JPWO2020168118A5 - - Google Patents
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Description
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明は、本明細書内で提供される特定の例によって限定されることを意図しない。本発明を前述の明細書を参照して説明してきたが、本明細書の実施形態の説明及び例示は、限定的な意味で解釈されることを意味しない。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更、及び置換が思い浮かぶであろう。さらに、本発明のすべての態様は、様々な条件及び変数に依存する本明細書に記載の特定の描写、構成、又は相対的な割合に限定されないことを理解されたい。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。したがって、本発明は、任意のそのような代替形態、修正形態、変形形態又は均等物も包含すると考えられる。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。
一態様において、本発明は以下を提供する。
［項目１］
対象の妊娠関連状態の存在又は感受性を同定する方法であって、前記対象に由来する無細胞生物試料中の転写物又は代謝産物をアッセイして、バイオマーカーのセットを検出すること、及び前記バイオマーカーのセットを訓練されたアルゴリズムで分析して、前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定すること、を含む方法。
［項目２］
前記対象に由来する前記無細胞生物試料中の前記転写物をアッセイして、前記バイオマーカーのセットを検出することをさらに含む、項目１に記載の方法。
［項目３］
前記転写物が核酸配列決定によりアッセイされる、項目２に記載の方法。
［項目４］
前記対象に由来する前記無細胞生物試料中の前記代謝産物をアッセイして、前記バイオマーカーのセットを検出することをさらに含む、項目１に記載の方法。
［項目５］
前記代謝産物がメタボロミクスアッセイでアッセイされる、項目４に記載の方法。
［項目６］
対象の妊娠関連状態の存在又は感受性を同定する方法であって、前記対象に由来する無細胞生物試料をアッセイして、バイオマーカーのセットを検出すること、及び前記バイオマーカーのセットを訓練されたアルゴリズムで分析して、少なくとも約８０％の精度で、少なくとも３つの異なる妊娠関連状態のセットの中の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定すること、をさらに含む、方法。
［項目７］
前記妊娠関連状態が、早産、満期出産、妊娠期間、出産予定日、分娩の開始、妊娠関連高血圧障害、子癇、妊娠糖尿病、前記対象の胎児の先天性障害、異所性妊娠、自然流産、死産、産後合併症、妊娠悪阻、分娩中の出血又は過度の出血、前期破水、早産における前期破水、前置胎盤、子宮内／胎児発育遅延、マクロソミア、新生児の状態、及び胎児の発育段階又は状態からなる群から選択される、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項目８］
前記妊娠関連状態が、早産のサブタイプであり、前記少なくとも３つの異なる妊娠関連状態が、少なくとも２つの異なる早産のサブタイプを含む、項目６に記載の方法。
［項目９］
前記早産のサブタイプが、早産の分子サブタイプであり、前記少なくとも２つの異なる早産のサブタイプが、少なくとも２つの異なる早産の分子サブタイプを含む、項目８に記載の方法。
［項目１０］
前記早産の分子サブタイプが、以前の早産の既往歴、自発的な早産、民族特異的な早産リスク、及び早期の前期破水（ＰＰＲＯＭ）からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
［項目１１］
前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性に少なくとも部分的に基づいて、前記対象に対する臨床介入を同定することをさらに含む、項目６に記載の方法。
［項目１２］
前記臨床介入が、複数の臨床介入から選択される、項目９に記載の方法。
［項目１３］
前記バイオマーカーのセットが、出産予定日に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表１及び表７に列挙された遺伝子からなる群から選択される、項目６に記載の方法。
［項目１４］
前記バイオマーカーのセットが、妊娠期間に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表２に列挙される遺伝子からなる群から選択される、項目６に記載の方法。
［項目１５］
前記バイオマーカーのセットが、早産に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表５に列挙される遺伝子、表６に列挙される遺伝子、表８に列挙される遺伝子、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＧＳ１８、ＣＬＣＮ３、Ｂ３ＧＮＴ２、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＸＣＬ８、及びＰＴＧＳ２からなる群から選択される、項目６に記載の方法。
［項目１６］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも５つの異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項目１７］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも１０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項目１８］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも２５個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項目１９］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも５０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項目２０］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも１００個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項目２１］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも１５０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項目２２］
（ａ）第１のアッセイを使用して、対象に由来する無細胞生物試料を処理し、第１のデータセットを生成すること、
（ｂ）第２のアッセイを使用して、前記対象に由来する膣又は子宮頸部の生物試料を処理して、前記膣又は子宮頸部の生物試料のマイクロバイオームプロファイルを含む第２のデータセットを生成すること、
（ｃ）訓練されたアルゴリズムを使用して、少なくとも前記第１のデータセット及び前記第２のデータセットを処理して、妊娠関連状態の存在又は感受性を決定するために、前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも５０の独立した試料にわたって少なくとも約８０％の精度を有する、訓練されたアルゴリズムを使用すること、及び
（ｄ）前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を示すレポートを電子的に出力すること、を含む
前記対象の前記妊娠関連状態の存在又は感受性を同定又はモニタリングするための方法。
［項目２３］
前記第１のアッセイが、トランスクリプトームデータを生成するために前記無細胞生物試料に由来する無細胞リボ核酸（ｃｆＲＮＡ）分子を使用すること、ゲノムデータを生成するために前記無細胞生物試料に由来する無細胞デオキシリボ核酸（ｃｆＤＮＡ）分子を使用すること、プロテオミクスデータを生成するために前記第１の無細胞生物試料に由来するタンパク質を使用すること、又はメタボロミクスデータを生成するために前記第１の無細胞生物試料に由来する代謝産物を使用することを含む、項目２２に記載の方法。
［項目２４］
前記無細胞生物試料が、前記対象の血液に由来する、項目２２に記載の方法。
［項目２５］
前記無細胞生物試料が、前記対象の尿に由来する、項目２２に記載の方法。
［項目２６］
前記第１のデータセットが、前記妊娠関連状態に関連するバイオマーカーの第１のセットを含む、項目２２に記載の方法。
［項目２７］
前記第２のデータセットが、前記妊娠関連状態に関連するバイオマーカーの第２のセットを含む、項目２６に記載の方法。
［項目２８］
前記バイオマーカーの第２のセットが、前記バイオマーカーの第１のセットとは異なる、項目２７に記載の方法。
［項目２９］
前記妊娠関連状態が、早産、満期出産、妊娠期間、出産予定日、分娩の開始、妊娠関連高血圧障害、子癇、妊娠糖尿病、前記対象の胎児の先天性障害、異所性妊娠、自然流産、死産、産後合併症、妊娠悪阻、分娩中の出血又は過度の出血、前期破水、早産における前期破水、前置胎盤、子宮内／胎児発育遅延、マクロソミア、新生児の状態、及び胎児の発育段階又は状態からなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
［項目３０］
前記妊娠関連状態が、早産を含む、項目２９に記載の方法。
［項目３１］
前記妊娠関連状態が、妊娠期間を含む、項目２９に記載の方法。
［項目３２］
前記無細胞生物試料が、無細胞リボ核酸（ｃｆＲＮＡ）、無細胞デオキシリボ核酸（ｃｆＤＮＡ）、無細胞胎児ＤＮＡ（ｃｆｆＤＮＡ）、血漿、血清、尿、唾液、羊水、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
［項目３３］
前記無細胞生物試料が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）収集管、無細胞ＲＮＡ収集管、又は無細胞デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）収集管を使用して前記対象から得られるか、又は誘導される、項目２２に記載の方法。
［項目３４］
前記対象の全血試料を分画して、前記無細胞生物試料を得ることをさらに含む、項目２２に記載の方法。
［項目３５］
前記第１のアッセイが、無細胞リボ核酸（ｃｆＲＮＡ）アッセイ又はメタボロミクスアッセイを含む、項目２２に記載の方法。
［項目３６］
前記メタボロミクスアッセイが、標的質量分析（ＭＳ）又は免疫アッセイを含む、項目３５に記載の方法。
［項目３７］
前記無細胞生物試料が、無細胞リボ核酸（ｃｆＲＮＡ）又は尿を含む、項目２２に記載の方法。
［項目３８］
前記第１のアッセイ又は前記第２のアッセイが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）を含む、項目２２に記載の方法。
［項目３９］
前記第１のアッセイ又は前記第２のアッセイが、家庭環境で実施されるように構成された家庭用試験を含む、項目２２に記載の方法。
［項目４０］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約８０％の感度で前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４１］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約９０％の感度で前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４２］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約９５％の感度で前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４３］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約７０％の陽性予測値（ＰＰＶ）で前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４４］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約８０％の陽性予測値（ＰＰＶ）で前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４５］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約９０％の陽性予測値（ＰＰＶ）で前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４６］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約０．９０の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４７］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約０．９５の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４８］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約０．９９の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定する、項目２２に記載の方法。
［項目４９］
前記対象が、早産、分娩の開始、妊娠関連高血圧障害、子癇、妊娠糖尿病、前記対象の胎児の先天性障害、異所性妊娠、自然流産、死産、産後合併症、妊娠悪阻、分娩中の出血又は過度の出血、前期破水、早産での前期破水、前置胎盤、子宮内／胎児発育遅延、マクロソミア、新生児の状態、及び異常な胎児の発育段階又は状態のうちの１つ又は複数について無症候性である、項目２２に記載の方法。
［項目５０］
前記訓練されたアルゴリズムは、前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性に関連する少なくとも約１０個の独立した訓練試料を使用して訓練される、項目２２に記載の方法。
［項目５１］
前記訓練されたアルゴリズムは、前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性に関連する約１００以下の独立した訓練試料を使用して訓練される、項目２２に記載の方法。
［項目５２］
前記訓練されたアルゴリズムは、前記妊娠関連状態の存在又は感受性と関連付けられた独立した訓練試料の第１のセットと、前記妊娠関連状態の非存在又は非感受性と関連付けられた独立した訓練試料の第２のセットとを使用して訓練される、項目２２に記載の方法。
［項目５３］
（ｃ）が、前記訓練されたアルゴリズム又は別の訓練されたアルゴリズムを使用して、前記対象の臨床健康データのセットを処理して、前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を決定することを含む、項目２２に記載の方法。
［項目５４］
（ａ）が、（ｉ）前記無細胞生物試料を、リボ核（ＲＮＡ）分子、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子、タンパク質又は代謝産物のセットを単離、濃縮、又は抽出するのに十分な条件に供すること、及び（ｉｉ）前記第１のアッセイを使用して前記ＲＮＡ分子、ＤＮＡ分子、タンパク質、又は代謝産物のセットを分析して、前記第１のデータセットを生成すること、を含む、項目２２に記載の方法。
［項目５５］
前記無細胞生物試料から核酸分子のセットを抽出すること、及び前記核酸分子のセットを配列決定に供して配列決定リードのセットを生成することをさらに含み、前記第１のデータセットが、前記配列決定リードのセットを含む、項目５４に記載の方法。
［項目５６］
（ｂ）が、（ｉ）前記膣又は子宮頸部の生物試料を、微生物の集団を単離、濃縮又は抽出するのに十分な条件に供すること、及び（ｉｉ）前記第２のアッセイを使用して前記微生物の集団を分析して前記第２のデータセットを生成することを含む、項目２２に記載の方法。
［項目５７］
前記配列決定が、大規模並列配列決定である、項目５５に記載の方法。
［項目５８］
前記配列決定が、核酸増幅を含む、項目５５に記載の方法。
［項目５９］
前記核酸増幅が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を含む、項目５８に記載の方法。
［項目６０］
前記配列決定が、実質的に同時の逆転写（ＲＴ）及びポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の使用を含む、項目５９に記載の方法。
［項目６１］
１つ又は複数のゲノム遺伝子座のパネルに対応する前記核酸分子のセットを選択的に濃縮するように構成されたプローブを使用することをさらに含む、項目５５に記載の方法。
［項目６２］
前記プローブが、核酸プライマーである、項目６１に記載の方法。
［項目６３］
前記プローブが、前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルの核酸配列との配列相補性を有する、項目６１に記載の方法。
［項目６４］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、ＡＣＴＢ、ＡＤＡＭ１２、ＡＬＰＰ、ＡＮＸＡ３、ＡＰＬＦ、ＡＲＧ１、ＡＶＰＲ１Ａ、ＣＡＭＰ、ＣＡＰＮ６、ＣＤ１８０、ＣＧＡ、ＣＧＢ、ＣＬＣＮ３、ＣＰＶＬ、ＣＳＨ１、ＣＳＨ２、ＣＳＨＬ１、ＣＹＰ３Ａ７、ＤＡＰＰ１、ＤＣＸ、ＤＥＦＡ４、ＤＧＣＲ１４、ＥＬＡＮＥ、ＥＮＡＨ、ＥＰＢ４２、ＦＡＢＰ１、ＦＡＭ２１２Ｂ－ＡＳ１、ＦＧＡ、ＦＧＢ、ＦＲＭＤ４Ｂ、ＦＲＺＢ、ＦＳＴＬ３、ＧＨ２、ＧＮＡＺ、ＨＡＬ、ＨＳＤ１７Ｂ１、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰＢ８、Ｉｍｍｕｎｅ、ＩＴＩＨ２、ＫＬＦ９、ＫＮＧ１、ＫＲＴ８、ＬＧＡＬＳ１４、ＬＴＦ、ＬＹＰＬＡＬ１、ＭＡＰ３Ｋ７ＣＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＤ、ＭＭＰ８、ＭＯＢ１Ｂ、ＮＦＡＴＣ２、ＯＴＣ、Ｐ２ＲＹ１２、ＰＡＰＰＡ、ＰＧＬＹＲＰ１、ＰＫＨＤ１Ｌ１、ＰＫＨＤ１Ｌ１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＣ４、ＰＯＬＥ２、ＰＰＢＰ、ＰＳＧ１、ＰＳＧ４、ＰＳＧ７、ＰＴＧＥＲ３、ＲＡＢ１１Ａ、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＲＧＳ１８、ＲＰＬ２３ＡＰ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ｐ、ＳＥＲＰＩＮＡ７、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ３８Ａ４、ＳＬＣ４Ａ１、ＴＢＣ１Ｄ１５、ＶＣＡＮ、ＶＧＬＬ１、Ｂ３ＧＮＴ２、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＸＣＬ８、及びＰＴＧＳ２からなる群から選択される少なくとも１つのゲノム遺伝子座を含む、項目６１に記載の方法。
［項目６５］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも５つの異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６１に記載の方法。
［項目６６］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも１０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６１に記載の方法。
［項目６７］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、早産に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、ＡＤＡＭ１２、ＡＮＸＡ３、ＡＰＬＦ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＣＡＭＰ、ＣＡＰＮ６、ＣＤ１８０、ＣＧＡ、ＣＧＢ、ＣＬＣＮ３、ＣＰＶＬ、ＣＳＨ２、ＣＳＨＬ１、ＣＹＰ３Ａ７、ＤＡＰＰ１、ＤＧＣＲ１４、ＥＬＡＮＥ、ＥＮＡＨ、ＦＡＭ２１２Ｂ－ＡＳ１、ＦＲＭＤ４Ｂ、ＧＨ２、ＨＳＰＢ８、Ｉｍｍｕｎｅ、ＫＬＦ９、ＫＲＴ８、ＬＧＡＬＳ１４、ＬＴＦ、ＬＹＰＬＡＬ１、ＭＡＰ３Ｋ７ＣＬ、ＭＭＤ、ＭＯＢ１Ｂ、ＮＦＡＴＣ２、Ｐ２ＲＹ１２、ＰＡＰＰＡ、ＰＧＬＹＲＰ１、ＰＫＨＤ１Ｌ１、ＰＫＨＤ１Ｌ１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＣ４、ＰＯＬＥ２、ＰＰＢＰ、ＰＳＧ１、ＰＳＧ４、ＰＳＧ７、ＲＡＢ１１Ａ、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＲＧＳ１８、ＲＰＬ２３ＡＰ７、ＴＢＣ１Ｄ１５、ＶＣＡＮ、ＶＧＬＬ１、Ｂ３ＧＮＴ２、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＸＣＬ８、及びＰＴＧＳ２からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
［項目６８］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、妊娠期間に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、ＡＣＴＢ、ＡＤＡＭ１２、ＡＬＰＰ、ＡＮＸＡ３、ＡＲＧ１、ＣＡＭＰ、ＣＡＰＮ６、ＣＧＡ、ＣＧＢ、ＣＳＨ１、ＣＳＨ２、ＣＳＨＬ１、ＣＹＰ３Ａ７、ＤＣＸ、ＤＥＦＡ４、ＥＰＢ４２、ＦＡＢＰ１、ＦＧＡ、ＦＧＢ、ＦＲＺＢ、ＦＳＴＬ３、ＧＨ２、ＧＮＡＺ、ＨＡＬ、ＨＳＤ１７Ｂ１、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰＢ８、ＩＴＩＨ２、ＫＮＧ１、ＬＧＡＬＳ１４、ＬＴＦ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ８、ＯＴＣ、ＰＡＰＰＡ、ＰＧＬＹＲＰ１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＣ４、ＰＳＧ１、ＰＳＧ４、ＰＳＧ７、ＰＴＧＥＲ３、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ｐ、ＳＥＲＰＩＮＡ７、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ３８Ａ４、ＳＬＣ４Ａ１、ＶＧＬＬ１、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＧＳ１８、ＣＬＣＮ３、Ｂ３ＧＮＴ２、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＸＣＬ８、及びＰＴＧＳ２からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
［項目６９］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、出産予定日に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表１及び表７に列挙された遺伝子からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
［項目７０］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、妊娠期間に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表２に列挙される遺伝子からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
［項目７１］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、早産に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表５に列挙される遺伝子、表６に列挙される遺伝子、表８に列挙される遺伝子、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＧＳ１８、ＣＬＣＮ３、Ｂ３ＧＮＴ２、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＸＣＬ８、及びＰＴＧＳ２の群から選択される、項目６１に記載の方法。
［項目７２］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも５つの異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
［項目７３］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも１０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
［項目７４］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも２５個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
［項目７５］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも５０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
［項目７６］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも１００個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
［項目７７］
前記１つ又は複数のゲノム遺伝子座の前記パネルが、少なくとも１５０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
［項目７８］
前記無細胞生物試料が、核酸の単離、濃縮又は抽出なしに処理される、項目２２に記載の方法。
［項目７９］
前記レポートが、ユーザの電子デバイスのグラフィカル・ユーザ・インターフェース上に提示される、項目２２に記載の方法。
［項目８０］
前記ユーザが、前記対象である、項目７９に記載の方法。
［項目８１］
前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性の前記決定の尤度を決定することをさらに含む、項目２２に記載の方法。
［項目８２］
前記訓練されたアルゴリズムが、教師あり機械学習アルゴリズムを含む、項目２２に記載の方法。
［項目８３］
前記教師あり機械学習アルゴリズムが、ディープ・ラーニング・アルゴリズム、サポート・ベクター・マシン（ＳＶＭ）、ニューラルネットワーク、又はＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔを含む、項目８２に記載の方法。
［項目８４］
前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性に対する治療的介入を前記対象に提供することをさらに含む、項目２２に記載の方法。
［項目８５］
前記治療的介入が、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、膣プロゲステロン、天然プロゲステロンＩＶＲ産物、プロスタグランジンＦ２アルファ受容体アンタゴニスト、又はベータ２－アドレナリン受容体アゴニストを含む、項目８４に記載の方法。
［項目８６］
前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性をモニタリングすることをさらに含み、前記モニタリングすることが、複数の時点で前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を評価することを含み、前記評価することが、前記複数の時点のそれぞれで（ｄ）において決定された前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性に少なくとも基づく、項目２２に記載の方法。
［項目８７］
前記複数の時点の間の前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性の前記評価の差が、（ｉ）前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性の診断、（ｉｉ）前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性の予後、及び（ｉｉｉ）前記対象の前記妊娠関連状態の前記存在又は感受性を処置するための一連の処置の有効性又は非有効性からなる群から選択される１つ又は複数の臨床徴候を示す、項目８６に記載の方法。
［項目８８］
前記訓練されたアルゴリズムを使用して前記早産の複数の異なる分子サブタイプの中から前記早産の分子サブタイプを決定することによって前記早産を層別化することをさらに含む、項目３０に記載の方法。
［項目８９］
前記早産の複数の異なる分子サブタイプが、以前の早産の既往歴、自然早産、民族特異的早産リスク、及び早期の前期破水（ＰＰＲＯＭ）からなる群から選択される早産の分子サブタイプを含む、項目８８に記載の方法。
［項目９０］
対象の早産のリスクを予測するためのコンピュータ実装方法であって、
（ａ）前記対象の臨床健康データを受け取ることであって、前記臨床健康データが、前記対象の複数の定量的又はカテゴリ尺度を含む、前記対象の臨床健康データを受け取ること、
（ｂ）訓練されたアルゴリズムを使用して前記対象の前記臨床健康データを処理し、前記対象の前記早産のリスクを示すリスクスコアを決定すること、及び
（ｃ）前記対象の前記早産のリスクを示す前記リスクスコアを示すレポートを電子的に出力すること、
を含む、コンピュータ実装方法。
［項目９１］
前記臨床健康データが、年齢、体重、身長、肥満度指数（ＢＭＩ）、血圧、心拍数、血糖値、以前の妊娠回数、及び以前の出産回数からなる群から選択される１つ又は複数の定量的測定を含む、項目９０に記載の方法。
［項目９２］
前記臨床健康データが、人種、民族性、薬物、又は他の臨床治療の履歴、タバコ使用の履歴、アルコール摂取の履歴、日常活動又はフィットネスレベル、遺伝子検査結果、血液検査結果、画像診断結果、及び胎児スクリーニング結果からなる群から選択される１つ又は複数のカテゴリ尺度を含む、項目９０に記載の方法。
［項目９３］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約８０％の感度で前記対象の前記早産のリスクを決定する、項目９０に記載の方法。
［項目９４］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約８０％の特異度で前記対象の前記早産のリスクを決定する、項目９０に記載の方法。
［項目９５］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約８０％の陽性予測値（ＰＰＶ）で前記対象の前記早産のリスクを決定する、項目９０に記載の方法。
［項目９６］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約８０％の陰性予測値（ＮＰＶ）で前記対象の前記早産のリスクを決定する、項目９０に記載の方法。
［項目９７］
前記訓練されたアルゴリズムが、少なくとも約０．９の曲線下面積（ＡＵＣ）で前記対象の前記早産のリスクを決定する、項目９０に記載の方法。
［項目９８］
前記対象が、早産、分娩の開始、妊娠関連高血圧障害、子癇、妊娠糖尿病、前記対象の胎児の先天性障害、異所性妊娠、自然流産、死産、産後合併症、妊娠悪阻、分娩中の出血又は過度の出血、前期破水、早産での前期破水、前置胎盤、子宮内／胎児発育遅延、マクロソミア、新生児の状態、及び異常な胎児の発育段階又は状態のうちの１つ又は複数について無症候性である、項目９０に記載の方法。
［項目９９］
前記訓練されたアルゴリズムは、早産に関連する少なくとも約１０個の独立した訓練試料を使用して訓練される、項目９０に記載の方法。
［項目１００］
前記訓練されたアルゴリズムは、早産に関連する約１００以下の独立した訓練試料を使用して訓練される、項目９０に記載の方法。
［項目１０１］
前記訓練されたアルゴリズムは、早産の存在に関連する独立した訓練試料の第１のセットと、早産の非存在に関連する独立した訓練試料の第２のセットとを使用して訓練される、項目９０に記載の方法。
［項目１０２］
前記レポートが、ユーザの電子デバイスのグラフィカル・ユーザ・インターフェース上に提示される、項目９０に記載の方法。
［項目１０３］
前記ユーザが、前記対象である、項目１０２に記載の方法。
［項目１０４］
前記訓練されたアルゴリズムが、教師あり機械学習アルゴリズムを含む、項目９０に記載の方法。
［項目１０５］
前記教師あり機械学習アルゴリズムが、ディープ・ラーニング・アルゴリズム、サポート・ベクター・マシン（ＳＶＭ）、ニューラルネットワーク、又はＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔを含む、項目１０４に記載の方法。
［項目１０６］
前記早産のリスクを示す前記リスクスコアに少なくとも部分的に基づいて治療的介入を前記対象に提供することをさらに含む、項目９０に記載の方法。
［項目１０７］
前記治療的介入が、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、膣プロゲステロン、天然プロゲステロンＩＶＲ産物、プロスタグランジンＦ２アルファ受容体アンタゴニスト、又はベータ２－アドレナリン受容体アゴニストを含む、項目１０６に記載の方法。
［項目１０８］
前記早産のリスクをモニタリングすることをさらに含み、前記モニタリングすることが、複数の時点で前記対象の前記早産のリスクを評価することを含み、前記評価することが、前記複数の時点のそれぞれで（ｂ）において決定された前記早産のリスクを示す前記リスクスコアに少なくとも基づく、項目９０に記載の方法。
［項目１０９］
前記対象の前記早産のリスクを示す更新されたリスクスコアを決定するために、前記対象に対して１つ又は複数の後続の臨床試験を実施し、訓練されたアルゴリズムを使用して前記１つ又は複数の後続の臨床試験からの結果を処理することによって、前記対象の前記早産のリスクを示す前記リスクスコアを精緻化することをさらに含む、項目９０に記載の方法。
［項目１１０］
前記１つ又は複数の後続の臨床試験が、超音波画像診断又は血液検査を含む、項目１０９に記載の方法。
［項目１１１］
前記リスクスコアが、前記対象が、所定の期間内に早産を経験する尤度を含む、項目９０に記載の方法。
［項目１１２］
前記所定の期間が、少なくとも約１時間である、項目１１１に記載の方法。
［項目１１３］
対象の早産のリスクを予測するためのコンピュータシステムであって、
前記対象の臨床健康データを記憶するように構成されたデータベースであって、前記臨床健康データが、前記対象の複数の定量的又はカテゴリ尺度を含む、データベース、及び
前記データベースに動作可能に結合された１つ又は複数のコンピュータプロセッサであって、前記１つ又は複数のコンピュータプロセッサは、
（ｉ）訓練されたアルゴリズムを使用して、前記対象の前記臨床健康データを処理し、前記対象の前記早産のリスクを示すリスクスコアを決定するため、及び
（ｉｉ）前記対象の前記早産のリスクを示す前記リスクスコアを示すレポートを電子的に出力するために、個別に集合的にプログラムされている、前記データベースに動作可能に結合された１つ又は複数のコンピュータプロセッサ、を含む、
コンピュータシステム。
［項目１１４］
前記１つ又は複数のコンピュータプロセッサに動作可能に結合された電子ディスプレイをさらに備え、前記電子ディスプレイは、前記レポートを表示するように構成されたグラフィカル・ユーザ・インターフェースを備える、項目１１３に記載のコンピュータシステム。
［項目１１５］
１つ又は複数のコンピュータプロセッサによって実行されると、対象の早産のリスクを予測するための方法を実施する機械実行可能コードを含む非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記方法が、
（ａ）前記対象の臨床健康データを受け取ることであって、前記臨床健康データが、前記対象の複数の定量的又はカテゴリ尺度を含む、前記対象の臨床健康データを受け取ること、
（ｂ）訓練されたアルゴリズムを使用して前記対象の前記臨床健康データを処理し、前記対象の前記早産のリスクを示すリスクスコアを決定すること、及び
（ｃ）前記対象の前記早産のリスクを示す前記リスクスコアを示すレポートを電子的に出力すること、
を含む、非一時的コンピュータ可読媒体。
［項目１１６］
妊娠している対象の胎児の出産予定日、出産予定日範囲、又は妊娠期間を決定するための方法であって、前記妊娠している対象に由来する無細胞生物試料をアッセイして、バイオマーカーのセットを検出すること、及び前記バイオマーカーのセットを訓練されたアルゴリズムで分析して、前記胎児の前記出産予定日、出産予定日範囲、又は妊娠期間を決定することを含む、方法。
［項目１１７］
前記訓練されたアルゴリズムを使用して、前記妊娠している対象の前記胎児の推定出産予定日又は出産予定日範囲を分析することをさらに含み、前記推定出産予定日又は出産予定日範囲が、前記胎児の超音波測定から生成される、項目１１６に記載の方法。
［項目１１８］
前記バイオマーカーのセットが、出産予定日に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表１及び表７に列挙された遺伝子の群から選択される、項目１１６又は１１７に記載の方法。
［項目１１９］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも５つの異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１１８に記載の方法。
［項目１２０］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも１０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１１８に記載の方法。
［項目１２１］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも２５個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１１８に記載の方法。
［項目１２２］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも５０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１１８に記載の方法。
［項目１２３］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも１００個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１１８に記載の方法。
［項目１２４］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも１５０個の異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１１８に記載の方法。
［項目１２５］
前記決定された出産予定日に少なくとも部分的に基づいて前記妊娠している対象に対する臨床介入を同定することをさらに含む、項目１１６～１２４のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２６］
前記臨床介入が、複数の臨床介入から選択される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２７］
前記分娩までの時間が、７．５週間未満である、項目１１６に記載の方法。
［項目１２８］
前記ゲノム遺伝子座が、ＡＣＫＲ２、ＡＫＡＰ３、ＡＮＯ５、Ｃ１ｏｒｆ２１、Ｃ２ｏｒｆ４２、ＣＡＲＮＳ１、ＣＡＳＣ１５、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＣＤＣ４５、ＣＤＩＰＴ、ＣＭＴＭ１、ＣＯＰＳ８、ＣＴＤ－２２６７Ｄ１９．３、ＣＴＤ－２３４９Ｐ２１．９、ＣＸｏｒｆ６５、ＤＤＸ１１Ｌ１、ＤＧＵＯＫ、ＤＰＡＧＴ１、ＥＩＦ４Ａ１Ｐ２、ＦＡＮＫ１、ＦＥＲＭＴ１、ＦＫＲＰ、ＧＡＭＴ、ＧＯＬＧＡ６Ｌ４、ＫＬＬＮ、ＬＩＮＣ０１３４７、ＬＴＡ、ＭＡＰＫ１２、ＭＥＴＲＮ、ＭＫＲＮ４Ｐ、ＭＰＣ２、ＭＹＬ１２ＢＰ１、ＮＭＥ４、ＮＰＭ１Ｐ３０、ＰＣＬＯ、ＰＩＦ１、ＰＴＰ４Ａ３、ＲＩＭＫＬＢ、ＲＰ１３－８８Ｆ２０．１、Ｓ１００Ｂ、ＳＩＧＬＥＣ１４、ＳＬＡＩＮ１、ＳＰＡＴＡ３３、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＴＭＳＢ４ＸＰ８、ＴＲＧＶ１０、及びＺＮＦ１２４から選択される、項目１２７に記載の方法。
［項目１２９］
前記分娩までの時間が５週間未満である、項目１１６に記載の方法。
［項目１３０］
前記ゲノム遺伝子座が、Ｃ２ｏｒｆ６８、ＣＡＣＮＢ３、ＣＤ４０、ＣＤＫＬ５、ＣＴＢＳ、ＣＴＤ－２２７２Ｇ２１．２、ＣＸＣＬ８、ＤＨＲＳ７Ｂ、ＥＩＦ５Ａ２、ＩＦＩＴＭ３、ｍｉＲ２４－２、ＭＴＳＳ１、ＭＹＳＭ１、ＮＣＫ１－ＡＳ１、ＮＲ１Ｈ４、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＥＭＴ、ＰＥＸ７、ＰＩＦ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＲＡＢＩＦ、ＳＩＧＬＥＣ１４、ＳＬＣ２５Ａ５３、ＳＰＡＮＸＮ４、ＳＵＰＴ３Ｈ、ＺＣ２ＨＣ１Ｃ、ＺＭＹＭ１、及びＺＮＦ１２４から選択される、項目１２９に記載の方法。
［項目１３１］
前記分娩までの時間が７．５週間未満である、項目１１７に記載の方法。
［項目１３２］
前記ゲノム遺伝子座が、ＡＣＫＲ２、ＡＫＡＰ３、ＡＮＯ５、Ｃ１ｏｒｆ２１、Ｃ２ｏｒｆ４２、ＣＡＲＮＳ１、ＣＡＳＣ１５、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＣＤＣ４５、ＣＤＩＰＴ、ＣＭＴＭ１、ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｇａ、ＣＯＰＳ８、ＣＴＤ－２２６７Ｄ１９．３、ＣＴＤ－２３４９Ｐ２１．９、ＤＤＸ１１Ｌ１、ＤＧＵＯＫ、ＤＰＡＧＴ１、ＥＩＦ４Ａ１Ｐ２、ＦＡＮＫ１、ＦＥＲＭＴ１、ＦＫＲＰ、ＧＡＭＴ、ＧＯＬＧＡ６Ｌ４、ＫＬＬＮ、ＬＩＮＣ０１３４７、ＬＴＡ、ＭＡＰＫ１２、ＭＥＴＲＮ、ＭＰＣ２、ＭＹＬ１２ＢＰ１、ＮＭＥ４、ＮＰＭ１Ｐ３０、ＰＣＬＯ、ＰＩＦ１、ＰＴＰ４Ａ３、ＲＩＭＫＬＢ、ＲＰ１３－８８Ｆ２０．１、Ｓ１００Ｂ、ＳＩＧＬＥＣ１４、ＳＬＡＩＮ１、ＳＰＡＴＡ３３、ＳＴＡＴ１、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＴＭＥＭ９４、ＴＭＳＢ４ＸＰ８、ＴＲＧＶ１０、ＺＮＦ１２４、及びＺＮＦ７１３から選択される、項目１３１に記載の方法。
［項目１３３］
前記分娩までの時間が、５週間未満である、項目１１６に記載の方法。
［項目１３４］
前記ゲノム遺伝子座が、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１Ｐ１、ＡＴＰ８Ａ２、Ｃ２ｏｒｆ６８、ＣＡＣＮＢ３、ＣＤ４０、ＣＤＫＬ４、ＣＤＫＬ５、ＣＥＰ１５２、ＣＬＥＣ４Ｄ、ＣＯＬ１８Ａ１、ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｇａ、ＣＯＸ１６、ＣＴＢＳ、ＣＴＤ－２２７２Ｇ２１．２、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ８、ＤＨＲＳ７Ｂ、ＤＰＰＡ４、ＥＩＦ５Ａ２、ＦＥＲＭＴ１、ＧＮＢ１Ｌ、ＩＦＩＴＭ３、ＫＡＴＮＡＬ１、ＬＲＣＨ４、ＭＢＤ６、ＭＩＲ２４－２、ＭＴＳＳ１、ＭＹＳＭ１、ＮＣＫ１－ＡＳ１、ＮＰＩＰＢ４、ＮＲ１Ｈ４、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＥＭＴ、ＰＥＸ７、ＰＩＦ１、ＰＰＰ２ＲＰ３Ａ、ＰＸＤＮ、ＲＡＢＩＦ、ＳＥＲＴＡＤ３、ＳＩＧＬＥＣ１４、ＳＬＣ２５Ａ５３、ＳＰＡＮＸＮ４、ＳＳＨ３、ＳＵＰＴ３Ｈ、ＴＭＥＭ１５０Ｃ、ＴＮＦＡＩＰ６、ＵＰＰ１、ＸＫＲ８、ＺＣ２ＨＣ１Ｃ、ＺＭＹＭ１、及びＺＮＦ１２４から選択される、項目１３３に記載の方法。
［項目１３５］
前記訓練されたアルゴリズムが、線形回帰モデル又はＡＮＯＶＡモデルを含む、項目１１６に記載の方法。
［項目１３６］
前記ＡＮＯＶＡモデルが、複数の時間ウィンドウの中から前記出産予定日に対応する最尤時間ウィンドウを決定する、項目１３５に記載の方法。
［項目１３７］
前記最尤時間ウィンドウが、少なくとも１週間の分娩までの時間に対応する、項目１３６に記載の方法。
［項目１３８］
前記ＡＮＯＶＡモデルが、複数の時間ウィンドウの中から前記出産予定日に対応する時間ウィンドウの確率又は尤度を決定する、項目１３５に記載の方法。
［項目１３９］
前記ＡＮＯＶＡモデルが、平均又は予想される時間ウィンドウ距離を決定するために、前記複数の時間ウィンドウにわたる確率加重平均を計算する、項目１３７に記載の方法。
［項目１４０］
妊娠している対象の胎児の出生前代謝性遺伝子疾患の存在又はリスクを検出するための方法であって、
前記妊娠している対象に由来する無細胞生物試料中のリボ核酸（ＲＮＡ）をアッセイして、バイオマーカーのセットを検出すること、及び
前記出生前代謝性遺伝子疾患の前記存在又はリスクを検出するために、訓練されたアルゴリズムを用いて前記バイオマーカーのセットを分析すること
を含む、方法。
［項目１４１］
妊娠している対象又は前記妊娠している対象の胎児の少なくとも２つの健康状態又は生理学的状態を検出するための方法であって、
第１の時点で前記妊娠している対象から得られた又は誘導された第１の無細胞生物試料及び第２の時点で前記妊娠している対象から得られた又は誘導された第２の無細胞生物試料をアッセイして、前記第１の時点でバイオマーカーの第１のセット及び前記第２の時点でバイオマーカーの第２のセットを検出すること、並びに
前記少なくとも２つの健康状態又は生理学的状態を検出するために、訓練されたアルゴリズムを用いて前記バイオマーカーの第１のセット又は前記バイオマーカーの第２のセットを分析すること
を含む、方法。
［項目１４２］
前記少なくとも２つの健康又は生理学的状態が、早産、満期出産、妊娠期間、出産予定日、分娩の開始、妊娠関連高血圧障害、子癇、妊娠糖尿病、前記対象の胎児の先天性障害、異所性妊娠、自然流産、死産、産後合併症、妊娠悪阻、分娩中の出血又は過度の出血、前期破水、早産における前期破水、前置胎盤、子宮内／胎児発育遅延、マクロソミア、新生児の状態、及び胎児の発育段階又は状態からなる群から選択される、項目１４１に記載の方法。
［項目１４３］
前記バイオマーカーのセットが、出産予定日に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表１及び表７に列挙された遺伝子からなる群から選択される、項目１４１に記載の方法。
［項目１４４］
前記バイオマーカーのセットが、妊娠期間に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表２に列挙される遺伝子からなる群から選択される、項目１４１に記載の方法。
［項目１４５］
前記バイオマーカーのセットが、早産に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表５に列挙される遺伝子、表６に列挙される遺伝子、表８に列挙される遺伝子、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＧＳ１８、ＣＬＣＮ３、Ｂ３ＧＮＴ２、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＸＣＬ８、及びＰＴＧＳ２からなる群から選択される、項目１４１に記載の方法。
［項目１４６］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも５つの異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１４１に記載の方法。
［項目１４７］
妊娠している対象から得られた又は誘導された１つ又は複数の無細胞生物試料をアッセイして、バイオマーカーのセットを検出すること；及び
前記バイオマーカーのセットを分析して、（１）前記妊娠している対象の胎児の出産予定日又はその範囲、及び（２）前記妊娠している対象又は前記妊娠している対象の前記胎児の健康状態又は生理学的状態を同定すること、
を含む方法。
［項目１４８］
訓練されたアルゴリズムで前記バイオマーカーのセットを分析することをさらに含む、項目１４７に記載の方法。
［項目１４９］
前記健康又は生理学的状態が、早産、満期出産、妊娠期間、出産予定日、分娩の開始、妊娠関連高血圧障害、子癇、妊娠糖尿病、前記対象の胎児の先天性障害、異所性妊娠、自然流産、死産、産後合併症、妊娠悪阻、分娩中の出血又は過度の出血、前期破水、早産における前期破水、前置胎盤、子宮内／胎児発育遅延、マクロソミア、新生児の状態、及び胎児の発育段階又は状態からなる群から選択される、項目１４７に記載の方法。
［項目１５０］
前記バイオマーカーのセットが、出産予定日に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表１及び表７に列挙された遺伝子からなる群から選択される、項目１４７に記載の方法。
［項目１５１］
前記バイオマーカーのセットが、妊娠期間に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表２に列挙される遺伝子からなる群から選択される、項目１４７に記載の方法。
［項目１５２］
前記バイオマーカーのセットが、早産に関連するゲノム遺伝子座を含み、前記ゲノム遺伝子座が、表５に列挙される遺伝子、表６に列挙される遺伝子、表８に列挙される遺伝子、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＧＳ１８、ＣＬＣＮ３、Ｂ３ＧＮＴ２、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＸＣＬ８、及びＰＴＧＳ２からなる群から選択される、項目１４７に記載の方法。
［項目１５３］
前記バイオマーカーのセットが、少なくとも５つの異なるゲノム遺伝子座を含む、項目１４７に記載の方法。
While preferred embodiments of the present invention have been shown and described herein, it will be apparent to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. The invention is not intended to be limited by the specific examples provided herein. Although the invention has been described with reference to the foregoing specification, the descriptions and illustrations of the embodiments herein are not meant to be construed in a limiting sense. Numerous variations, modifications, and substitutions will occur to those skilled in the art without departing from the invention. Furthermore, it is to be understood that all aspects of the invention are not limited to the specific depictions, configurations, or relative proportions set forth herein which depend upon various conditions and variables. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be used in practicing the invention. Accordingly, the invention is deemed to embrace any such alternatives, modifications, variations or equivalents. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that methods and structures within the scope of these claims and their equivalents be covered thereby.
In one aspect, the present invention provides:
[Item 1]
A method of identifying the presence or susceptibility of a pregnancy-related condition in a subject, comprising assaying transcripts or metabolites in a cell-free biological sample from said subject to detect a set of biomarkers; analyzing a set of markers with a trained algorithm to determine said presence or susceptibility to said pregnancy-related condition.
[Item 2]
The method of item 1, further comprising assaying said transcripts in said cell-free biological sample from said subject to detect said set of biomarkers.
[Item 3]
3. The method of item 2, wherein said transcript is assayed by nucleic acid sequencing.
[Item 4]
The method of item 1, further comprising assaying said metabolites in said cell-free biological sample from said subject to detect said set of biomarkers.
[Item 5]
5. The method of item 4, wherein said metabolite is assayed in a metabolomics assay.
[Item 6]
A method of identifying the presence or susceptibility of a pregnancy-related condition in a subject, comprising assaying a cell-free biological sample from said subject to detect a set of biomarkers, and training said set of biomarkers. algorithmically analyzing to determine said presence or susceptibility of said pregnancy-related condition among a set of at least three different pregnancy-related conditions with an accuracy of at least about 80%.
[Item 7]
said pregnancy-related condition is premature birth, full-term birth, gestation period, expected date of delivery, onset of labor, pregnancy-related hypertensive disorder, eclampsia, gestational diabetes, congenital defects of said subject's fetus, ectopic pregnancy, spontaneous abortion, stillbirth , postpartum complications, hyperemesis gravidarum, bleeding or excessive bleeding during labor, premature rupture of membranes, premature rupture of membranes in premature birth, placenta previa, intrauterine/fetal growth restriction, macrosomia, neonatal conditions, and fetal developmental stages or conditions 7. The method of any one of items 1-6, selected from the group consisting of:
[Item 8]
7. The method of item 6, wherein the pregnancy-related condition is a subtype of preterm birth and the at least three different pregnancy-related conditions comprise at least two different subtypes of preterm birth.
[Item 9]
9. The method of item 8, wherein the preterm subtype is a preterm molecular subtype and the at least two different preterm subtypes comprise at least two different preterm molecular subtypes.
[Item 10]
10. The method of item 9, wherein the molecular subtype of preterm birth is selected from the group consisting of previous history of preterm birth, spontaneous preterm birth, ethnic-specific risk of preterm birth, and premature premature rupture of membranes (PPROM).
[Item 11]
7. The method of item 6, further comprising identifying clinical intervention for said subject based at least in part on said presence or susceptibility of said pregnancy-related condition.
[Item 12]
10. The method of item 9, wherein said clinical intervention is selected from a plurality of clinical interventions.
[Item 13]
7. The method of item 6, wherein said set of biomarkers comprises genomic loci associated with due dates, said genomic loci being selected from the group consisting of the genes listed in Tables 1 and 7.
[Item 14]
7. The method of item 6, wherein the set of biomarkers comprises genomic loci associated with gestational age, wherein the genomic loci are selected from the group consisting of the genes listed in Table 2.
[Item 15]
The set of biomarkers comprises genomic loci associated with preterm birth, wherein the genomic loci are the genes listed in Table 5, the genes listed in Table 6, the genes listed in Table 8, RAB27B, RGS18 , CLCN3, B3GNT2, COL24A1, CXCL8, and PTGS2.
[Item 16]
16. The method of any one of items 13-15, wherein said set of biomarkers comprises at least 5 different genomic loci.
[Item 17]
16. The method of any one of items 13-15, wherein said set of biomarkers comprises at least 10 different genomic loci.
[Item 18]
16. The method of any one of items 13-15, wherein said set of biomarkers comprises at least 25 different genomic loci.
[Item 19]
16. The method of any one of items 13-15, wherein said set of biomarkers comprises at least 50 different genomic loci.
[Item 20]
16. The method of any one of items 13-15, wherein said set of biomarkers comprises at least 100 different genomic loci.
[Item 21]
16. The method of any one of items 13-15, wherein said set of biomarkers comprises at least 150 different genomic loci.
[Item 22]
(a) processing a cell-free biological sample from a subject using a first assay to generate a first data set;
(b) processing a vaginal or cervical biological sample from said subject using a second assay to obtain a second dataset comprising a microbiome profile of said vaginal or cervical biological sample; to generate
(c) using a trained algorithm to process at least the first data set and the second data set to determine the presence or susceptibility of a pregnancy-related condition, wherein the trained algorithm , using a trained algorithm that has an accuracy of at least about 80% over at least 50 independent samples, and
(d) electronically outputting a report indicative of said presence or susceptibility of said pregnancy-related condition in said subject;
A method for identifying or monitoring the presence or susceptibility of said pregnancy-related condition in said subject.
[Item 23]
said first assay using cell-free ribonucleic acid (cfRNA) molecules derived from said cell-free biological sample to generate transcriptome data; using cell-free deoxyribonucleic acid (cfDNA) molecules derived from, using proteins derived from said first cell-free biological sample to generate proteomics data, or using said first cell-free biological sample to generate metabolomics data 23. The method of item 22, comprising using a metabolite derived from a cell-free biological sample of
[Item 24]
23. The method of item 22, wherein said acellular biological sample is derived from the blood of said subject.
[Item 25]
23. The method of item 22, wherein said acellular biological sample is derived from urine of said subject.
[Item 26]
23. The method of item 22, wherein said first data set comprises a first set of biomarkers associated with said pregnancy-related condition.
[Item 27]
27. The method of item 26, wherein said second data set comprises a second set of biomarkers associated with said pregnancy-related condition.
[Item 28]
28. The method of item 27, wherein said second set of biomarkers is different than said first set of biomarkers.
[Item 29]
said pregnancy-related condition is premature birth, full-term birth, gestation period, expected date of delivery, onset of labor, pregnancy-related hypertensive disorder, eclampsia, gestational diabetes, congenital defects of said subject's fetus, ectopic pregnancy, spontaneous abortion, stillbirth , postpartum complications, hyperemesis gravidarum, bleeding or excessive bleeding during labor, premature rupture of membranes, premature rupture of membranes in premature birth, placenta previa, intrauterine/fetal growth restriction, macrosomia, neonatal conditions, and fetal developmental stages or conditions 23. The method of item 22, selected from the group consisting of:
[Item 30]
30. The method of item 29, wherein the pregnancy-related condition includes premature birth.
[Item 31]
30. The method of item 29, wherein the pregnancy-related condition includes gestational age.
[Item 32]
The cell-free biological sample is selected from the group consisting of cell-free ribonucleic acid (cfRNA), cell-free deoxyribonucleic acid (cfDNA), cell-free fetal DNA (cffDNA), plasma, serum, urine, saliva, amniotic fluid, and derivatives thereof. 23. The method of item 22, wherein
[Item 33]
Item 22, wherein said cell-free biological sample is obtained or derived from said subject using an ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) collection tube, a cell-free RNA collection tube, or a cell-free deoxyribonucleic acid (DNA) collection tube. The method described in .
[Item 34]
23. The method of item 22, further comprising fractionating the subject's whole blood sample to obtain the cell-free biological sample.
[Item 35]
23. The method of item 22, wherein said first assay comprises a cell-free ribonucleic acid (cfRNA) assay or a metabolomics assay.
[Item 36]
36. The method of item 35, wherein said metabolomics assay comprises targeted mass spectrometry (MS) or an immunoassay.
[Item 37]
23. The method of item 22, wherein the cell-free biological sample comprises cell-free ribonucleic acid (cfRNA) or urine.
[Item 38]
23. The method of item 22, wherein said first assay or said second assay comprises quantitative polymerase chain reaction (qPCR).
[Item 39]
23. The method of item 22, wherein the first assay or the second assay comprises a home test configured to be performed in a home setting.
[Item 40]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject with a sensitivity of at least about 80%.
[Item 41]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject with a sensitivity of at least about 90%.
[Item 42]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject with a sensitivity of at least about 95%.
[Item 43]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject with a positive predictive value (PPV) of at least about 70%.
[Item 44]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject with a positive predictive value (PPV) of at least about 80%.
[Item 45]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject with a positive predictive value (PPV) of at least about 90%.
[Item 46]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject having an area under the curve (AUC) of at least about 0.90.
[Item 47]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject having an area under the curve (AUC) of at least about 0.95.
[Item 48]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm determines the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject having an area under the curve (AUC) of at least about 0.99.
[Item 49]
Premature birth, onset of labor, pregnancy-related hypertensive disorders, eclampsia, gestational diabetes, congenital defects of the subject's fetus, ectopic pregnancy, spontaneous abortion, stillbirth, postpartum complications, hyperemesis gravidarum, bleeding during labor or asymptomatic for one or more of excessive bleeding, premature rupture of membranes, premature rupture of membranes, placenta previa, intrauterine/fetal growth restriction, macrosomia, neonatal conditions, and abnormal fetal developmental stages or conditions 23. The method of item 22, wherein the method is sexual.
[Item 50]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm is trained using at least about ten independent training samples related to the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition.
[Item 51]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm is trained using no more than about 100 independent training samples related to the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition.
[Item 52]
The trained algorithm comprises: a first set of independent training samples associated with the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition; and a first set of independent training samples associated with the absence or insensitivity of the pregnancy-related condition. 23. The method of item 22, wherein the method is trained using a set of 2.
[Item 53]
(c) includes using the trained algorithm or another trained algorithm to process the subject's set of clinical health data to determine the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition. , item 22.
[Item 54]
(a) subjecting (i) the cell-free biological sample to conditions sufficient to isolate, enrich, or extract a set of ribonuclear (RNA) molecules, deoxyribonucleic acid (DNA) molecules, proteins, or metabolites; and (ii) analyzing said set of RNA molecules, DNA molecules, proteins, or metabolites using said first assay to generate said first data set. 22. The method according to 22.
[Item 55]
further comprising extracting a set of nucleic acid molecules from the cell-free biological sample; and subjecting the set of nucleic acid molecules to sequencing to generate a set of sequencing reads, wherein the first data set comprises the sequences 55. The method of item 54, comprising a set of decision leads.
[Item 56]
(b) comprises: (i) subjecting said vaginal or cervical biological sample to conditions sufficient to isolate, enrich or extract a population of microorganisms; and (ii) using said second assay. 23. The method of item 22, comprising analyzing the population of microorganisms to generate the second data set.
[Item 57]
56. The method of item 55, wherein said sequencing is massively parallel sequencing.
[Item 58]
56. The method of item 55, wherein said sequencing comprises nucleic acid amplification.
[Item 59]
59. The method of item 58, wherein said nucleic acid amplification comprises polymerase chain reaction (PCR).
[Item 60]
60. The method of item 59, wherein said sequencing comprises the use of substantially simultaneous reverse transcription (RT) and polymerase chain reaction (PCR).
[Item 61]
56. The method of item 55, further comprising using probes configured to selectively enrich said set of nucleic acid molecules corresponding to a panel of one or more genomic loci.
[Item 62]
62. The method of item 61, wherein the probe is a nucleic acid primer.
[Item 63]
62. The method of item 61, wherein said probes have sequence complementarity to nucleic acid sequences of said panel of said one or more genomic loci.
[Item 64]
said panel of said one or more genomic loci comprises: DAPP1, DCX, DEFA4, DGCR14, ELANE, ENAH, EPB42, FABP1, FAM212B-AS1, FGA, FGB, FRMD4B, FRZB, FSTL3, GH2, GNAZ, HAL, HSD17B1, HSD3B1, HSPB8, Immune, ITIH2, KLF9, KNG1, KRT8, LGALS14, LTF, LYPLAL1, MAP3K7CL, MEF2C, MMD, MMP8, MOB1B, NFATC2, OTC, P2RY12, PAPPA, PGLYRP1, PKHD1L1, PKHD1L1, PLAC1, PLAC4, POLE2, PPBP, PSG1, PSG4, PSG7, PTGER3, at least one genomic locus selected from the group consisting of RAB27B, RAP1GAP, RGS18, RPL23AP7, S100A8, S100A9, S100P, SERPINA7, SLC2A2, SLC38A4, SLC4A1, TBC1D15, VCAN, VGLL1, B3GNT2, COL24A1, CXCL8, and PTGS2 62. The method of item 61, comprising:
[Item 65]
62. The method of item 61, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 5 different genomic loci.
[Item 66]
62. The method of item 61, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 10 different genomic loci.
[Item 67]
wherein said panel of said one or more genomic loci comprises genomic loci associated with premature birth, wherein said genomic loci are ADAM12, ANXA3, APLF, AVPR1A, CAMP, CAPN6, CD180, CGA, CGB, CLCN3, CPVL, CSH2, CSHL1, CYP3A7, DAPP1, DGCR14, ELANE, ENAH, FAM212B-AS1, FRMD4B, GH2, HSPB8, Immune, KLF9, KRT8, LGALS14, LTF, LYPLAL1, MAP3K7CL, MMD, MOB1B, NFATC2, P2PAY, 12 PGLYRP1, PKHD1L1, PKHD1L1, PLAC1, PLAC4, POLE2, PPBP, PSG1, PSG4, PSG7, RAB11A, RAB27B, RAP1GAP, RGS18, RPL23AP7, TBC1D15, VCAN, VGLL1, B3GNT2, COL24A1, CXCL8, and PTGS2 62. The method of item 61.
[Item 68]
said panel of said one or more genomic loci comprises genomic loci associated with gestational age, wherein said genomic loci are ACTB, ADAM12, ALPP, ANXA3, ARG1, CAMP, CAPN6, CGA, CGB, CSH1 , CSH2, CSHL1, CYP3A7, DCX, DEFA4, EPB42, FABP1, FGA, FGB, FRZB, FSTL3, GH2, GNAZ, HAL, HSD17B1, HSD3B1, HSPB8, ITIH2, KNG1, LGALS14, LTF, MEF2C, MMP8, OTC, PAPPA , PGLYRP1, PLAC1, PLAC4, PSG1, PSG4, PSG7, PTGER3, S100A8, S100A9, S100P, SERPINA7, SLC2A2, SLC38A4, SLC4A1, VGLL1, RAB27B, RGS18, CLCN3, B3GNT2, COL24A1, CXCL8, and PTGS2 62. The method of item 61, wherein
[Item 69]
wherein said panel of said one or more genomic loci comprises genomic loci associated with due date of birth, wherein said genomic loci are selected from the group consisting of the genes listed in Tables 1 and 7; 61. The method of item 61.
[Item 70]
62. The method of item 61, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises gestational age-associated genomic loci, wherein said genomic loci are selected from the group consisting of the genes listed in Table 2. the method of.
[Item 71]
said panel of said one or more genomic loci comprises a genomic locus associated with premature birth, wherein said genomic loci are the genes listed in Table 5, the genes listed in Table 6, the genes listed in Table 8; 62. The method of item 61, selected from the group of the following genes: RAB27B, RGS18, CLCN3, B3GNT2, COL24A1, CXCL8, and PTGS2.
[Item 72]
72. The method of any one of items 69-71, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 5 different genomic loci.
[Item 73]
72. The method of any one of items 69-71, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 10 different genomic loci.
[Item 74]
72. The method of any one of items 69-71, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 25 different genomic loci.
[Item 75]
72. The method of any one of items 69-71, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 50 different genomic loci.
[Item 76]
72. The method of any one of items 69-71, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 100 different genomic loci.
[Item 77]
72. The method of any one of items 69-71, wherein said panel of said one or more genomic loci comprises at least 150 different genomic loci.
[Item 78]
23. The method of item 22, wherein the cell-free biological sample is processed without nucleic acid isolation, enrichment or extraction.
[Item 79]
23. The method of item 22, wherein the report is presented on a graphical user interface of the user's electronic device.
[Item 80]
80. The method of item 79, wherein the user is the subject.
[Item 81]
23. The method of item 22, further comprising determining the likelihood of said determination of said presence or susceptibility to said pregnancy-related condition of said subject.
[Item 82]
23. The method of item 22, wherein the trained algorithm comprises a supervised machine learning algorithm.
[Item 83]
83. The method of item 82, wherein the supervised machine learning algorithms comprise deep learning algorithms, support vector machines (SVM), neural networks, or Random Forest.
[Item 84]
23. The method of item 22, further comprising providing said subject with a therapeutic intervention for said presence or susceptibility to said pregnancy-related condition.
[Item 85]
85. The method of item 84, wherein said therapeutic intervention comprises hydroxyprogesterone caproate, vaginal progesterone, natural progesterone IVR products, prostaglandin F2 alpha receptor antagonists, or beta2-adrenergic receptor agonists.
[Item 86]
further comprising monitoring the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition, wherein the monitoring comprises assessing the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject at a plurality of time points; is based at least on the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition determined in (d) at each of the plurality of time points.
[Item 87]
The difference in the assessment of the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject between the multiple time points is determined by (i) diagnosing the presence or susceptibility of the pregnancy-related condition in the subject; prognosis of said presence or susceptibility to said pregnancy-related condition; and (iii) efficacy or ineffectiveness of a course of treatment for treating said presence or susceptibility to said pregnancy-related condition in said subject. 87. The method of item 86, exhibiting one or more clinical signs.
[Item 88]
31. The method of item 30, further comprising stratifying said preterm birth by determining said preterm birth molecular subtype among a plurality of different molecular subtypes of said preterm birth using said trained algorithm. .
[Item 89]
wherein said plurality of different molecular subtypes of preterm birth comprises a molecular subtype of preterm birth selected from the group consisting of a history of previous preterm birth, spontaneous preterm birth, ethnic-specific preterm risk, and premature premature rupture of membranes (PPROM); 88. The method of item 88.
[Item 90]
A computer-implemented method for predicting a subject's risk of premature birth, comprising:
(a) receiving clinical health data for the subject, wherein the clinical health data includes a plurality of quantitative or categorical measures for the subject;
(b) processing the clinical health data of the subject using a trained algorithm to determine a risk score indicative of the risk of premature birth of the subject;
(c) electronically outputting a report showing said risk score indicative of said subject's risk of premature birth;
A computer-implemented method, comprising:
[Item 91]
one or more quantifications wherein said clinical health data is selected from the group consisting of age, weight, height, body mass index (BMI), blood pressure, heart rate, blood sugar level, number of previous pregnancies, and number of previous births 91. A method according to item 90, comprising a target measurement.
[Item 92]
if the clinical health data includes race, ethnicity, drug or other clinical treatment history, tobacco use history, alcohol consumption history, daily activity or fitness level, genetic test results, blood test results, imaging results; and fetal screening results.
[Item 93]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm determines the risk of preterm birth in the subject with a sensitivity of at least about 80%.
[Item 94]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm determines the risk of premature birth of the subject with a specificity of at least about 80%.
[Item 95]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm determines the risk of preterm birth in the subject with a positive predictive value (PPV) of at least about 80%.
[Item 96]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm determines the risk of preterm birth in the subject with a negative predictive value (NPV) of at least about 80%.
[Item 97]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm determines the subject's risk of premature birth with an area under the curve (AUC) of at least about 0.9.
[Item 98]
Premature birth, onset of labor, pregnancy-related hypertensive disorders, eclampsia, gestational diabetes, congenital defects of the subject's fetus, ectopic pregnancy, spontaneous abortion, stillbirth, postpartum complications, hyperemesis gravidarum, bleeding during labor or asymptomatic for one or more of excessive bleeding, premature rupture of membranes, premature rupture of membranes, placenta previa, intrauterine/fetal growth restriction, macrosomia, neonatal conditions, and abnormal fetal developmental stages or conditions 91. The method of item 90, wherein the method is sexual.
[Item 99]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm is trained using at least about ten independent training samples related to premature birth.
[Item 100]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm is trained using no more than about 100 independent training samples related to preterm birth.
[Item 101]
wherein the trained algorithm is trained using a first set of independent training samples associated with the presence of preterm birth and a second set of independent training samples associated with the absence of preterm birth; 90.
[Item 102]
91. Method according to item 90, wherein the report is presented on a graphical user interface of the user's electronic device.
[Item 103]
103. The method of item 102, wherein the user is the subject.
[Item 104]
91. The method of item 90, wherein the trained algorithm comprises a supervised machine learning algorithm.
[Item 105]
105. The method of item 104, wherein the supervised machine learning algorithm comprises a deep learning algorithm, support vector machine (SVM), neural network, or Random Forest.
[Item 106]
91. The method of item 90, further comprising providing a therapeutic intervention to said subject based at least in part on said risk score indicative of said risk of premature birth.
[Item 107]
107. The method of item 106, wherein said therapeutic intervention comprises hydroxyprogesterone caproate, vaginal progesterone, natural progesterone IVR products, prostaglandin F2 alpha receptor antagonists, or beta2-adrenergic receptor agonists.
[Item 108]
further comprising monitoring the risk of premature birth, wherein the monitoring comprises assessing the risk of preterm delivery of the subject at a plurality of time points, wherein at each of the plurality of time points ( 91. Method according to item 90, based at least on said risk score indicative of said risk of premature birth determined in b).
[Item 109]
conducting one or more subsequent clinical trials on the subject to determine an updated risk score indicative of the subject's risk of premature birth; 91. The method of item 90, further comprising refining said risk score indicative of said subject's risk of premature birth by processing results from multiple subsequent clinical trials.
[Item 110]
110. The method of item 109, wherein the one or more subsequent clinical tests include ultrasound imaging or blood tests.
[Item 111]
91. The method of item 90, wherein the risk score comprises the likelihood that the subject will experience premature birth within a given period of time.
[Item 112]
112. The method of item 111, wherein the predetermined period of time is at least about 1 hour.
[Item 113]
A computer system for predicting a subject's risk of premature birth, comprising:
a database configured to store clinical health data of the subject, wherein the clinical health data includes a plurality of quantitative or categorical measures of the subject; and
one or more computer processors operably coupled to the database, the one or more computer processors comprising:
(i) using a trained algorithm to process the clinical health data of the subject to determine a risk score indicative of the risk of premature birth of the subject; and
(ii) one or more operably linked to said database individually and collectively programmed to electronically output a report indicative of said risk score indicative of said risk of premature birth of said subject; computer processors, including
computer system.
[Item 114]
114. The computer of item 113, further comprising an electronic display operably coupled to said one or more computer processors, said electronic display comprising a graphical user interface configured to display said report. system.
[Item 115]
A non-transitory computer-readable medium containing machine-executable code that, when executed by one or more computer processors, implements a method for predicting the risk of premature birth in a subject, the method comprising:
(a) receiving clinical health data for the subject, wherein the clinical health data includes a plurality of quantitative or categorical measures for the subject;
(b) processing the clinical health data of the subject using a trained algorithm to determine a risk score indicative of the risk of premature birth of the subject;
(c) electronically outputting a report showing said risk score indicative of said subject's risk of premature birth;
A non-transitory computer-readable medium, including
[Item 116]
1. A method for determining a fetal due date, due date range, or gestational age of a pregnant subject, comprising assaying a cell-free biological sample from said pregnant subject for biomarkers and analyzing said set of biomarkers with a trained algorithm to determine said due date, due date range, or gestational age of said fetus.
[Item 117]
further comprising analyzing an estimated due date or due date range of the fetus of the pregnant subject using the trained algorithm, wherein the estimated due date or due date range is determined by the 117. The method of item 116, generated from fetal ultrasound measurements.
[Item 118]
118. The method of item 116 or 117, wherein said set of biomarkers comprises genomic loci associated with due dates, said genomic loci being selected from the group of genes listed in Tables 1 and 7. .
[Item 119]
119. The method of item 118, wherein said set of biomarkers comprises at least 5 different genomic loci.
[Item 120]
119. The method of item 118, wherein said set of biomarkers comprises at least 10 different genomic loci.
[Item 121]
119. The method of item 118, wherein said set of biomarkers comprises at least 25 different genomic loci.
[Item 122]
119. The method of item 118, wherein said set of biomarkers comprises at least 50 different genomic loci.
[Item 123]
119. The method of item 118, wherein said set of biomarkers comprises at least 100 different genomic loci.
[Item 124]
119. The method of item 118, wherein said set of biomarkers comprises at least 150 different genomic loci.
[Item 125]
125. The method of any one of items 116-124, further comprising identifying a clinical intervention for the pregnant subject based at least in part on the determined due date.
[Item 126]
126. The method of item 125, wherein the clinical intervention is selected from a plurality of clinical interventions.
[Item 127]
117. The method of item 116, wherein said time to delivery is less than 7.5 weeks.
[Item 128]
wherein said genomic locus is ACKR2, AKAP3, ANO5, C1orf21, C2orf42, CARNS1, CASC15, CCDC102B, CDC45, CDIPT, CMTM1, COPS8, CTD-2267D19.3, CTD-2349P21.9, CXorf65, DDX11L1, DGUOK, DPAGT1, EIF4A1P2, FANK1, FERMT1, FKRP, GAMT, GOLGA6L4, KLLN, LINC01347, LTA, MAPK12, METRN, MKRN4P, MPC2, MYL12BP1, NME4, NPM1P30, PCLO, PIF1, PTP4A3, RIMKLB, RP13-88F00B, SIGLEC14, SIGLEC14, SIGLEC14 128. The method of item 127, selected from SLAIN1, SPATA33, TFAP2C, TMSB4XP8, TRGV10, and ZNF124.
[Item 129]
117. The method of item 116, wherein said time to delivery is less than 5 weeks.
[Item 130]
wherein said genomic locus is C2orf68, CACNB3, CD40, CDKL5, CTBS, CTD-2272G21.2, CXCL8, DHRS7B, EIF5A2, IFITM3, miR24-2, MTSS1, MYSM1, NCK1-AS1, NR1H4, PDE1C, PEMT, PEX7, 130. The method of item 129, selected from PIF1, PPP2R3A, RABIF, SIGLEC14, SLC25A53, SPANXN4, SUPT3H, ZC2HC1C, ZMYM1, and ZNF124.
[Item 131]
118. The method of item 117, wherein said time to delivery is less than 7.5 weeks.
[Item 132]
wherein said genomic locus is ACKR2, AKAP3, ANO5, C1orf21, C2orf42, CARNS1, CASC15, CCDC102B, CDC45, CDIPT, CMTM1, collection, COPS8, CTD-2267D19.3, CTD-2349P21.9, DDX11L1, DGUOK, DPAGT1, EIF4A1P2, FANK1, FERMT1, FKRP, GAMT, GOLGA6L4, KLLN, LINC01347, LTA, MAPK12, METRN, MPC2, MYL12BP1, NME4, NPM1P30, PCLO, PIF1, PTP4A3, RIMKLB, RP13-88F20.1, S100B, SIGGLEC114, 132. The method of item 131, selected from SPATA33, STAT1, TFAP2C, TMEM94, TMSB4XP8, TRGV10, ZNF124, and ZNF713.
[Item 133]
117. The method of item 116, wherein said time to delivery is less than 5 weeks.
[Item 134]
the genomic locus is GNB1L, IFITM3, KATNAL1, LRCH4, MBD6, MIR24-2, MTSS1, MYSM1, NCK1-AS1, NPIPB4, NR1H4, PDE1C, PEMT, PEX7, PIF1, PPP2RP3A, PXDN, RABIF, SERTAD3, SIGLEC14, SLC25A53, SSANXN4, SSANXN4, 134. The method of item 133, selected from SUPT3H, TMEM150C, TNFAIP6, UPP1, XKR8, ZC2HC1C, ZMYM1, and ZNF124.
[Item 135]
117. The method of item 116, wherein the trained algorithm comprises a linear regression model or an ANOVA model.
[Item 136]
136. The method of item 135, wherein the ANOVA model determines a maximum likelihood time window corresponding to the due date among a plurality of time windows.
[Item 137]
137. The method of item 136, wherein the maximum likelihood time window corresponds to a time to delivery of at least one week.
[Item 138]
136. The method of item 135, wherein the ANOVA model determines the probability or likelihood of a time window corresponding to the due date among a plurality of time windows.
[Item 139]
138. The method of item 137, wherein the ANOVA model computes a probability weighted average over the multiple time windows to determine an average or expected time window distance.
[Item 140]
1. A method for detecting the presence or risk of a fetal prenatal metabolic genetic disorder in a pregnant subject, comprising:
assaying ribonucleic acid (RNA) in a cell-free biological sample from said pregnant subject to detect a set of biomarkers;
analyzing said set of biomarkers using a trained algorithm to detect said presence or risk of said prenatal metabolic genetic disorder.
A method, including
[Item 141]
1. A method for detecting at least two health or physiological conditions of a pregnant subject or a fetus of said pregnant subject, comprising:
a first acellular biological sample obtained or derived from said pregnant subject at a first time point and a second acellular biological sample obtained or derived from said pregnant subject at a second time point; assaying a cell biological sample to detect a first set of biomarkers at the first time point and a second set of biomarkers at the second time point;
analyzing the first set of biomarkers or the second set of biomarkers with a trained algorithm to detect the at least two health or physiological conditions
A method, including
[Item 142]
said at least two health or physiological conditions are premature birth, full term birth, gestation period, expected date of delivery, onset of labour, pregnancy-related hypertensive disorders, eclampsia, gestational diabetes, congenital defects of the subject's fetus, ectopic pregnancy , spontaneous abortion, stillbirth, postpartum complications, hyperemesis gravidarum, bleeding or excessive bleeding during labor, preterm rupture of membranes, premature rupture of membranes in premature birth, placenta previa, intrauterine/fetal growth restriction, macrosoma, neonatal conditions, and fetal 142. The method of item 141, selected from the group consisting of developmental stage or condition.
[Item 143]
142. The method of item 141, wherein said set of biomarkers comprises genomic loci associated with due dates, said genomic loci being selected from the group consisting of the genes listed in Tables 1 and 7.
[Item 144]
142. The method of item 141, wherein said set of biomarkers comprises genomic loci associated with gestational age, said genomic loci being selected from the group consisting of the genes listed in Table 2.
[Item 145]
The set of biomarkers comprises genomic loci associated with preterm birth, wherein the genomic loci are the genes listed in Table 5, the genes listed in Table 6, the genes listed in Table 8, RAB27B, RGS18 , CLCN3, B3GNT2, COL24A1, CXCL8, and PTGS2.
[Item 146]
142. The method of item 141, wherein said set of biomarkers comprises at least 5 different genomic loci.
[Item 147]
assaying one or more cell-free biological samples obtained or derived from a pregnant subject to detect a set of biomarkers; and
The set of biomarkers is analyzed to determine (1) the fetal due date or range thereof of the pregnant subject; identifying a health or physiological state;
method including.
[Item 148]
148. The method of item 147, further comprising analyzing said set of biomarkers with a trained algorithm.
[Item 149]
said health or physiological condition is premature birth, full-term birth, gestation period, expected date of delivery, onset of labor, pregnancy-related hypertensive disorders, eclampsia, gestational diabetes, congenital defects of said subject's fetus, ectopic pregnancy, spontaneous abortion , stillbirth, postpartum complications, hyperemesis gravidarum, bleeding or excessive bleeding during labor, premature rupture of membranes, premature rupture of membranes in premature birth, placenta previa, intrauterine/fetal growth restriction, macrosomia, neonatal conditions, and fetal development stage or 148. The method of item 147, selected from the group consisting of conditions.
[Item 150]
148. The method of item 147, wherein said set of biomarkers comprises genomic loci associated with due dates, said genomic loci being selected from the group consisting of the genes listed in Tables 1 and 7.
[Item 151]
148. The method of item 147, wherein said set of biomarkers comprises genomic loci associated with gestational age, said genomic loci being selected from the group consisting of the genes listed in Table 2.
[Item 152]
The set of biomarkers comprises genomic loci associated with preterm birth, wherein the genomic loci are the genes listed in Table 5, the genes listed in Table 6, the genes listed in Table 8, RAB27B, RGS18 , CLCN3, B3GNT2, COL24A1, CXCL8, and PTGS2.
[Item 153]
148. The method of item 147, wherein said set of biomarkers comprises at least 5 different genomic loci.
Claims (25)
（ｂ）前記無細胞血液試料から得られた、または前記無細胞血液試料由来の核酸分子をアッセイして、少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座の少なくとも１ＲＮＡのレベルを決定することであって、前記少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座は妊娠関連状態を有する第１の対象集団において、妊娠関連状態を有しない第２の対象集団と比して発現が異なること；および
（ｃ）前記（ｂ）で決定された前記少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座の少なくとも１ＲＮＡのレベルを、（ｉ）前記少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座の少なくとも１つの参照ＲＮＡレベルに対して、または（ｉｉ）訓練されたアルゴリズムを使用して分析し、前記妊娠している対象が、前記妊娠関連状態を有している、または前記妊娠関連状態を有する高いリスクを有することを決定すること、
を含む方法。 (a) obtaining a cell-free biological sample from a pregnant subject;
(b) assaying nucleic acid molecules obtained from or derived from said cell-free blood sample to determine levels of at least one RNA of at least one pregnancy-associated locus, wherein said at least one pregnancy-associated locus is differentially expressed in a first population of subjects with a pregnancy-related condition relative to a second population of subjects without the pregnancy-related condition; and
(c) the level of at least one RNA of said at least one pregnancy-associated locus determined in (b) above relative to (i) the level of at least one reference RNA of said at least one pregnancy-associated locus; or ii) analyzing using a trained algorithm to determine that said pregnant subject has said pregnancy-related condition or is at high risk of having said pregnancy-related condition ;
method including.
（ａ）妊娠している対象からの無細胞血液試料から得られた、または前記無細胞血液試料由来の核酸分子をアッセイして、少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座の少なくとも１ＲＮＡのレベルを決定することであって、前記少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座は妊娠関連状態を有する第１の対象集団において、妊娠関連状態を有しない第２の対象集団と比して発現が異なること；および(a) assaying a nucleic acid molecule obtained from or derived from a cell-free blood sample from a pregnant subject to determine the level of at least one RNA of at least one pregnancy-associated locus; wherein the at least one pregnancy-related locus is differentially expressed in a first population of subjects with a pregnancy-related condition compared to a second population of subjects without the pregnancy-related condition; and
（ｂ）前記（ａ）で決定された前記少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座の少なくとも１ＲＮＡのレベルを、（ｉ）前記少なくとも１つの妊娠関連遺伝子座の少なくとも１つの参照ＲＮＡレベルに対して、または（ｉｉ）訓練されたアルゴリズムを使用して分析し、前記妊娠している対象が、前記妊娠関連状態を有している、または前記妊娠関連状態を有する高いリスクを有することを決定すること(b) the level of at least one RNA of said at least one pregnancy-associated locus determined in (a) above relative to (i) the level of at least one reference RNA of said at least one pregnancy-associated locus; or ii) analyzing using a trained algorithm to determine that said pregnant subject has said pregnancy-related condition or is at high risk of having said pregnancy-related condition;
を含む方法を実行する機械実行可能コードを含む、前記非一時的コンピュータ可読媒体。 said non-transitory computer-readable medium comprising machine-executable code for performing a method comprising:
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