合、-L 1 が結合であるか、または-L 2 が、-O-、-N（H）-、もしくは-S-である）、
・ヘテロシクリルが3～16個の環原子を含み、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロシクリル、
・5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロアリール、ならびに
・ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC 6～10 アリール
より選択され；
-L 3 は、結合;ハロ、NR e R f 、OH、C 1～4 アルコキシ、およびCNからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC 1～3 アルキレン;CH＝CH;またはC≡Cであり；
-L 4 は、-O-、-N（H）-、-S（O） 0～2 -、または結合であり；
R i は、
・ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC 3～8 シクロアルキル、
・ヘテロシクリルが3～16個の環原子を含み、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロシクリル、
・5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロアリール、ならびに
・ハロ、C 1～4 アルキル、ヒドロキシC 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC 6～10 アリール
より選択され；かつ
R’およびR’’の各出現は、H、C 1～4 アルキル、ならびに、ハロ、C 1～4 アルキル、およびC 1～4 ハロアルキルより選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC 6～10 アリールからなる群より独立して選択されるか、または、R’およびR’’は、それぞれが結合している窒素原子と共に、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、該環が、（a）HおよびC 1～3 アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれが置換された1～7個の環炭素原子、ならびに（b）N（H）、N（C 1～6 アルキル）、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R’およびR’’に結合した窒素原子に加えて）を含み、
但し、該化合物は
Figure 2020243519000013
からなる群より選択される化合物以外であり、かつ
さらに但し、Z、Y 2 、およびY 3 がそれぞれCHであり、Y 4 がCであり、Y 1 がCHまたはC-OHであり、X 1 がNHであり、かつX 2 がCHである場合、Wは
・メチル、-CH 2 NH 2 、-CH 2 N（H）Me、-CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 N（H）Me、-N（H）Me、-N（H）Et、-N（H）CH 2 CH 2 NH 2 、-N（H）CH 2 CH 2 OH、-N（H）iPr、-N（H）CH 2 CN、シアノ、C（＝O）OH、および-Clからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されたピリミジニル、
・-CH 2 NH 2 で置換されたチアゾリル、ならびに
・NH 2 、メチル、およびBrからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されたピリジニル
であることができない、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体。
[本発明1002]
Z、Y 1 、Y 2 、Y 3 、およびY 4 を含む環が芳香族である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
X 1 がNR 2 、例えばNHである、本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1004]
X 2 がCR 5 、例えばCHである、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Wが（A）に従って定義される、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Q 1 が、5～6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるR q1 で置換されていてもよい、本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Q 2 が結合である、本発明1001～1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Aが-（Y A1 ） n -Y A2 である、本発明1001～1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Y A2 が、1～3個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリールであり、例えばY A2 が、1～3個のR c で置換されていてもよいC 6 アリールであるか、または
Y A2 が、1～3個のR c で置換されていてもよいC 7～15 二環式もしくは三環式アリールであり、例えばY A2 が、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダセニル、もしくは、
Figure 2020243519000014
などの1’,3’-ジヒドロスピロ［シクロプロパン-1,2’-インデン］であり、これらのそれぞれが1～3個のR c で置換されていてもよい、
本発明1001～1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Wが（B）に従って定義される、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Wが、7～20個の環原子を含む二環式または多環式ヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（R d ）、O、およびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
W 2 が、
Figure 2020243519000015
からなる群より選択され、
W a 、W b 、W c 、W d 、W e 、W f 、およびW g がそれぞれ、N、CH、およびCR c からなる群より独立して選択され、但し、W a ～W g のうちの1～4つがNであり、かつW a ～W g のうちの4つ以下がCR c であり、
W h およびW i が、N、NH、NR d 、O、S、CH、およびCR c からなる群より独立して選択され、
W j およびW o が、独立してNまたはCであり、
W k 、W l 、W m 、およびW n が、独立してN、CH、またはCR c であり、但し、
・W h ～W o のうちの1～4つがヘテロ原子であり、
・W h ～W o のうちの4つ以下がCR c であり、かつ
・W h およびW i のうちの一方がNである場合、W h およびW i のうちの他方が、CH、CR c 、O、またはSであり、
各
Figure 2020243519000016
が、独立して単結合または二重結合であり、但し、W i 、W j 、W o 、およびW h を含む5員環が芳香族であり、かつW o 、W j 、W k 、W l 、W m 、およびW n を含む6員環が芳香族である、
本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Figure 2020243519000017
部分が
Figure 2020243519000018
である、本発明1001～1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Y 1 、Y 2 、およびY 3 のうちの1～2つが独立してNまたはNR 2 、例えばNである、本発明1001～1012のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Figure 2020243519000019
部分が
Figure 2020243519000020
であり、アステリスクがY 4 への結合点を表す、本発明1001～1012または本発明1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
表C1に示された化合物またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
本発明1001～1016のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1018]
STINGを本発明1001～1016のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1017の薬学的組成物と接触させる工程を含む、STING活性を阻害するための方法。
[本発明1019]
その必要のある対象において免疫応答を誘導する方法であって、該対象に有効量の本発明1001～1016のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1017の薬学的組成物を投与する工程を含む、該方法。
[本発明1020]
STINGに関連する疾患、障害、または状態、例えば、STINGシグナル伝達の亢進などのSTINGシグナル伝達の増大が疾患の病態および/または症状および/または進行に寄与する疾患、障害、または状態、例えばがんの処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の本発明1001～1016のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1017の薬学的組成物を投与する工程を含む、該方法。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特徴および利点は、説明および図面から、ならびに請求項から明らかであろう。 [Invention 1001]
Formula I:
Figure 2020243519000011
is a compound of
In formula (I),
Z is selected from the group consisting of a bond, CR1 , C(R3 ) 2 , N, and NR2 ;
each of Y1 , Y2 , and Y3 is independently selected from the group consisting of O, S, CR1 , C(R3 ) 2 , N, and NR2 ;
Y 4 is C or N;
X1 is selected from the group consisting of O , S, N, NR2 , and CR1 ;
X2 is selected from the group consisting of O , S, N, NR4 , and CR5 ;
each
Figure 2020243519000012
is independently a single or double bond, provided that the 5-membered ring containing Y4 , X1 , and X2 is heteroaryl;
W is defined according to (A) or (B) below:
(A)
W is Q 1 -Q 2 -A, where
Q1 is _
(a) phenyl optionally substituted with 1-2 independently selected R q1 , and
(b) heteroaryl containing 5-6 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ) , O , and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring is optionally substituted with 1-4 independently selected R q1
selected from the group consisting of
Q2 is selected from the group consisting of a bond, -NH-, -N( C1-3alkyl )-, -O-, -C(=O), and -S(O) 0-2- ;
A is
(i)-(Y A1 ) n -Y A2 and
・n is 0 or 1,
- Y A1 is C 1-6 alkylene optionally substituted with 1 to 6 R a , and
・Y A2 is
(a) C 3-20 cycloalkyl optionally substituted with 1-4 R b ,
(b) C 6-20 aryl optionally substituted with 1-4 R c ;
(c) heteroaryl containing 5-20 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ) , O , and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring is optionally substituted with 1-4 independently selected R c , or
(d) heterocyclyl containing 3 to 16 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O , and S(O) 0-2 , and the heterocyclyl ring is optionally substituted with 1-4 independently selected R b
is
the -(Y A1 ) n -Y A2 ,
or
(ii) -Z1 - Z2 - Z3 ,
- Z 1 is C 1-3 alkylene optionally substituted with 1-4 R a ;
-Z2 is -N(H)-, -N(Rd ) - , -O-, or -S-, and
- Z 3 is C 2-7 alkyl optionally substituted with 1-4 R a ;
the -Z 1 -Z 2 -Z 3 ,
or
(iii) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a
is
or,
(B)
W is
(a) C 7-20 bicyclic or polycyclic aryl optionally substituted with 1-4 R c , and
(b) bicyclic or polycyclic heteroaryl containing 7 to 20 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), independently selected from the group consisting of N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring is substituted with 1-4 independently selected R c the bicyclic or polycyclic heteroaryl
selected from the group consisting of;
Each occurrence of R 1 is
・H
·Halo,
・Cyano,
- C 1-6 alkyl optionally substituted with 1-2 R a ,
- C 2-6 alkenyl optionally substituted with 1-2 Ra ,
- C 2-6 alkynyl optionally substituted with 1-2 Ra ,
- C 1-4 haloalkyl,
・C 1-4 alkoxy,
・C 1-4 haloalkoxy,
・ -L3 - L4 - Ri ,
-S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl),
-S(O)(=NH)( C1-4alkyl ),
・ SF5 ,
・-NR e R f ,
-OH,
・Oxo,
・-S(O) 1 to 2 (NR'R''),
-C 1-4 thioalkoxy,
・-NO 2 ,
-C (=O) (C 1-4 alkyl),
-C(=O)O( C1-4 alkyl),
-C(=O)OH, and
・-C(=O)N(R')(R'')
or independently selected from the group consisting of
Or, a pair of R 1 on adjacent atoms together with the atoms connecting them form a ring containing 3-10 ring atoms, wherein 0-2 ring atoms are a heteroatom, each heteroatom being independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the ring is C 1 with 1 to 4 substituents each independently selected from -6 alkyl , halo, C 1-6 haloalkyl, -OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy optionally substituted;
Each occurrence of R2 is
(i) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1-2 independently selected R a ,
(ii) C3-6 cycloalkyl,
(iii) heterocyclyl containing 3 to 10 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O , and S(O) 0-2 , said heterocyclyl,
(iv) C6-10 aryl,
(v) heteroaryl containing 5-10 ring atoms, wherein 1-3 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ) , O , and S(O) 0-2 , the heteroaryl,
(vi) —C(O)(C 1-4 alkyl),
(vii) —C(O)O(C 1-4 alkyl),
(viii)-CON(R')(R''),
(ix)-S(O) 1-2 (NR'R''),
(x)—S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl),
(xi)-OH,
(xii) C 1-4 alkoxy, and
(xiii) H
or independently selected from the group consisting of
Or, a pair of R 1 and R 2 on adjacent atoms together with the atoms connecting them form a ring containing from 3 to 10 ring atoms, where (R 2 is 0-2 ring atoms (in addition to the attached nitrogen atom) are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S ( O ) 0-2 and the ring is selected from C 1-6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, —OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy each optionally substituted with 1 to 4 independently selected substituents;
each occurrence of R 3 is H; C 1-6 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a ; C 1-4 haloalkyl; -OH; -F; -Br; -NR e R f ; C 1-4 alkoxy; C 1-4 haloalkoxy; -C(=O)(C 1-4 alkyl); -C(=O)O(C 1-4 alkyl) ;-C(=O)OH;-C(=O)N(R')(R'');-S(O) 1-2 (NR'R'');-S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl); cyano; and C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 independently selected C 1-4 alkyl, or
two R3s on the same carbon together form oxo, or
A pair of R 3s together with the atoms connecting them form a ring containing 3-10 ring atoms, wherein 0-2 ring atoms are heteroatoms and each hetero the atoms are independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the ring is C 1-6 alkyl, halo, C optionally substituted with 1-4 substituents each independently selected from 1-6 haloalkyl, -OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy ,or
A pair of R 1 and R 3 on adjacent atoms together with the atoms connecting them form a ring containing 3 to 10 ring atoms, wherein 0 to 2 ring the atoms are heteroatoms, each heteroatom being independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the ring is 1-4 substitutions each independently selected from C 1-6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, —OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy optionally substituted with a group, or
Or, a pair of R2 and R3 on adjacent atoms together with the atoms connecting them form a ring containing from 3 to 10 ring atoms, where ( R2 is 0-2 ring atoms (in addition to the attached nitrogen atom) are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S ( O ) 0-2 and the ring is selected from C 1-6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, —OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy each optionally substituted with 1 to 4 independently selected substituents;
R 4 is selected from H and C 1-6 alkyl;
R5 is selected from H and halo ;
R 6 is H; C 1-6 alkyl; -OH; C 1-4 alkoxy; C(=O)H; C(=O)(C 1-4 alkyl); and heteroaryl containing 5-10 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are hetero is an atom, each heteroatom is independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring comprises 1- optionally substituted with 4 independently selected C 1-4 alkyl;
Each occurrence of R q1 is
(a) halo, (b) cyano, (c) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a , (d) C 2-6 alkenyl, (e ) C 2-6 alkynyl, (f) C 3-6 cycloalkyl, (g) C 1-4 alkoxy, (h) C 1-4 haloalkoxy, (i) —S(O) 1-2 (C 1 ~4 alkyl), (j)-NR e R f , (k)-OH, (l)-S(O) 1-2 (NR'R''), (m)-C 1-4 thioalkoxy, (n)-NO2 , (o)-C(=O)( C1-4alkyl ), (p)-C(=O)O( C1-4alkyl ), (q)-C(=O )OH, (r)-C(=O)N(R')(R''), and (s)oxo
independently selected from the group consisting of;
-Cl ; -Br; -NR e R f ; C 1-4 alkoxy ; C 1-4 haloalkoxy; -C(=O)( C1-4alkyl ); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O) 1-2 (NR'R' -S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl); cyano; and C 3-6 cyclo optionally substituted with 1 to 4 independently selected C 1-4 alkyl. independently selected from the group consisting of alkyl;
each occurrence of R b is C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a ; C 1-4 haloalkyl; -OH; oxo; -F; -Br; -NR e R f ; C 1-4 alkoxy; C 1-4 haloalkoxy; -C(=O)(C 1-4 alkyl); -C(=O)O(C 1-4 alkyl) ;-C(=O)OH;-C(=O)N(R')(R'');-S(O) 1-2 (NR'R'');-S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl); cyano; and -L 1 -L 2 -R h ;
Each occurrence of R c is
(a) halo,
(b) cyano;
(c) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a ;
(d) C2-6 alkenyl,
(e) C2-6 alkynyl,
(g) C 1-4 alkoxy,
(h) C 1-4 haloalkoxy,
(i) —S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl),
( j ) -NReRf ,
(k)-OH,
(l)-S(O) 1-2 (NR'R''),
(m) —C 1-4 thioalkoxy,
(n) -NO2 ,
(o) —C(=O)(C 1-4 alkyl),
(p)-C(=O)O(C1-4alkyl ) ,
(q)-C(=O)OH,
(r)-C(=O)N(R')(R''),
(s)-L1 - L2 - Rh , and
(t) oxo
independently selected from the group consisting of;
R d is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, —C(O)(C 1-4 alkyl), —C(O)O(C 1-4 alkyl), —CON(R′) (R''), -S(O) 1-2 (NR'R''), -S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl), -OH, and C 1-4 alkoxy selected from;
Each occurrence of R e and R f is substituted with 1-2 substituents each independently selected from H; halo, OH, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, and CN C 1-6 alkyl optionally ; C 1-6 haloalkyl; C 3-6 cycloalkyl; —C(O)(C 1-4 alkyl); —C(O)O(C 1-4 alkyl); -CON(R')(R''); -S(O) 1-2 (NR'R''); -S(O) 1-2 ( C1-4alkyl ); -OH; and C1 ~4 alkoxy, or R e and R f together with the nitrogen atom to which each is attached form a ring containing 3 to 8 ring atoms, wherein , the ring is (a) 1-7 ring carbon atoms each substituted with 1-2 substituents independently selected from H and C 1-3 alkyl, and (b) N ( R d ), containing 0-3 ring heteroatoms (in addition to the nitrogen atoms bonded to R e and R f ), each independently selected from the group consisting of NH, O, and S;
-L 1 is a bond or substituted with 1-2 substituents each independently selected from the group consisting of halo, NR e R f , OH, C 1-4 alkoxy, and CN is C 1-3 alkylene;
-L2 is -O-, -N(H)-, -S(O) 0-2- , or a bond;
Rh is _
- C 3-8 optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl , and C 1-4 haloalkyl cycloalkyl, provided that in certain embodiments, when R h is C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from C 1-4 alkyl , -L 1 is a bond, or -L 2 is -O-, -N(H)-, or -S-),
- the heterocyclyl contains 3 to 16 ring atoms, 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, and each heteroatom is N, N(H), N(R d ), O, and S ( O ) independently selected from the group consisting of 0-2 , wherein said heterocyclyl is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl 1 the heterocyclyl optionally substituted with up to 4 substituents,
- heteroaryl containing 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O , and S(O) 0-2 and the heteroaryl ring is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl the heteroaryl, optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from
- C6-10 optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from the group consisting of halo, C1-4 alkyl, hydroxyC1-4 alkyl , and C1-4 haloalkyl Aryl
selected from;
-L 3 is optionally substituted with 1-2 substituents each independently selected from the group consisting of a bond; halo, NR e R f , OH, C 1-4 alkoxy, and CN C 1-3 alkylene; CH═CH; or C≡C;
-L4 is -O-, -N(H)-, -S(O) 0-2- , or a bond;
R i is
- C 3-8 optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl , and C 1-4 haloalkyl cycloalkyl,
- the heterocyclyl contains 3 to 16 ring atoms, 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, and each heteroatom is N, N(H), N(R d ), O, and S ( O ) independently selected from the group consisting of 0-2 , wherein said heterocyclyl is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl 1 the heterocyclyl optionally substituted with up to 4 substituents,
- heteroaryl containing 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O , and S(O) 0-2 and the heteroaryl ring is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl the heteroaryl, optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from
- C6-10 optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from the group consisting of halo, C1-4 alkyl, hydroxyC1-4 alkyl , and C1-4 haloalkyl Aryl
selected from; and
Each occurrence of R′ and R″ is substituted with H, C 1-4 alkyl, and 1-2 substituents selected from halo, C 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl. or R' and R '' are rings containing 3-8 ring atoms with the nitrogen atom to which they are each attached. wherein the ring is (a) 1-7 rings each substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of H and C 1-3 alkyl carbon atoms and (b) 0-3 ring heteroatoms (R' and R '') in addition to the nitrogen atoms bound to
provided, however, that the compound
Figure 2020243519000013
is other than a compound selected from the group consisting of
further provided that Z, Y 2 and Y 3 are each CH, Y 4 is C, Y 1 is CH or C-OH, X 1 is NH and X 2 is CH , W is
- Methyl, -CH2NH2 , -CH2N ( H )Me, -CH2CH2NH2 , -CH2CH2N ( H ) Me , -N (H ) Me, -N(H ) Et , -N(H) CH2CH2NH2 , -N(H) CH2CH2OH , -N ( H )iPr, -N(H)CH2CN , cyano , C(=O)OH, and pyrimidinyl substituted with 1 to 2 substituents each independently selected from the group consisting of -Cl;
- thiazolyl substituted with -CH2NH2 , and
- pyridinyl substituted with 1 to 2 substituents each independently selected from the group consisting of NH 2 , methyl, and Br
cannot be
said compound, or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof.
[Invention 1002]
Compounds of Invention 1001 wherein the ring containing Z, Y1 , Y2 , Y3 , and Y4 is aromatic.
[Invention 1003]
A compound of invention 1001 or invention 1002, wherein X 1 is NR 2 , eg NH.
[Invention 1004]
A compound according to any of inventions 1001-1003, wherein X 2 is CR 5 , eg CH.
[Invention 1005]
The compound of any of Inventions 1001-1004, wherein W is defined according to (A).
[Invention 1006]
Q 1 is heteroaryl containing 5-6 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms and each heteroatom is N, N(H), N(R d ), O, and S, and wherein the heteroaryl ring is optionally substituted with 1-4 independently selected R q1 , any of Inventions 1001-1005 compound.
[Invention 1007]
The compound of any of inventions 1001-1006, wherein Q2 is a bond .
[Invention 1008]
The compound of any of inventions 1001-1007, wherein A is -(Y A1 ) n -Y A2 .
[Invention 1009]
Y A2 is C 6-10 aryl optionally substituted with 1-3 R c , for example Y A2 is C 6 aryl optionally substituted with 1-3 R c or
Y A2 is C 7-15 bicyclic or tricyclic aryl optionally substituted with 1-3 R c , for example Y A2 is naphthyl, tetrahydronaphthyl, indacenyl, or
Figure 2020243519000014
1′,3′-dihydrospiro[cyclopropane-1,2′-indene], each of which is optionally substituted with 1 to 3 R c , such as
A compound according to any one of the inventions 1001-1008.
[Invention 1010]
The compound of any of inventions 1001-1004, wherein W is defined according to (B).
[Invention 1011]
W is a bicyclic or polycyclic heteroaryl containing 7-20 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms and each heteroatom is N, N(H ), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring is substituted with 1-4 independently selected R c A compound of the invention 1010, optionally
[Invention 1012]
W2 is _
Figure 2020243519000015
selected from the group consisting of
W a , W b , W c , W d , W e , W f , and W g are each independently selected from the group consisting of N, CH, and CR c , provided that among W a to W g 1 to 4 of are N, and no more than 4 of W a to W g are CR c ,
W h and W i are independently selected from the group consisting of N, NH, NR d , O, S, CH, and CR c ;
W j and W o are independently N or C, and
Wk , Wl , Wm , and Wn are independently N, CH, or CRc , provided that
- 1 to 4 of W h to W o are heteroatoms,
・ Four or less of W h to W o are CR c , and
- when one of W h and W i is N, the other of W h and W i is CH, CR c , O, or S;
each
Figure 2020243519000016
is independently a single or double bond, provided that the five-membered ring containing W i , W j , W o , and W h is aromatic, and W o , W j , W k , W the 6-membered ring containing l , Wm , and Wn is aromatic;
Compounds of the invention 1011.
[Invention 1013]
Figure 2020243519000017
part is
Figure 2020243519000018
The compound according to any one of Inventions 1001 to 1012, which is
[Invention 1014]
The compound of any of Inventions 1001-1012, wherein 1-2 of Y 1 , Y 2 and Y 3 are independently N or NR 2 , eg N.
[Invention 1015]
Figure 2020243519000019
part is
Figure 2020243519000020
and wherein the asterisk represents the point of attachment to Y4 .
[Invention 1016]
A compound of the invention 1001 selected from the group consisting of the compounds shown in Table C1 or pharmaceutically acceptable salts thereof.
[Invention 1017]
A pharmaceutical composition comprising a compound of any of the inventions 1001-1016 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[Invention 1018]
A method for inhibiting STING activity comprising contacting STING with a compound of any of Inventions 1001-1016 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of Invention 1017.
[Invention 1019]
A method of inducing an immune response in a subject in need thereof, comprising an effective amount in said subject of any of the compounds of Inventions 1001-1016 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of Invention 1017 The method comprising the step of administering
[Invention 1020]
A disease, disorder, or condition associated with STING, e.g., a disease, disorder, or condition in which increased STING signaling, such as increased STING signaling, contributes to the pathology and/or symptoms and/or progression of the disease, e.g., cancer comprising administering to a subject in need of such treatment an effective amount of any of the compounds of Inventions 1001-1016 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of Invention 1017 The method comprising the step of administering.
The details of one or more embodiments of the invention are set forth in the accompanying drawings and the description below. Other features and advantages of the invention will be apparent from the description and drawings, and from the claims.

Claims (22)

式I:
Figure 2020243519000001
の化合物であって、
式（I）中、
Zは、結合、CR1、C（R3）2、N、およびNR2からなる群より選択され；
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、O、S、CR1、C（R3）2、N、およびNR2からなる群より独立して選択され；
Y4はCまたはNであり；
X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され；
X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され；
各
Figure 2020243519000002
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり；
Wは下記（A）または（B）に従って定義され：
（A）
WはQ1-Q2-Aであり、ここで、
Q1は、
（a）1～2個の独立して選択されるRq1で置換されていてもよいフェニル、ならびに
（b）5～6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるRq1で置換されていてもよい、該ヘテロアリール
からなる群より選択され、
Q2は、結合、-NH-、-N（C1～3アルキル）-、-O-、-C（＝O）、および-S（O）0～2-からなる群より選択され、
Aは、
（i）-（YA1）n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
（a）1～4個のRbで置換されていてもよいC3～20シクロアルキル、
（b）1～4個のRcで置換されていてもよいC6～20アリール、
（c）5～20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
（d）3～16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環が、1～4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-（YA1）n-YA2、
または
（ii）-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1～4個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンであり、
・Z2が、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1～4個のRaで置換されていてもよいC2～7アルキルである、
該-Z1-Z2-Z3、
または
（iii）1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル
である、
または、
（B）
Wは、
（a）1～4個のRcで置換されていてもよいC7～20二環式もしくは多環式アリール、ならびに
（b）7～20個の環原子を含む二環式もしくは多環式ヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、該二環式もしくは多環式ヘテロアリール
からなる群より選択される；
R1の各出現は、
・H、
・ハロ、
・シアノ、
・1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル、
・1～2個のRaで置換されていてもよいC2～6アルケニル、
・1～2個のRaで置換されていてもよいC2～6アルキニル、
・C1～4ハロアルキル、
・C1～4アルコキシ、
・C1～4ハロアルコキシ、
・-L3-L4-Ri、
・-S（O）1～2（C1～4アルキル）、
・-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）、
・SF5、
・-NReRf、
・-OH、
・オキソ、
・-S（O）1～2（NR’R’’）、
・-C1～4チオアルコキシ、
・-NO2、
・-C（＝O）（C1～4アルキル）、
・-C（＝O）O（C1～4アルキル）、
・-C（＝O）OH、および
・-C（＝O）N（R’）（R’’）
からなる群より独立して選択されるか、
または、隣接する原子上の一対のR1が、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C1～6アルキル、ハロ、C1～6ハロアルキル、-OH、NReRf、C1～6アルコキシ、およびC1～6ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく；
R2の各出現は、
（i）1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル、
（ii）C3～6シクロアルキル、
（iii）3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択される、該ヘテロシクリル、
（iv）C6～10アリール、
（v）5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択される、該ヘテロアリール、
（vi）-C（O）（C1～4アルキル）、
（vii）-C（O）O（C1～4アルキル）、
（viii）-CON（R’）（R’’）、
（ix）-S（O）1～2（NR’R’’）、
（x）-S（O）1～2（C1～4アルキル）、
（xi）-OH、
（xii）C1～4アルコキシ、ならびに
（xiii）H
からなる群より独立して選択されるか、
または、隣接する原子上の一対のR1とR2とが、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、（R2が結合した窒素原子に加えて）0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C1～6アルキル、ハロ、C1～6ハロアルキル、-OH、NReRf、C1～6アルコキシ、およびC1～6ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく；
R3の各出現は、H;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;C1～4ハロアルキル;-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）N（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC3～6シクロアルキルより独立して選択されるか、または
同じ炭素上の2つのR3が一体となってオキソを形成するか、または
一対のR3が、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C1～6アルキル、ハロ、C1～6ハロアルキル、-OH、NReRf、C1～6アルコキシ、およびC1～6ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいか、または
隣接する原子上の一対のR1とR3とが、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C1～6アルキル、ハロ、C1～6ハロアルキル、-OH、NReRf、C1～6アルコキシ、およびC1～6ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいか、または
または、隣接する原子上の一対のR2とR3とが、それらをつないでいる原子と共に一緒になって、3～10個の環原子を含む環を形成し、ここで、（R2が結合した窒素原子に加えて）0～2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつ該環が、C1～6アルキル、ハロ、C1～6ハロアルキル、-OH、NReRf、C1～6アルコキシ、およびC1～6ハロアルコキシよりそれぞれが独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、HおよびC1～6アルキルより選択され；
R5は、Hおよびハロより選択され；
R6は、H;C1～6アルキル;-OH;C1～4アルコキシ;C（＝O）H;C（＝O）（C1～4アルキル）;CN;1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC6～10アリール;および5～10個の環原子を含むヘテロアリールより選択され、ここで、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよく；
Rq1の各出現は、
（a）ハロ、（b）シアノ、（c）1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル、（d）C2～6アルケニル、（e）C2～6アルキニル、（f）C3～6シクロアルキル、（g）C1～4アルコキシ、（h）C1～4ハロアルコキシ、（i）-S（O）1～2（C1～4アルキル）、（j）-NReRf、（k）-OH、（l）-S（O）1～2（NR’R’’）、（m）-C1～4チオアルコキシ、（n）-NO2、（o）-C（＝O）（C1～4アルキル）、（p）-C（＝O）O（C1～4アルキル）、（q）-C（＝O）OH、（r）-C（＝O）N（R’）（R’’）、および（s）オキソ
からなる群より独立して選択され；
Raの各出現は、-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Rbの各出現は、1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C1～4ハロアルキル;-OH;オキソ;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）N（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および-L1-L2-Rhからなる群より独立して選択され；
Rcの各出現は、
（a）ハロ、
（b）シアノ、
（c）1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル、
（d）C2～6アルケニル、
（e）C2～6アルキニル、
（g）C1～4アルコキシ、
（h）C1～4ハロアルコキシ、
（i）-S（O）1～2（C1～4アルキル）、
（j）-NReRf、
（k）-OH、
（l）-S（O）1～2（NR’R’’）、
（m）-C1～4チオアルコキシ、
（n）-NO2、
（o）-C（＝O）（C1～4アルキル）、
（p）-C（＝O）O（C1～4アルキル）、
（q）-C（＝O）OH、
（r）-C（＝O）N（R’）（R’’）、
（s）-L1-L2-Rh、および
（t）オキソ
からなる群より独立して選択され；
Rdは、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、-C（O）（C1～4アルキル）、-C（O）O（C1～4アルキル）、-CON（R’）（R’’）、-S（O）1～2（NR’R’’）、-S（O）1～2（C1～4アルキル）、-OH、およびC1～4アルコキシからなる群より選択され；
ReおよびRfの各出現は、H;ハロ、OH、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、およびCNよりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル;C1～6ハロアルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;ならびにC1～4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、または、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と共に、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、該環が、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれが置換された1～7個の環炭素原子、ならびに（b）N（Rd）、NH、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて）を含み；
-L1は、結合、または、ハロ、NReRf、OH、C1～4アルコキシ、およびCNからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC1～3アルキレンであり；
-L2は、-O-、-N（H）-、-S（O）0～2-、または結合であり；
Rhは、
・ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC3～8シクロアルキル（但し、ある特定の態様では、Rhが、C1～4アルキルより独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC3～6シクロアルキルである場合、-L1が結合であるか、または-L2が、-O-、-N（H）-、もしくは-S-である）、
・ヘテロシクリルが3～16個の環原子を含み、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロシクリル、
・5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロアリール、ならびに
・ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC6～10アリール
より選択され；
-L3は、結合;ハロ、NReRf、OH、C1～4アルコキシ、およびCNからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC1～3アルキレン;CH＝CH;またはC≡Cであり；
-L4は、-O-、-N（H）-、-S（O）0～2-、または結合であり；
Riは、
・ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC3～8シクロアルキル、
・ヘテロシクリルが3～16個の環原子を含み、1～3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロシクリル、
・5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、該ヘテロアリール、ならびに
・ハロ、C1～4アルキル、ヒドロキシC1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいC6～10アリール
より選択され；かつ
R’およびR’’の各出現は、H、C1～4アルキル、ならびに、ハロ、C1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルより選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC6～10アリールからなる群より独立して選択されるか、または、R’およびR’’は、それぞれが結合している窒素原子と共に、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、該環が、（a）HおよびC1～3アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれが置換された1～7個の環炭素原子、ならびに（b）N（H）、N（C1～6アルキル）、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R’およびR’’に結合した窒素原子に加えて）を含み、
但し、該化合物は
Figure 2020243519000003
からなる群より選択される化合物以外であり、かつ
さらに但し、Z、Y2、およびY3がそれぞれCHであり、Y4がCであり、Y1がCHまたはC-OHであり、X1がNHであり、かつX2がCHである場合、Wは
・メチル、-CH2NH2、-CH2N（H）Me、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N（H）Me、-N（H）Me、-N（H）Et、-N（H）CH2CH2NH2、-N（H）CH2CH2OH、-N（H）iPr、-N（H）CH2CN、シアノ、C（＝O）OH、および-Clからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されたピリミジニル、
・-CH2NH2で置換されたチアゾリル、ならびに
・NH2、メチル、およびBrからなる群よりそれぞれが独立して選択される1～2個の置換基で置換されたピリジニル
であることができない、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体。 Formula I:
Figure 2020243519000001
is a compound of
In formula (I),
Z is selected from the group consisting of a bond, CR1 , C( R3 ) 2 , N, and NR2 ;
each of Y1 , Y2 , and Y3 is independently selected from the group consisting of O, S, CR1 , C( R3 ) 2 , N, and NR2 ;
Y 4 is C or N;
X1 is selected from the group consisting of O, S, N, NR2 , and CR1 ;
X2 is selected from the group consisting of O, S, N, NR4 , and CR5 ;
each
Figure 2020243519000002
is independently a single or double bond, provided that the 5-membered ring containing Y4 , X1 , and X2 is heteroaryl;
W is defined according to (A) or (B) below:
(A)
W is Q 1 -Q 2 -A, where
Q1 is
(a) phenyl optionally substituted with 1-2 independently selected R q1 , and (b) heteroaryl containing 5-6 ring atoms, wherein 1-4 rings the atoms are heteroatoms, each heteroatom is independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring is , said heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 independently selected R q1 ,
Q2 is selected from the group consisting of a bond, -NH-, -N( C1-3alkyl )-, -O-, -C(=O), and -S(O) 0-2- ;
A is
(i)-(Y A1 ) n -Y A2 and
・n is 0 or 1,
- Y A1 is C 1-6 alkylene optionally substituted with 1 to 6 R a , and
・Y A2 is
(a) C 3-20 cycloalkyl optionally substituted with 1-4 R b ,
(b) C 6-20 aryl optionally substituted with 1-4 R c ;
(c) heteroaryl containing 5-20 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O , and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring is optionally substituted with 1-4 independently selected R c , or
(d) heterocyclyl containing 3 to 16 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the heterocyclyl ring is optionally substituted with 1-4 independently selected R b
is
the -(Y A1 ) n -Y A2 ,
or (ii) -Z1 -Z2 -Z3 and
- Z 1 is C 1-3 alkylene optionally substituted with 1-4 R a ;
-Z2 is -N(H)-, -N( Rd )-, -O-, or -S-, and
- Z 3 is C 2-7 alkyl optionally substituted with 1-4 R a ;
the -Z 1 -Z 2 -Z 3 ,
or (iii) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a ,
or,
(B)
W is
(a) C 7-20 bicyclic or polycyclic aryl optionally substituted with 1-4 R c and (b) bicyclic or polycyclic containing 7-20 ring atoms heteroaryl, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 more independently selected, and the heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 4 independently selected R c . to
Each occurrence of R 1 is
・H
·Halo,
・Cyano,
- C 1-6 alkyl optionally substituted with 1-2 R a ,
- C 2-6 alkenyl optionally substituted with 1-2 Ra ,
- C 2-6 alkynyl optionally substituted with 1-2 Ra ,
- C 1-4 haloalkyl,
・C 1-4 alkoxy,
・C 1-4 haloalkoxy,
・-L3 - L4 - Ri ,
-S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl),
-S(O)(=NH)( C1-4alkyl ),
・SF5 ,
・-NR e R f ,
-OH,
・Oxo,
・-S(O) 1 to 2 (NR'R''),
-C 1-4 thioalkoxy,
・-NO 2 ,
-C (=O) (C 1-4 alkyl),
-C(=O)O( C1-4 alkyl),
-C(=O)OH, and -C(=O)N(R')(R'')
or independently selected from the group consisting of
Or, a pair of R 1 on adjacent atoms together with the atoms connecting them form a ring containing 3-10 ring atoms, wherein 0-2 ring atoms are a heteroatom, each heteroatom being independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the ring is C 1 with 1 to 4 substituents each independently selected from -6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, -OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy optionally substituted;
Each occurrence of R2 is
(i) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1-2 independently selected R a ,
(ii) C3-6 cycloalkyl,
(iii) heterocyclyl containing 3 to 10 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , said heterocyclyl,
(iv) C6-10 aryl,
(v) heteroaryl containing 5-10 ring atoms, wherein 1-3 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O , and S(O) 0-2 , the heteroaryl,
(vi) —C(O)(C 1-4 alkyl),
(vii) —C(O)O(C 1-4 alkyl),
(viii)-CON(R')(R''),
(ix)-S(O) 1-2 (NR'R''),
(x)—S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl),
(xi)-OH,
(xii) C 1-4 alkoxy, and (xiii) H
or independently selected from the group consisting of
Or, a pair of R 1 and R 2 on adjacent atoms together with the atoms connecting them form a ring containing from 3 to 10 ring atoms, where (R 2 is 0-2 ring atoms (in addition to the attached nitrogen atom) are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 and the ring is selected from C 1-6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, —OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy each optionally substituted with 1 to 4 independently selected substituents;
each occurrence of R 3 is H; C 1-6 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a ; C 1-4 haloalkyl; -OH; -F; -Br; -NR e R f ; C 1-4 alkoxy; C 1-4 haloalkoxy; -C(=O)(C 1-4 alkyl); -C(=O)O(C 1-4 alkyl) ;-C(=O)OH;-C(=O)N(R')(R'');-S(O) 1-2 (NR'R'');-S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl); cyano; and C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 independently selected C 1-4 alkyl, or two R3 's on the same carbon together form oxo, or a pair of R3 's together with the atoms connecting them form a ring containing from 3 to 10 ring atoms wherein 0-2 ring atoms are heteroatoms and each heteroatom is from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 independently selected and the rings are each independently selected from C 1-6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, —OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy or a pair of R 1 and R 3 on adjacent atoms, together with the atom connecting them, 3 forming a ring containing ˜10 ring atoms, wherein 0-2 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 and the ring is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, —OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy, or a pair of R 2 and R 3 on adjacent atoms, Together with the atoms connecting them, they form a ring containing 3 to 10 ring atoms, wherein 0 to 2 ring atoms (in addition to the nitrogen atom to which R 2 is attached) are hetero is an atom, each heteroatom being independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the ring is C 1- substituted with 1-4 substituents each independently selected from 6 alkyl, halo, C 1-6 haloalkyl, —OH, NR e R f , C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy may be;
R 4 is selected from H and C 1-6 alkyl;
R5 is selected from H and halo;
R 6 is H; C 1-6 alkyl; -OH; C 1-4 alkoxy; C(=O)H; C(=O)(C 1-4 alkyl); and heteroaryl containing 5-10 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are hetero is an atom, each heteroatom is independently selected from the group consisting of N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring comprises 1- optionally substituted with 4 independently selected C 1-4 alkyl;
Each occurrence of R q1 is
(a) halo, (b) cyano, (c) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a , (d) C 2-6 alkenyl, (e ) C 2-6 alkynyl, (f) C 3-6 cycloalkyl, (g) C 1-4 alkoxy, (h) C 1-4 haloalkoxy, (i) —S(O) 1-2 (C 1 ~4 alkyl), (j)-NR e R f , (k)-OH, (l)-S(O) 1-2 (NR'R''), (m)-C 1-4 thioalkoxy, (n) -NO2 , (o)-C(=O)( C1-4alkyl ), (p)-C(=O)O( C1-4alkyl ), (q)-C(=O ) OH, (r) -C(=O)N(R')(R''), and (s) oxo;
-Cl; -Br; -NR e R f ; C 1-4 alkoxy; C 1-4 haloalkoxy; -C(=O)( C1-4alkyl ); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O) 1-2 (NR'R' -S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl); cyano; and C 3-6 cyclo optionally substituted with 1 to 4 independently selected C 1-4 alkyl. independently selected from the group consisting of alkyl;
each occurrence of R b is C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a ; C 1-4 haloalkyl; -OH; oxo; -F; -Br; -NR e R f ; C 1-4 alkoxy; C 1-4 haloalkoxy; -C(=O)(C 1-4 alkyl); -C(=O)O(C 1-4 alkyl) ;-C(=O)OH;-C(=O)N(R')(R'');-S(O) 1-2 (NR'R'');-S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl); cyano; and -L 1 -L 2 -R h ;
Each occurrence of R c is
(a) halo,
(b) cyano;
(c) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1-6 independently selected R a ;
(d) C2-6 alkenyl,
(e) C2-6 alkynyl,
(g) C 1-4 alkoxy,
(h) C 1-4 haloalkoxy,
(i) —S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl),
(j) -NReRf ,
(k)-OH,
(l)-S(O) 1-2 (NR'R''),
(m) —C 1-4 thioalkoxy,
(n) -NO2 ,
(o) —C(=O)(C 1-4 alkyl),
(p)-C(=O)O( C1-4alkyl ),
(q)-C(=O)OH,
(r)-C(=O)N(R')(R''),
(s) -L1 - L2 - Rh , and (t) oxo;
R d is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, —C(O)(C 1-4 alkyl), —C(O)O(C 1-4 alkyl), —CON(R′) (R''), -S(O) 1-2 (NR'R''), -S(O) 1-2 (C 1-4 alkyl), -OH, and C 1-4 alkoxy selected from;
Each occurrence of R e and R f is substituted with 1-2 substituents each independently selected from H; halo, OH, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, and CN C 1-6 alkyl optionally; C 1-6 haloalkyl; C 3-6 cycloalkyl; —C(O)(C 1-4 alkyl); —C(O)O(C 1-4 alkyl); -CON(R')(R''); -S(O) 1-2 (NR'R''); -S(O) 1-2 ( C1-4alkyl ); -OH; and C1 ~4 alkoxy, or R e and R f together with the nitrogen atom to which each is attached form a ring containing 3 to 8 ring atoms, wherein , the ring is (a) 1-7 ring carbon atoms each substituted with 1-2 substituents independently selected from H and C 1-3 alkyl, and (b) N ( R d ), containing 0-3 ring heteroatoms (in addition to the nitrogen atoms bonded to R e and R f ), each independently selected from the group consisting of NH, O, and S;
-L 1 is a bond or substituted with 1-2 substituents each independently selected from the group consisting of halo, NR e R f , OH, C 1-4 alkoxy, and CN is C 1-3 alkylene;
-L2 is -O-, -N(H)-, -S(O) 0-2- , or a bond;
Rh is
- C 3-8 optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl cycloalkyl, provided that in certain embodiments, when R h is C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from C 1-4 alkyl , -L 1 is a bond, or -L 2 is -O-, -N(H)-, or -S-),
- the heterocyclyl contains 3 to 16 ring atoms, 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, and each heteroatom is N, N(H), N(R d ), O, and S(O ) independently selected from the group consisting of 0-2 , wherein said heterocyclyl is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl 1 the heterocyclyl optionally substituted with up to 4 substituents,
- heteroaryl containing 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 and the heteroaryl ring is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl; selected from C6-10 aryl optionally substituted with 1 to 4 independently selected substituents;
-L 3 is optionally substituted with 1-2 substituents each independently selected from the group consisting of a bond; halo, NR e R f , OH, C 1-4 alkoxy, and CN C 1-3 alkylene; CH═CH; or C≡C;
-L4 is -O-, -N(H)-, -S(O) 0-2- , or a bond;
R i is
- C 3-8 optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl cycloalkyl,
- the heterocyclyl contains 3 to 16 ring atoms, 1 to 3 ring atoms are heteroatoms, and each heteroatom is N, N(H), N(R d ), O, and S(O ) independently selected from the group consisting of 0-2 , wherein said heterocyclyl is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl 1 the heterocyclyl optionally substituted with up to 4 substituents,
- heteroaryl containing 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are heteroatoms, each heteroatom being N, N(H), N(R d ), O, and S(O) 0-2 and the heteroaryl ring is independently selected from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl from the group consisting of halo, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl; selected from C 6-10 aryl optionally substituted with 1 to 4 independently selected substituents; and
Each occurrence of R′ and R″ is substituted with H, C 1-4 alkyl, and 1-2 substituents selected from halo, C 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl. or R' and R'' are rings containing 3-8 ring atoms with the nitrogen atom to which they are each attached. wherein the ring is (a) 1-7 rings each substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of H and C 1-3 alkyl carbon atoms and (b) 0-3 ring heteroatoms (R' and R '') in addition to the nitrogen atoms bound to
provided, however, that the compound
Figure 2020243519000003
and further provided that Z, Y2 , and Y3 are each CH, Y4 is C, Y1 is CH or C-OH, and X1 is NH and X2 is CH, W is -methyl , -CH2NH2 , -CH2N (H)Me, -CH2CH2NH2 , -CH2CH2N ( H )Me, -N( H )Me, -N(H ) Et, -N(H)CH2CH2NH2, -N(H) CH2CH2OH , -N( H ) iPr , -N( H) pyrimidinyl substituted with 1-2 substituents each independently selected from the group consisting of CH2CN , cyano, C(=O)OH, and -Cl;
thiazolyl substituted with -CH2NH2 , and pyridinyl substituted with 1-2 substituents each independently selected from the group consisting of NH2 , methyl, and Br. ,
said compound, or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof. Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環が芳香族である、請求項1記載の化合物。 2. The compound of claim 1, wherein the ring containing Z, Y1 , Y2 , Y3 , and Y4 is aromatic. X1がNR2、例えばNHである、請求項1または請求項2記載の化合物。 3. A compound according to claim 1 or claim 2, wherein X1 is NR2 , such as NH. X2がCR5、例えばCHである、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein X 2 is CR 5 , eg CH. Wが（A）に従って定義される、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein W is defined according to (A). Q1が、5～6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるRq1で置換されていてもよい、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。 Q 1 is heteroaryl containing 5-6 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms and each heteroatom is N, N(H), N(R d ), O, and S, and the heteroaryl ring is optionally substituted with 1 to 4 independently selected R q1 or the compound according to claim 1. Q2が結合である、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。 7. The compound of any one of claims 1-6, wherein Q2 is a bond. Aが-（YA1）n-YA2である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。 8. The compound of any one of claims 1-7, wherein A is -(Y A1 ) n -Y A2 . YA2が、1～3個のRcで置換されていてもよいC6～10アリールであり、例えばYA2が、1～3個のRcで置換されていてもよいC6アリールであるか、または
YA2が、1～3個のRcで置換されていてもよいC7～15二環式もしくは三環式アリールであり、例えばYA2が、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダセニル、もしくは、
Figure 2020243519000004
などの1’,3’-ジヒドロスピロ［シクロプロパン-1,2’-インデン］であり、これらのそれぞれが1～3個のRcで置換されていてもよい、
請求項1～8のいずれか一項記載の化合物。 Y A2 is C 6-10 aryl optionally substituted with 1-3 R c , for example Y A2 is C 6 aryl optionally substituted with 1-3 R c or
Y A2 is C 7-15 bicyclic or tricyclic aryl optionally substituted with 1-3 R c , for example Y A2 is naphthyl, tetrahydronaphthyl, indacenyl, or
Figure 2020243519000004
1′,3′-dihydrospiro[cyclopropane-1,2′-indene], each of which is optionally substituted with 1 to 3 R c , such as
A compound according to any one of claims 1-8. Wが（B）に従って定義される、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein W is defined according to (B). Wが、7～20個の環原子を含む二環式または多環式ヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環が、1～4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、請求項10記載の化合物。 W is a bicyclic or polycyclic heteroaryl containing 7-20 ring atoms, wherein 1-4 ring atoms are heteroatoms and each heteroatom is N, N(H ), N(R d ), O, and S(O) 0-2 , and the heteroaryl ring is substituted with 1-4 independently selected R c 11. The compound of claim 10, optionally W2が、
Figure 2020243519000005
からなる群より選択され、
Wa、Wb、Wc、Wd、We、Wf、およびWgがそれぞれ、N、CH、およびCRcからなる群より独立して選択され、但し、Wa～Wgのうちの1～4つがNであり、かつWa～Wgのうちの4つ以下がCRcであり、
WhおよびWiが、N、NH、NRd、O、S、CH、およびCRcからなる群より独立して選択され、
WjおよびWoが、独立してNまたはCであり、
Wk、Wl、Wm、およびWnが、独立してN、CH、またはCRcであり、但し、
・Wh～Woのうちの1～4つがヘテロ原子であり、
・Wh～Woのうちの4つ以下がCRcであり、かつ
・WhおよびWiのうちの一方がNである場合、WhおよびWiのうちの他方が、CH、CRc、O、またはSであり、
各
Figure 2020243519000006
が、独立して単結合または二重結合であり、但し、Wi、Wj、Wo、およびWhを含む5員環が芳香族であり、かつWo、Wj、Wk、Wl、Wm、およびWnを含む6員環が芳香族である、
請求項11記載の化合物。 W2 is
Figure 2020243519000005
selected from the group consisting of
W a , W b , W c , W d , W e , W f , and W g are each independently selected from the group consisting of N, CH, and CR c , provided that among W a to W g 1 to 4 of are N, and no more than 4 of W a to W g are CR c ,
W h and W i are independently selected from the group consisting of N, NH, NR d , O, S, CH, and CR c ;
W j and W o are independently N or C, and
Wk , Wl , Wm , and Wn are independently N, CH, or CRc , provided that
- 1 to 4 of W h to W o are heteroatoms,
・Four or less of W h to W o are CR c , and ・When one of W h and W i is N, the other of W h and W i is CH, CR c , O, or S, and
each
Figure 2020243519000006
is independently a single or double bond, provided that the five-membered ring containing W i , W j , W o , and W h is aromatic, and W o , W j , W k , W the 6-membered ring containing l , Wm , and Wn is aromatic;
12. A compound according to claim 11.
Figure 2020243519000007
部分が
Figure 2020243519000008
である、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物。
Figure 2020243519000007
part is
Figure 2020243519000008
A compound according to any one of claims 1 to 12, which is Y1、Y2、およびY3のうちの1～2つが独立してNまたはNR2、例えばNである、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物。 13. A compound according to any one of claims 1-12, wherein 1-2 of Y 1 , Y 2 and Y 3 are independently N or NR 2 , eg N.
Figure 2020243519000009
部分が
Figure 2020243519000010
であり、アステリスクがY4への結合点を表す、請求項1～12または請求項14のいずれか一項記載の化合物。
Figure 2020243519000009
part is
Figure 2020243519000010
and the asterisk represents the point of attachment to Y4 . 表C1に示された化合物またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 2. The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of compounds shown in Table C1 or pharmaceutically acceptable salts thereof. 請求項1～16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。 17. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. 請求項1～16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、STING活性を阻害するための薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for inhibiting STING activity, comprising a compound according to any one of claims 1-16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 対象において免疫応答を誘導するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1～16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、該薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for inducing an immune response in a subject , comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof composition . 対象においてSTINGに関連する疾患、障害、または状態を処置するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1～16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、該薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for treating a disease, disorder, or condition associated with STING in a subject , comprising an effective amount of a compound of any one of claims 1-16 or a pharmaceutically acceptable compound thereof Said pharmaceutical composition comprising a salt. STINGに関連する疾患、障害、または状態が、STINGシグナル伝達の増大が疾患の病態および/または症状および/または進行に寄与する疾患、障害、または状態である、請求項20記載の薬学的組成物。 21. The pharmaceutical composition of claim 20, wherein the STING-associated disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition in which increased STING signaling contributes to disease pathology and/or symptoms and/or progression. . STINGに関連する疾患、障害、または状態が、がんである、請求項20記載の薬学的組成物。 21. The pharmaceutical composition of claim 20, wherein the disease, disorder, or condition associated with STING is cancer .
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