JPWO2020176597A5 - - Google Patents
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Description
前述の本発明は、理解を明確にする目的で例証及び実施例によっていくらか詳細に説明されてきたが、当業者は、ある特定の変更及び改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ることを認識するだろう。さらに、本明細書中に提供される各参考文献は、その各参考文献が個別に参照により援用されたかのように同程度にその全体が参照により援用される。本願と本明細書中に提供される参考文献との間で矛盾がある場合、本願が支配するものとする。
なお、本願発明は、以下の態様を含み得る。
[項目1]
以下の式I:
Xは、CR
3
であり;
R
1a
及びR
1b
は、それぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、又はC
4-14
アルキル-シクロアルキルであり;
R
1c
は、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、又はC
4-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
のうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-12
ヘテロシクロアルキルを形成し;
R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
は、それぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8b
、R
8c
、及びR
8d
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、又はR
1c
のうちの一方は、R
2
と組み合わせられてC
5-12
ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R
2
及びR
3
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-8
シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、又はC
6-12
アリールを形成するか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-6
シクロアルキル、C
4-6
ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、又はC
5-10
ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C
1-6
アルキレンである}の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体であって、
ここで、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
がそれぞれMeであり、Lがメチレンであり、XがCR
3
であり、かつ、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
が水素であるとき、該化合物は、以下の:
ここで、該化合物が、以下の:
[項目2]
化合物{式中、
XはCR
3
であり;
R
2
及びR
3
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;並びに
R
8b
、R
8c
、及びR
8d
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルである}又は医薬として許容されるその塩であって、
ここで、R
1a
、R
1b
及びR
1c
がそれぞれMeであり、Lがメチレンであり、かつ、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
が水素であるとき、該化合物が、以下の:
[項目3]
前記式Iの化合物が、以下の構造:
[項目4]
前記式中、R
1a
、R
1b
、又はR
1c
はそれぞれ独立に、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、又はC
4-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
のうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-12
ヘテロシクロアルキルを形成し;
R
2
、R
3
、R
4
、R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
5
は、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;並びに
R
8b
、R
8c
、及びR
8d
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルであるか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-6
シクロアルキル、C
4-6
ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、又はC
5-10
ヘテロアリールを形成する、
項目1~3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
[項目5]
前記式中、
R
1a
及びR
1b
はそれぞれ独立に、水素又はC
1-6
アルキルであり;
R
1c
はC
1-6
アルキルであり;
R
2
及びR
3
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
1-6
アルコキシ、ハロゲン、又は-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)であり;
R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、又は-OR
8a
であり、ここで、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
のうちの少なくとも1つはHではなく;並びに
R
8a
はC
7-18
アルキル-アリールであるか;
或いは、R
5
及びR
6
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-6
ヘテロシクロアルキルを形成する、
項目1~3のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目6]
前記式中、
R
1a
及びR
1b
はそれぞれ独立に、水素又はメチルであり、かつ、R
1c
はメチルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
のうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-8
ヘテロシクロアルキルを形成する、
項目1~3のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目7]
前記式中、
R
1a
、R
1b
、及びR
1c
はそれぞれMeであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
のうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-8
ヘテロシクロアルキルを形成する、
項目1~6のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目8]
前記式中、
R
2
が、水素、C
1-6
アルキル、ハロゲン、又はC
1-6
アルコキシである、
項目1~7のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目9]
前記式中、
R
2
が、水素、Me、F又は-OMeである、
項目1~8のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目10]
前記式中、
R
3
が、水素、C
1-6
アルキル、C
1-6
アルコキシ、ハロゲン、又は-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)であり、及び
R
8b
及びR
8c
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルである、
項目1~9のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目11]
前記式中、
R
3
が、水素、Me、F、-OMe又は-C(O)C(O)NMe
2
である、
項目1~10のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目12]
前記式Iの化合物が、以下の構造:
[項目13]
前記式Iの化合物が、以下の構造:
[項目14]
前記式Iの化合物が、以下の構造:
[項目15]
前記式Iの化合物が、以下の構造:
[項目16]
前記式Iの化合物が、以下の構造:
[項目17]
前記式中、
R
1a
及びR
1b
が、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-8
ヘテロシクロアルキルを形成する、
項目1~13のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目18]
前記式中、
R
1a
及びR
1c
が、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
5-8
ヘテロシクロアルキルを形成する、
項目1~13のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目19]
前記式中、
R
4
、R
5
、R
6
又はR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、C
3-8
シクロアルキル、又はC
3-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
5-6
ヘテロシクロアルキルを形成し;及び
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
7-18
アルキル-アリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールである、
項目1~18のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目20]
前記式中、
R
4
、R
5
、R
6
又はR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、ハロゲン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、又は-NO
2
であるか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
5
ヘテロシクロアルキルを形成し;及び
R
8a
はC
7-18
アルキル-アリールである、
項目1~19のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目21]
前記式中、
R
4
、R
6
又はR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、ハロゲン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、又は-NO
2
であり;
R
5
は、C
1-6
アルキル、ハロゲン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、又は-NO
2
であるか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
5
ヘテロシクロアルキルを形成し;及び
R
8a
はC
7-18
アルキル-アリールである、
項目1~19のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目22]
前記式中、
R
4
、R
5
、R
6
又はR
7
はそれぞれ独立に、水素、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF
3
、-O-CH
2
-フェニル又は-NO
2
であるか;
或いは、R
5
及びR
6
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成する、
項目1~20のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目23]
前記式中、
R
4
、R
6
及びR
7
はそれぞれ水素であり;及び
R
5
は、Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF
3
、-OCF
3
、-O-ベンジル又は-NO
2
である、
項目1~22のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目24]
前記式中、
R
5
は、Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF
3
、-OCF
3
、-O-ベンジル又は-NO
2
であり;及び
R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、水素、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF
3
、-O-CH
2
-フェニル又は-NO
2
であり、ここで、R
6
及びR
7
のうちの少なくとも1つは水素ではない、
項目1~22のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目25]
前記式中、
XはCR
3
であり;
R
1a
及びR
1b
はそれぞれMeであり;
R
1c
は、Me、Et、又はPrであり;
R
2
は、H、Me、-OMe、-F、又は-C(O)-C(O)N(Me)
2
であり;
R
3
は、H、Me、-OMe、-F、又は-C(O)-C(O)N(Me)
2
であり;
R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、H、Me、-F、-Cl、-Br、-NO
2
、-OMe、-CF
3
、-OCF
3
、又は-Oベンジルであるか;
或いは、R
5
とR
6
は、組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成する、
項目1~2のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目26]
前記式中、
XはCR
3
であり;
R
1a
及びR
1b
はそれぞれMeであり;
R
1c
は、Me、Et、又はPrであり;
R
2
は、H、Me、-F、-OMeであり;
R
3
は、H、Me、-F、-OMe、又は-C(O)-C(O)N(Me)
2
であり;
R
4
は、H、Me、-F、-OMe又は-O-ベンジルであり;
R
5
は、H、Me、-F、-Cl、-Br、-OMe、-CF
3
-
OCF
3
又は-O-ベンジルであり;
R
6
は、H、Me、-F、-NO
2
、-OMe、-OCF
3
、又は-O-ベンジルであるか;
或いは、R
5
とR
6
は、組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成し;及び
R
7
は、H、Me、-F、-OMe、又は-O-ベンジルである、
項目1~2又は25のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目27]
前記化合物が、以下の:
[項目28]
前記化合物が、以下の:
[項目29]
前記化合物が、以下の:
[項目30]
前記化合物が、フマル酸を含有する塩又は医薬として許容される塩である、項目1~29のいずれか一項に記載の化合物。
[項目31]
以下の式II:
Xは、CR
3
であり;
R
1a
及びR
1b
は、それぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、又はC
4-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
1a
とR
1b
は、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-12
ヘテロシクロアルキルを形成し;
R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、及びR
7
は、それぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8b
、R
8c
、及びR
8d
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルであるか;
或いはR
1a
又はR
1b
のうちの一方は、R
2
と組み合わせられてC
5-12
ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R
2
及びR
3
はそれらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-8
シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、又はC
6-12
アリールを形成するか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-6
シクロアルキル、C
4-6
ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、又はC
5-10
ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C
1-6
アルキレンである}の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体であって、
ここで、R
1a
及びR
1b
がともにMeであり、かつ、Lがメチレンであるとき、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、及びR
7
のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつ、該化合物は以下の:
ここで、R
1a
及びR
1b
がMeであり、Lがエチレンであり、かつ、XがCR
3
であるとき、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、及びR
7
のうちの少なくとも1つは水素ではなく;
ここで、R
1c
が水素であり、かつ、R
5
がBr、Cl、F、-NH
2
、-NO
2
、又はC
1-3
アルコキシであるとき、R
2
、R
3
、R
4
、R
6
、又はR
7
のうちの少なくとも1つは水素ではなく;並びに
ここで、R
1c
が水素であり、R
5
がFであるとき、R
2
、R
3
、R
4
、R
6
、又はR
7
のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R
6
はFではない、化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体。
[項目32]
前記式IIの化合物が、以下の構造:
[項目33]
前記式IIの化合物が、以下の構造:
[項目34]
前記式中、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
のうちの少なくとも1つがHではない、項目31~33のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目35]
前記式中、
R
4
、R
5
、R
6
又はR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、C
3-8
シクロアルキル、又はC
3-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
5-6
ヘテロシクロアルキルを形成し;及び
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
7-18
アルキル-アリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールである、
項目31~34のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目36]
前記式中、
R
4
、R
5
、R
6
又はR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、ハロゲン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、又は-NO
2
であるか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
5
ヘテロシクロアルキルを形成し;及び
R
8a
はC
7-18
アルキル-アリールである、
項目31~35のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目37]
前記式中、
R
4
、R
5
、R
6
又はR
7
はそれぞれ独立に、水素、F、Cl、-OMe、-OCF
3
又は-O-ベンジルであるか;
或いは、R
5
及びR
6
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成する、
項目31~36のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目38]
前記式中、
R
5
は、F、Cl、-OMe、-OCF
3
又は-O-ベンジルであるか;
或いは、R
5
及びR
6
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成する、
項目31~37のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目39]
前記式中、
R
5
は、F、Cl、-OMe、-OCF
3
又は-O-ベンジルであり;
R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、水素、F、Cl、-OMe、-OCF
3
又は-O-ベンジルであり、ここで、R
6
及びR
7
のうちの少なくとも1つは水素ではないか;
或いは、R
5
及びR
6
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成する、
項目31~37のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
[項目40]
前記化合物が、以下の:
[項目41]
前記化合物が、以下の:
[項目42]
前記式中、R
1a
及びR
1b
が、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-8
ヘテロシクロアルキルを形成する、項目31~39のいずれか一項に記載の化合物。
[項目43]
前記化合物が、以下の:
[項目44]
前記化合物が、以下の:
[項目45]
前記化合物が、フマル酸を含有する塩又は医薬として許容される塩である、項目31~44のいずれか一項に記載の化合物。
[項目46]
項目1~45のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[項目47]
神経可塑性を増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するのに十分な量の、以下の式I:
Xは、N又はCR
3
であり;
R
1a
、R
1b
、及びR
1c
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、又はC
4-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
のうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-12
ヘテロシクロアルキルを形成し;
R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8b
、R
8c
及びR
8d
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、又はR
1c
のうちの1つは、R
2
と組み合わせられてC
5-12
ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R
2
及びR
3
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-8
シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、又はC
6-12
アリールを形成するか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-6
シクロアルキル、C
3-6
ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、又はC
5-10
ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C
1-6
アルキレンである}の化合物又は医薬として許容されるその塩と接触させることを含む方法。
[項目48]
脳障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に対して、治療的有効量の以下の式I:
Xは、N又はCR
3
であり;
R
1a
、R
1b
、及びR
1c
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、又はC
4-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
のうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-12
ヘテロシクロアルキルを形成し;
R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8b
、R
8c
及びR
8d
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、又はR
1c
のうちの1つは、R
2
と組み合わせられてC
5-12
ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R
2
及びR
3
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-8
シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、又はC
6-12
アリールを形成するか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-6
シクロアルキル、C
3-6
ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、又はC
5-10
ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C
1-6
アルキレンである}の化合物を投与し、それによって、脳障害を治療することを含む方法。
[項目49]
前記脳障害が、神経変性障害、アルツハイマー病、又はパーキンソン病である、項目48に記載の方法。
[項目50]
前記脳障害が、精神障害、鬱病、中毒、不安、又は外傷後ストレス障害である、項目48に記載の方法。
[項目51]
前記脳障害が鬱病である、項目50に記載の方法。
[項目52]
前記脳障害が中毒である、項目50に記載の方法。
[項目53]
前記脳障害が、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、又は物質使用障害である、項目48に記載の方法。
[項目54]
前記脳障害が、脳卒中又は外傷性脳傷害である、項目48に記載の方法。
[項目55]
リチウム、オランザピン(Zyprexa)、クエチアピン(Seroquel)、リスペリドン(Risperdal)、アリプラゾール(Abilify)、ジプラシドン(Geodon)、クロザピン(Clozaril)、ジバルプロエックスナトリウム(Depakote)、ラモトリギン(Lamictal)、バルプロ酸(Depakene)、カルバマゼピン(Equetro)、トピラメート(Topamax)、レボミルナシプラン(Fetzima)、デュロキセチン(Cymbalta、Yentreve)、ベンラファキシン(Effexor)、シタロプラム(Celexa)、フルボキサミン(Luvox)、エスシタロプラム(Lexapro)、フルオキセチン(Prozac)、パロキセチン(Paxil)、セルトラリン(Zoloft)、クロミプラミン(Anafranil)、アミトリプチリン(Elavil)、デシプラミン(Norpramin)、イミプラミン(Tofranil)、ノルトリプチリン(Pamelor)、フェネルジン(Nardil)、トラニルシプロミン(Parnate)、ジアゼパム(Valium)、アルプラゾラム(Xanax)、又はクロナゼパム(Klonopin)である1若しくは複数の追加治療薬を投与することを含む、項目48~54のいずれか一項に記載の方法。
[項目56]
神経栄養因子の翻訳、転写又は分泌のうちの少なくとも1つを増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するのに十分な量の、以下の式I:
Xは、N又はCR
3
であり;
R
1a
、R
1b
、及びR
1c
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、又はC
4-14
アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、及びR
1c
のうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-12
ヘテロシクロアルキルを形成し;
R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
及びR
7
はそれぞれ独立に、水素、C
1-6
アルキル、C
2-6
アルケニル、C
2-6
アルキニル、ハロゲン、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルキルアミン、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、-OR
8a
、-NO
2
、-CN、-C(O)R
8b
、-C(O)OR
8b
、-OC(O)R
8b
、-OC(O)OR
8b
、-N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)R
8c
、-C(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)OR
8c
、-OC(O)N(R
8b
R
8c
)、-N(R
8b
)C(O)N(R
8c
R
8d
)、-C(O)C(O)N(R
8b
R
8c
)、-S(O
2
)R
8b
、-S(O)
2
N(R
8b
R
8c
)、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8a
は、C
3-8
シクロアルキル、C
3-14
アルキル-シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、C
4-16
アルキル-ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、C
7-18
アルキル-アリール、C
5-10
ヘテロアリール、又はC
4-16
アルキル-ヘテロアリールであり;
R
8b
、R
8c
及びR
8d
はそれぞれ独立に、H又はC
1-6
アルキルであるか;
或いは、R
1a
、R
1b
、又はR
1c
のうちの1つは、R
2
と組み合わせられてC
5-12
ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R
2
及びR
3
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
4-8
シクロアルキル、C
4-10
ヘテロシクロアルキル、又はC
6-12
アリールを形成するか;
或いは、R
4
とR
5
、R
5
とR
6
、又はR
6
とR
7
は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC
3-6
シクロアルキル、C
3-6
ヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、又はC
5-10
ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C
1-6
アルキレンである}の化合物と接触させることを含む方法。
Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it will be appreciated by those skilled in the art that certain changes and modifications may be practiced within the scope of the appended claims. would recognize Further, each reference provided herein is incorporated by reference in its entirety to the same extent as if each reference were individually incorporated by reference. In the event of a conflict between this application and the references provided herein, this application shall control.
In addition, this invention can include the following aspects.
[Item 1]
Formula I below:
X is CR
3
is;
R.
1a
and R
1b
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
3-8
cycloalkyl, or C
4-14
is alkyl-cycloalkyl;
R.
1c
is C
1-6
alkyl, C
3-8
cycloalkyl, or C
4-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, and R
1c
are combined with the atom to which they are attached to C
3-12
forming a heterocycloalkyl;
R.
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
and R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8b
, R
8c
, and R
8d
are each independently H or C
1-6
is alkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, or R
1c
one of the R
2
combined with C
5-12
form a heterocycloalkyl;
Alternatively, R
2
and R
3
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-8
cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, or C
6-12
form an aryl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-6
cycloalkyl, C
4-6
heterocycloalkyl, C
6-12
aryl, or C
5-10
forming a heteroaryl; and
L is C
1-6
is alkylene}, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, wherein
where R
1a
, R
1b
, and R
1c
are each Me, L is methylene, and X is CR
3
and R
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
and R
7
is hydrogen, the compound is:
wherein said compound is:
[Item 2]
compound {wherein
X is CR
3
is;
R.
2
and R
3
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl; and
R.
8b
, R
8c
, and R
8d
are each independently H or C
1-6
alkyl} or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
where R
1a
, R
1b
and R
1c
are each Me, L is methylene, and R
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
and R
7
is hydrogen, the compound is:
[Item 3]
The compound of formula I has the following structure:
[Item 4]
In the above formula, R
1a
, R
1b
, or R
1c
independently, C
1-6
alkyl, C
3-8
cycloalkyl, or C
4-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, and R
1c
are combined with the atom to which they are attached to C
3-12
forming a heterocycloalkyl;
R.
2
, R
3
, R
4
, R
6
and R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
5
is C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl; and
R.
8b
, R
8c
, and R
8d
are each independently H or C
1-6
is alkyl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-6
cycloalkyl, C
4-6
heterocycloalkyl, C
6-12
aryl, or C
5-10
forming a heteroaryl,
A compound according to any one of items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 5]
In the above formula,
R.
1a
and R
1b
are each independently hydrogen or C
1-6
is alkyl;
R.
1c
is C
1-6
is alkyl;
R.
2
and R
3
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
1-6
alkoxy, halogen, or —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
) and;
R.
4
, R
5
, R
6
and R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, or -OR
8a
, where R
4
, R
5
, R
6
and R
7
is not H; and
R.
8a
is C
7-18
is alkyl-aryl;
Alternatively, R
5
and R
6
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-6
forming a heterocycloalkyl,
A compound according to any one of items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 6]
In the above formula,
R.
1a
and R
1b
are each independently hydrogen or methyl, and R
1c
is methyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, and R
1c
are combined with the atom to which they are attached to C
3-8
forming a heterocycloalkyl,
A compound according to any one of items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 7]
In the above formula,
R.
1a
, R
1b
, and R
1c
are each Me;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, and R
1c
are combined with the atom to which they are attached to C
3-8
forming a heterocycloalkyl,
A compound according to any one of items 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 8]
In the above formula,
R.
2
is hydrogen, C
1-6
alkyl, halogen, or C
1-6
is alkoxy,
A compound according to any one of items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 9]
In the above formula,
R.
2
is hydrogen, Me, F or -OMe,
A compound according to any one of items 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 10]
In the above formula,
R.
3
is hydrogen, C
1-6
alkyl, C
1-6
alkoxy, halogen, or —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
) and
R.
8b
and R
8c
are each independently H or C
1-6
is an alkyl
A compound according to any one of items 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 11]
In the above formula,
R.
3
is hydrogen, Me, F, -OMe or -C(O)C(O)NMe
2
is
A compound according to any one of items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 12]
The compound of formula I has the following structure:
[Item 13]
The compound of formula I has the following structure:
[Item 14]
The compound of formula I has the following structure:
[Item 15]
The compound of formula I has the following structure:
[Item 16]
The compound of formula I has the following structure:
[Item 17]
In the above formula,
R.
1a
and R
1b
are combined with the atoms to which they are attached to C
3-8
forming a heterocycloalkyl,
A compound according to any one of items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 18]
In the above formula,
R.
1a
and R
1c
are combined with the atoms to which they are attached to C
5-8
forming a heterocycloalkyl,
A compound according to any one of items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 19]
In the above formula,
R.
4
, R
5
, R
6
or R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, C
3-8
cycloalkyl, or C
3-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
5-6
forming a heterocycloalkyl; and
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
7-18
alkyl-aryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
A compound according to any one of items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 20]
In the above formula,
R.
4
, R
5
, R
6
or R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, halogen, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, or -NO
2
is;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
5
forming a heterocycloalkyl; and
R.
8a
is C
7-18
is alkyl-aryl;
A compound according to any one of items 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 21]
In the above formula,
R.
4
, R
6
or R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, halogen, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, or -NO
2
is;
R.
5
is C
1-6
alkyl, halogen, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, or -NO
2
is;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
5
forming a heterocycloalkyl; and
R.
8a
is C
7-18
is alkyl-aryl;
A compound according to any one of items 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 22]
In the above formula,
R.
4
, R
5
, R
6
or R
7
are each independently hydrogen, Me, F, Cl, Br, —OMe, —OCF
3
, -O-CH
2
-phenyl or -NO
2
is;
Alternatively, R
5
and R
6
are combined with the atoms to which they are each attached to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring,
A compound according to any one of items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 23]
In the above formula,
R.
4
, R
6
and R
7
are each hydrogen; and
R.
5
is Me, F, Cl, Br, -OMe, -CF
3
, -OCF
3
, -O-benzyl or -NO
2
is
A compound according to any one of items 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 24]
In the above formula,
R.
5
is Me, F, Cl, Br, -OMe, -CF
3
, -OCF
3
, -O-benzyl or -NO
2
is; and
R.
6
and R
7
are each independently hydrogen, Me, F, Cl, Br, —OMe, —OCF
3
, -O-CH
2
-phenyl or -NO
2
, where R
6
and R
7
is not hydrogen,
A compound according to any one of items 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 25]
In the above formula,
X is CR
3
is;
R.
1a
and R
1b
are each Me;
R.
1c
is Me, Et, or Pr;
R.
2
is H, Me, -OMe, -F, or -C(O)-C(O)N(Me)
2
is;
R.
3
is H, Me, -OMe, -F, or -C(O)-C(O)N(Me)
2
is;
R.
4
, R
5
, R
6
and R
7
are each independently H, Me, —F, —Cl, —Br, —NO
2
, -OMe, -CF
3
, -OCF
3
, or -O benzyl;
Alternatively, R
5
and R
6
is combined to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring,
A compound according to any one of items 1-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 26]
In the above formula,
X is CR
3
is;
R.
1a
and R
1b
are each Me;
R.
1c
is Me, Et, or Pr;
R.
2
is H, Me, -F, -OMe;
R.
3
is H, Me, —F, —OMe, or —C(O)—C(O)N(Me)
2
is;
R.
4
is H, Me, -F, -OMe or -O-benzyl;
R.
5
is H, Me, -F, -Cl, -Br, -OMe, -CF
3
-
OCF
3
or -O-benzyl;
R.
6
is H, Me, -F, -NO
2
, -OMe, -OCF
3
, or -O-benzyl;
Alternatively, R
5
and R
6
are combined to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring; and
R.
7
is H, Me, -F, -OMe, or -O-benzyl;
A compound according to any one of items 1-2 or 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 27]
wherein said compound is:
[Item 28]
wherein said compound is:
[Item 29]
wherein said compound is:
[Item 30]
30. The compound according to any one of items 1 to 29, wherein said compound is a salt containing fumaric acid or a pharmaceutically acceptable salt.
[Item 31]
Formula II below:
X is CR
3
is;
R.
1a
and R
1b
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
3-8
cycloalkyl, or C
4-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
1a
and R
1b
are combined with the atom to which they are attached to C
3-12
forming a heterocycloalkyl;
R.
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
, and R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8b
, R
8c
, and R
8d
are each independently H or C
1-6
is alkyl;
or R
1a
or R
1b
one of the R
2
combined with C
5-12
form a heterocycloalkyl;
Alternatively, R
2
and R
3
are combined with the atoms to which they are each attached and C
4-8
cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, or C
6-12
form an aryl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-6
cycloalkyl, C
4-6
heterocycloalkyl, C
6-12
aryl, or C
5-10
forming a heteroaryl; and
L is C
1-6
is alkylene}, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, wherein
where R
1a
and R
1b
are both Me and L is methylene, then R
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
, and R
7
is not hydrogen, and the compound is:
where R
1a
and R
1b
is Me, L is ethylene, and X is CR
3
when R
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
, and R
7
is not hydrogen;
where R
1c
is hydrogen, and R
5
is Br, Cl, F, -NH
2
, -NO
2
, or C
1-3
when it is alkoxy, R
2
, R
3
, R
4
, R
6
, or R
7
is not hydrogen; and
where R
1c
is hydrogen and R
5
is F, then R
2
, R
3
, R
4
, R
6
, or R
7
is not hydrogen, and R
6
is not F, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof.
[Item 32]
The compound of formula II has the following structure:
[Item 33]
The compound of formula II has the following structure:
[Item 34]
In the above formula, R
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
and R
7
is not H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 35]
In the above formula,
R.
4
, R
5
, R
6
or R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, C
3-8
cycloalkyl, or C
3-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
5-6
forming a heterocycloalkyl; and
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
7-18
alkyl-aryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
A compound according to any one of items 31 to 34 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 36]
In the above formula,
R.
4
, R
5
, R
6
or R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, halogen, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, or -NO
2
is;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
5
forming a heterocycloalkyl; and
R.
8a
is C
7-18
is alkyl-aryl;
A compound according to any one of items 31-35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 37]
In the above formula,
R.
4
, R
5
, R
6
or R
7
are each independently hydrogen, F, Cl, —OMe, —OCF
3
or -O-benzyl;
Alternatively, R
5
and R
6
are combined with the atoms to which they are each attached to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring,
A compound according to any one of items 31 to 36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 38]
In the above formula,
R.
5
is F, Cl, -OMe, -OCF
3
or -O-benzyl;
Alternatively, R
5
and R
6
are combined with the atoms to which they are each attached to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring,
A compound according to any one of items 31-37 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 39]
In the above formula,
R.
5
is F, Cl, -OMe, -OCF
3
or -O-benzyl;
R.
6
and R
7
are each independently hydrogen, F, Cl, —OMe, —OCF
3
or -O-benzyl, where R
6
and R
7
is not hydrogen;
Alternatively, R
5
and R
6
are combined with the atoms to which they are each attached to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring,
A compound according to any one of items 31-37 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 40]
wherein said compound is:
[Item 41]
wherein said compound is:
[Item 42]
In the above formula, R
1a
and R
1b
are combined with the atoms to which they are attached to C
3-8
A compound according to any one of items 31-39, which forms a heterocycloalkyl.
[Item 43]
wherein said compound is:
[Item 44]
wherein said compound is:
[Item 45]
The compound according to any one of items 31 to 44, wherein said compound is a salt containing fumaric acid or a pharmaceutically acceptable salt.
[Item 46]
A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of items 1-45 and a pharmaceutically acceptable excipient.
[Item 47]
A method of enhancing neuronal plasticity, comprising treating a neuronal cell with a compound of Formula I below in an amount sufficient to enhance neuroplasticity of the neuronal cell:
X is N or CR
3
is;
R.
1a
, R
1b
, and R
1c
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
3-8
cycloalkyl, or C
4-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, and R
1c
are combined with the atom to which they are attached to C
3-12
forming a heterocycloalkyl;
R.
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
and R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8b
, R
8c
and R
8d
are each independently H or C
1-6
is alkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, or R
1c
one of the R
2
combined with C
5-12
form a heterocycloalkyl;
Alternatively, R
2
and R
3
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-8
cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, or C
6-12
form an aryl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
3-6
cycloalkyl, C
3-6
heterocycloalkyl, C
6-12
aryl, or C
5-10
forming a heteroaryl; and
L is C
1-6
is alkylene} or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Item 48]
A method of treating a brain disorder comprising, for a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of Formula I:
X is N or CR
3
is;
R.
1a
, R
1b
, and R
1c
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
3-8
cycloalkyl, or C
4-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, and R
1c
are combined with the atom to which they are attached to C
3-12
forming a heterocycloalkyl;
R.
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
and R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8b
, R
8c
and R
8d
are each independently H or C
1-6
is alkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, or R
1c
one of the R
2
combined with C
5-12
form a heterocycloalkyl;
Alternatively, R
2
and R
3
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-8
cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, or C
6-12
form an aryl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
3-6
cycloalkyl, C
3-6
heterocycloalkyl, C
6-12
aryl, or C
5-10
forming a heteroaryl; and
L is C
1-6
is alkylene}, thereby treating a brain disorder.
[Item 49]
49. The method of item 48, wherein the brain disorder is a neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, or Parkinson's disease.
[Item 50]
49. The method of item 48, wherein the brain disorder is a psychiatric disorder, depression, addiction, anxiety, or post-traumatic stress disorder.
[Item 51]
51. The method of item 50, wherein said brain disorder is depression.
[Item 52]
51. The method of item 50, wherein said brain disorder is intoxication.
[Item 53]
49. The method of item 48, wherein the brain disorder is treatment-resistant depression, suicidal thoughts, major depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia, or substance use disorder.
[Item 54]
49. The method of item 48, wherein said brain injury is stroke or traumatic brain injury.
[Item 55]
Lithium, Olanzapine (Zyprexa), Quetiapine (Seroquel), Risperidone (Risperdal), Aliprazole (Abilify), Ziprasidone (Geodon), Clozapine (Clozaril), Divalproex Sodium (Depakote), Lamotrigine (Lamictal), Valproic Acid (Depakene) ), carbamazepine (Equetro), topiramate (Topamax), levomilnacipran (Fetzima), duloxetine (Cymbalta, Yentreve), venlafaxine (Effexor), citalopram (Celexa), fluvoxamine (Luvox), escitalopram (Lexapro), fluoxetine (Prozac), Paroxetine (Paxil), Sertraline (Zoloft), Clomipramine (Anafranil), Amitriptyline (Elavil), Desipramine (Norpramin), Imipramine (Tofranil), Nortriptyline (Pamelor), Phenelzine (Nardil), Tranylcypromine (Partate) , diazepam (Valium), alprazolam (Xanax), or clonazepam (Klonopin).
[Item 56]
A method of enhancing at least one of translation, transcription or secretion of a neurotrophic factor comprising treating a neuronal cell with an amount sufficient to enhance neuroplasticity of the neuronal cell of formula I:
X is N or CR
3
is;
R.
1a
, R
1b
, and R
1c
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
3-8
cycloalkyl, or C
4-14
is alkyl-cycloalkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, and R
1c
are combined with the atom to which they are attached to C
3-12
forming a heterocycloalkyl;
R.
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
and R
7
are each independently hydrogen, C
1-6
alkyl, C
2-6
alkenyl, C
2-6
alkynyl, halogen, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
alkylamine, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, -OR
8a
, -NO
2
, -CN, -C(O)R
8b
, -C(O)OR
8b
, -OC(O)R
8b
, -OC(O)OR
8b
, -N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)R
8c
, -C(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
)C(O)OR
8c
, -OC(O)N(R
8b
R.
8c
), -N(R
8b
) C(O)N(R
8c
R.
8d
), —C(O)C(O)N(R
8b
R.
8c
), -S (O
2
) R
8b
, -S(O)
2
N(R
8b
R.
8c
), C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8a
is C
3-8
cycloalkyl, C
3-14
alkyl-cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, C
4-16
alkyl-heterocycloalkyl, C
6-12
Aryl, C
7-18
alkyl-aryl, C
5-10
heteroaryl, or C
4-16
is alkyl-heteroaryl;
R.
8b
, R
8c
and R
8d
are each independently H or C
1-6
is alkyl;
Alternatively, R
1a
, R
1b
, or R
1c
one of the R
2
combined with C
5-12
form a heterocycloalkyl;
Alternatively, R
2
and R
3
are combined with the atoms to which they are each attached to C
4-8
cycloalkyl, C
4-10
heterocycloalkyl, or C
6-12
form an aryl;
Alternatively, R
4
and R
5
, R
5
and R
6
, or R
6
and R
7
are combined with the atoms to which they are each attached to C
3-6
cycloalkyl, C
3-6
heterocycloalkyl, C
6-12
aryl, or C
5-10
forming a heteroaryl; and
L is C
1-6
is alkylene}.
Claims (45)
Xは、CR3であり;
R1a及びR1bは、それぞれ独立に、C 1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はC4-14アルキル-シクロアルキルであり;
R1cは、C1-6アルキルであるか;
或いは、R1a、R1b、及びR1cのうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC3-12ヘテロシクロアルキルを形成し;
R2 及びR 3 は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C 1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C 3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C 6-12アリール、又はC7-18アルキル-アリールであり;
R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立に、水素、C 1-6 アルキル、ハロゲン、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、-OR 8a 、-C(O)OR 8b 、C 3-8 シクロアルキル、又はC 3-14 アルキル-シクロアルキルであり、ここでR 4 、R 5 、R 6 及びR 7 の少なくとも1つは水素ではなく;
R8aは、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、又はC7-18アルキル-アリールであり;
R8b は、H又はC1-6アルキルであるか;
或いは、R4とR5、R5とR6、又はR6とR7は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC 4-6ヘテロシクロアルキルを形成し;並びに
Lは、C1-6アルキレンである}の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体であって、
ここで、該化合物が、以下の:
X is CR3 ;
R 1a and R 1b are each independently C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or C 4-14 alkyl-cycloalkyl;
is R 1c C 1-6 alkyl;
or two of R 1a , R 1b , and R 1c combined with the atom to which they are attached form a C 3-12 heterocycloalkyl;
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen , C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3 -14 alkyl-cycloalkyl, C 6-12 aryl, or C 7-18 alkyl- aryl ;
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —OR 8a , —C(O)OR 8b , C 3-8 cycloalkyl, or C 3-14 alkyl-cycloalkyl, wherein at least one of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is not hydrogen;
R 8a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, or C 7-18 alkyl - is aryl;
is R 8b H or C 1-6 alkyl;
Alternatively, R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , or R 6 and R 7 are combined with the atoms to which they are each attached to form a C 4-6 heterocycloalkyl; and L is C 1- 6 alkylene}, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, wherein
wherein said compound is:
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれMeであるか;
或いは、R1a、R1b、及びR1cのうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC3-8ヘテロシクロアルキルを形成する、
請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。 In the above formula,
R 1a , R 1b , and R 1c are each Me;
Alternatively, two of R 1a , R 1b , and R 1c in combination with the atom to which they are attached form a C 3-8 heterocycloalkyl;
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-2 .
R2 及びR 3 が、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、ハロゲン、又はC1-6アルコキシである、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。 In the above formula,
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or C 1-6 alkoxy;
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3 .
R1a及びR1bが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC3-8ヘテロシクロアルキルを形成する、
請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。 In the above formula,
R 1a and R 1b in combination with the atoms to which they are attached form C 3-8 heterocycloalkyl;
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-6 .
R1a及びR1cが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC5-8ヘテロシクロアルキルを形成する、
請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。 In the above formula,
R 1a and R 1c in combination with the atoms to which they are attached form C 5-8 heterocycloalkyl;
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-6 .
XはCR3であり;
R1a及びR1bはそれぞれMeであり;
R1cは、Me、Et、又はPrであり;
R2は、H、Me、-F、-OMeであり;
R3は、H、Me、-F、又は-OMeであり;
R4は、H、Me、-F、-OMe又は-O-ベンジルであり;
R5は、H、Me、-F、-Cl、-Br、-OMe、-CF3 -OCF3又は-O-ベンジルであり;
R6は、H、Me、-F、-NO2、-OMe、-OCF3、又は-O-ベンジルであるか;
或いは、R5とR6は、組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成し;及び
R7は、H、Me、-F、-OMe、又は-O-ベンジルである、
請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。 In the above formula,
X is CR3 ;
R 1a and R 1b are each Me;
R lc is Me, Et, or Pr;
R 2 is H, Me, -F, -OMe;
R 3 is H, Me, -F, or -OMe;
R 4 is H, Me, -F, -OMe or -O-benzyl;
R 5 is H, Me, -F, -Cl, -Br, -OMe , -CF 3 -OCF 3 or -O-benzyl;
is R 6 H, Me, -F, -NO 2 , -OMe, -OCF 3 , or -O-benzyl;
Alternatively, R 5 and R 6 are combined to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring; and R 7 is H, Me, —F, —OMe, or —O-benzyl be,
A compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Xは、CR3であり;
R1a及びR1bは、それぞれ独立に、C 1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はC4-14アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R1aとR1bは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC3-12ヘテロシクロアルキルを形成し;
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C 1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR8a、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、C 3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C 6-12アリール、又はC7-18アルキル-アリールであり;
R8aは、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、又はC7-18アルキル-アリールであり;
R8b、及びR8c はそれぞれ独立に、H又はC1-6アルキルであるか;
或いは、R4とR5、R5とR6、又はR6とR7は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC 4-6ヘテロシクロアルキルを形成し;並びに
Lは、C1-6アルキレンである}の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体であって、
ここで、R1a及びR1bがともにMeであり、かつ、Lがメチレンであるとき、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつ、該化合物は以下の:
ここで、R1a及びR1bがMeであり、Lがエチレンであり、かつ、XがCR3であるとき、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つは水素ではなく;
ここで、R 5がBr、Cl、F、又はC1-3アルコキシであるとき、R2、R3、R4、R6、又はR7のうちの少なくとも1つは水素ではなく;並びに
ここで、R 5がFであるとき、R2、R3、R4、R6、又はR7のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつ、R6はFではない、化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体。 Formula II below:
X is CR3 ;
whether R 1a and R 1b are each independently C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or C 4-14 alkyl-cycloalkyl;
or R 1a and R 1b in combination with the atoms to which they are attached form a C 3-12 heterocycloalkyl;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen , C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, —OR 8a , —C (O)C(O)N(R 8b R 8c ), C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 6-12 aryl, or C 7 -18 alkyl- aryl ;
R 8a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, or C 7-18 alkyl - is aryl;
R 8b and R 8c are each independently H or C 1-6 alkyl;
Alternatively, R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , or R 6 and R 7 are combined with the atoms to which they are each attached to form a C 4-6 heterocycloalkyl; and L is C 1- 6 alkylene}, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, wherein
wherein when both R 1a and R 1b are Me and L is methylene, at least one of R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is not hydrogen; and the compound is:
wherein when R 1a and R 1b are Me, L is ethylene, and X is CR 3 , one of R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 at least one is not hydrogen;
wherein when R 5 is Br, Cl, F, or C 1-3 alkoxy, at least one of R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , or R 7 is not hydrogen; and a compound or pharmaceutical wherein when R 5 is F, at least one of R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , or R 7 is not hydrogen and R 6 is not F A salt or isomer thereof that is acceptable as
R4、R5、R6又はR7はそれぞれ独立に、水素、F、Cl、-OMe、-OCF3又は-O-ベンジルであるか;
或いは、R5及びR6は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられて1,3-ジオキソール環又は1,4-ジオキサン環を形成する、
請求項26~28のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。 In the above formula,
whether R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is each independently hydrogen, F, Cl, —OMe, —OCF 3 or —O-benzyl;
Alternatively, R 5 and R 6 are combined with the atoms to which they are each attached to form a 1,3-dioxole ring or a 1,4-dioxane ring,
29. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 26-28 .
Xは、N又はCR3であり;
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はC4-14アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R1a、R1b、及びR1cのうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC3-12ヘテロシクロアルキルを形成し;
R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルアミン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、C7-18アルキル-アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC4-16アルキル-ヘテロアリールであり;
R8aは、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、C7-18アルキル-アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC4-16アルキル-ヘテロアリールであり;
R8b、R8c及びR8dはそれぞれ独立に、H又はC1-6アルキルであるか;
或いは、R1a、R1b、又はR1cのうちの1つは、R2と組み合わせられてC5-12ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R2及びR3は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC4-8シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、又はC6-12アリールを形成するか;
或いは、R4とR5、R5とR6、又はR6とR7は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、又はC5-10ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C1-6アルキレンである}の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition for enhancing neuronal plasticity, comprising an amount of formula I below sufficient to enhance neuronal plasticity of a neuronal cell:
X is N or CR3 ;
whether R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or C 4-14 alkyl-cycloalkyl;
or two of R 1a , R 1b , and R 1c combined with the atom to which they are attached form a C 3-12 heterocycloalkyl;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylamine, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , —OR 8a , —NO 2 , —CN, —C(O)R 8b , —C(O)OR 8b , —OC( O)R 8b , —OC(O)OR 8b , —N(R 8b R 8c ), —N(R 8b )C(O)R 8c , —C(O)N(R 8b R 8c ), —N (R 8b )C(O)OR 8c , —OC(O)N(R 8b R 8c ), —N(R 8b )C(O)N(R 8c R 8d ), —C(O)C(O )N(R 8b R 8c ), —S(O 2 )R 8b , —S(O) 2 N(R 8b R 8c ), C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4 -10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 7-18 alkyl-aryl, C 5-10 heteroaryl, or C 4-16 alkyl-heteroaryl;
R 8a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 7-18 alkyl- aryl, C 5-10 heteroaryl, or C 4-16 alkyl-heteroaryl;
each of R 8b , R 8c and R 8d is independently H or C 1-6 alkyl;
or one of R 1a , R 1b , or R 1c is combined with R 2 to form C 5-12 heterocycloalkyl;
Alternatively, R 2 and R 3 are combined with the atoms to which they are each attached to form C 4-8 cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, or C 6-12 aryl;
Alternatively, R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , or R 6 and R 7 are C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, C 6- in combination with the atoms to which they are respectively attached. 12 aryl, or C 5-10 heteroaryl; and L is C 1-6 alkylene} or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
Xは、N又はCR3であり;
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はC4-14アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R1a、R1b、及びR1cのうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC3-12ヘテロシクロアルキルを形成し;
R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルアミン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、C7-18アルキル-アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC4-16アルキル-ヘテロアリールであり;
R8aは、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、C7-18アルキル-アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC4-16アルキル-ヘテロアリールであり;
R8b、R8c及びR8dはそれぞれ独立に、H又はC1-6アルキルであるか;
或いは、R1a、R1b、又はR1cのうちの1つは、R2と組み合わせられてC5-12ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R2及びR3は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC4-8シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、又はC6-12アリールを形成するか;
或いは、R4とR5、R5とR6、又はR6とR7は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、又はC5-10ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C1-6アルキレンである}の化合物を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating brain disorders, comprising a therapeutically effective amount of formula I:
X is N or CR3 ;
whether R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or C 4-14 alkyl-cycloalkyl;
or two of R 1a , R 1b , and R 1c combined with the atom to which they are attached form a C 3-12 heterocycloalkyl;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylamine, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , —OR 8a , —NO 2 , —CN, —C(O)R 8b , —C(O)OR 8b , —OC( O)R 8b , —OC(O)OR 8b , —N(R 8b R 8c ), —N(R 8b )C(O)R 8c , —C(O)N(R 8b R 8c ), —N (R 8b )C(O)OR 8c , —OC(O)N(R 8b R 8c ), —N(R 8b )C(O)N(R 8c R 8d ), —C(O)C(O )N(R 8b R 8c ), —S(O 2 )R 8b , —S(O) 2 N(R 8b R 8c ), C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4 -10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 7-18 alkyl-aryl, C 5-10 heteroaryl, or C 4-16 alkyl-heteroaryl;
R 8a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 7-18 alkyl- aryl, C 5-10 heteroaryl, or C 4-16 alkyl-heteroaryl;
each of R 8b , R 8c and R 8d is independently H or C 1-6 alkyl;
or one of R 1a , R 1b , or R 1c is combined with R 2 to form C 5-12 heterocycloalkyl;
Alternatively, R 2 and R 3 are combined with the atoms to which they are each attached to form C 4-8 cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, or C 6-12 aryl;
Alternatively, R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , or R 6 and R 7 are C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, C 6- in combination with the atoms to which they are respectively attached. 12 aryl, or C 5-10 heteroaryl; and L is C 1-6 alkylene}.
Xは、N又はCR3であり;
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はC4-14アルキル-シクロアルキルであるか;
或いは、R1a、R1b、及びR1cのうちの2つは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてC3-12ヘテロシクロアルキルを形成し;
R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルアミン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、C7-18アルキル-アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC4-16アルキル-ヘテロアリールであり;
R8aは、C3-8シクロアルキル、C3-14アルキル-シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、C4-16アルキル-ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、C7-18アルキル-アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC4-16アルキル-ヘテロアリールであり;
R8b、R8c及びR8dはそれぞれ独立に、H又はC1-6アルキルであるか;
或いは、R1a、R1b、又はR1cのうちの1つは、R2と組み合わせられてC5-12ヘテロシクロアルキルを形成するか;
或いは、R2及びR3は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC4-8シクロアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキル、又はC6-12アリールを形成するか;
或いは、R4とR5、R5とR6、又はR6とR7は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてC3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C6-12アリール、又はC5-10ヘテロアリールを形成し;並びに
Lは、C1-6アルキレンである}の化合物を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition for enhancing at least one of translation, transcription or secretion of a neurotrophic factor, wherein the amount of formula I below is sufficient to enhance neuroplasticity of a neuronal cell:
X is N or CR3 ;
whether R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or C 4-14 alkyl-cycloalkyl;
or two of R 1a , R 1b , and R 1c combined with the atom to which they are attached form a C 3-12 heterocycloalkyl;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylamine, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , —OR 8a , —NO 2 , —CN, —C(O)R 8b , —C(O)OR 8b , —OC( O)R 8b , —OC(O)OR 8b , —N(R 8b R 8c ), —N(R 8b )C(O)R 8c , —C(O)N(R 8b R 8c ), —N (R 8b )C(O)OR 8c , —OC(O)N(R 8b R 8c ), —N(R 8b )C(O)N(R 8c R 8d ), —C(O)C(O )N(R 8b R 8c ), —S(O 2 )R 8b , —S(O) 2 N(R 8b R 8c ), C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4 -10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 7-18 alkyl-aryl, C 5-10 heteroaryl, or C 4-16 alkyl-heteroaryl;
R 8a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-14 alkyl-cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, C 4-16 alkyl-heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 7-18 alkyl- aryl, C 5-10 heteroaryl, or C 4-16 alkyl-heteroaryl;
each of R 8b , R 8c and R 8d is independently H or C 1-6 alkyl;
or one of R 1a , R 1b , or R 1c is combined with R 2 to form C 5-12 heterocycloalkyl;
Alternatively, R 2 and R 3 are combined with the atoms to which they are each attached to form C 4-8 cycloalkyl, C 4-10 heterocycloalkyl, or C 6-12 aryl;
Alternatively, R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , or R 6 and R 7 are C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, C 6- in combination with the atoms to which they are respectively attached. 12 aryl, or C 5-10 heteroaryl; and L is C 1-6 alkylene}.
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