JPWO2020099548A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2020099548A5 JPWO2020099548A5 JP2021526348A JP2021526348A JPWO2020099548A5 JP WO2020099548 A5 JPWO2020099548 A5 JP WO2020099548A5 JP 2021526348 A JP2021526348 A JP 2021526348A JP 2021526348 A JP2021526348 A JP 2021526348A JP WO2020099548 A5 JPWO2020099548 A5 JP WO2020099548A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- animal model
- human animal
- model according
- human
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 13
- 208000025797 Mucopolysaccharidosis type 4A Diseases 0.000 claims description 8
- 101150050387 Galns gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 claims description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 102200005064 rs59966597 Human genes 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 16
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 claims 12
- 208000010978 mucopolysaccharidosis type 4 Diseases 0.000 claims 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 102200078668 rs118204437 Human genes 0.000 claims 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- 208000023147 Lysosomal storage disease with skeletal involvement Diseases 0.000 claims 2
- 208000012251 mucopolysaccharidosis Ih Diseases 0.000 claims 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims 1
- 206010061274 Malocclusion Diseases 0.000 claims 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 claims 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 claims 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 claims 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101001066305 Homo sapiens N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Description
３つ目のＭＰＳＩＶＡマウスモデルは、ネズミ科の内在性Ｇａｌｎｓにおいて、標的変異生成を用いて、ＳｅｒによってＣｙｓ７６を置き換えることによって生成された別のノックインマウスであった（Tomatsu, 2007）。ホモ接合型マウスでは、検出可能なＧＡＬＮＳ酵素活性は認められず、リソソーム性の蓄積が２～４か月齢ですでに認められた。複数の器官においてＧＡＧの内臓性の蓄積が認められたが、骨に変化は認められなかった。したがって、このマウスモデルは、ヒトＭＰＳＩＶＡ患者の身体的な特徴の不十分さによって、軽度な表現型を示した。
本発明の非ヒト動物は、インビボ試験に使用することができる。さらに、本発明の非ヒト動物は、体細胞、胎仔細胞または胚細胞のソースとして使用でき、これら細胞は、一旦単離して培養すれば、インビトロ試験において使用することができる。さらに、所望であれば、従来技術を用いて前記細胞から不死化細胞株を調製することが可能である。したがって、本発明は、別の態様において、本発明の非ヒト動物に由来する単離細胞株を提供する。特定の実施形態では、本発明によって提供される細胞株は、Ｇａｌｎｓ内在性遺伝子にミスセンス変異を含むネズミ科の細胞株であり、より詳細には、内在性Ｇａｌｎｓ遺伝子のエクソン１１に１１６２Ｃ＞Ｔミスセンス変異を含むネズミ科の細胞株である（配列番号３）。
Claims (12)
- 非ヒト動物モデルであって、
配列番号２の３８６位におけるアルギニン（Ｒ）がシステイン（Ｃ）によって置換されているヒトミスセンス変異Ｒ３８６Ｃに対応する内在性のＧａｌｎｓ遺伝子におけるミスセンス変異、または配列番号１の１１５６位におけるシトシン（Ｃ）のチミン（Ｔ）への置換（１１５６Ｃ＞Ｔ）によって特徴付けられるヒト変異に対応する内在性のＧａｌｎｓ遺伝子におけるミスセンス変異を含んでおり、前記モデルは、ムコ多糖症ＩＶＡ型またはモルキオ症候群Ａ型に付随する少なくとも１つの表現型を発現しており、前記非ヒト動物はネズミ科の動物であり、ムコ多糖症ＩＶＡ型またはモルキオ症候群Ａ型に付随する前記表現型は、多発性異骨症である、
ムコ多糖症ＩＶＡ型またはモルキオ症候群Ａ型の、遺伝学的に改変されている非ヒト動物モデル。 - 前記ミスセンス変異は、配列番号３に記載の通りのヌクレオチド配列における１１６２位のシトシン（Ｃ）のチミン（Ｔ）への置換（１１６２Ｃ＞Ｔ）によって、または３８８位のアルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３８８Ｃ）からなる、配列番号４に記載のアミノ酸配列における変異によって特徴付けられる、請求項１に記載の非ヒト動物モデル。
- 前記多発性異骨症は、野生型動物と比べて抑えられている体長および／または骨長を含む、請求項１または２に記載の非ヒト動物モデル。
- 前記非ヒト動物モデルは、変形性関節症、歯の薄いエナメル質、歯の脆弱性、不正咬合、角膜混濁、聴覚障害、中耳炎、心臓弁膜症、呼吸の不全（resporatory compromise）、肝脾腫、およびこれらの組み合わせから選択される表現型をさらに発現している、請求項１～３のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデル。
- 前記ネズミ科の動物は、ラットである、請求項１～４のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデル。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデルに由来する細胞株であって、
前記細胞は、配列番号２の３８６位におけるアルギニン（Ｒ）がシステイン（Ｃ）によって置換されているヒトミスセンス変異Ｒ３８６Ｃに対応する内在性のＧａｌｎｓ遺伝子におけるミスセンス変異、または配列番号１の１１５６位におけるシトシン（Ｃ）のチミン（Ｔ）への置換（１１５６Ｃ＞Ｔ）によって特徴付けられるヒト変異に対応する内在性のＧａｌｎｓ遺伝子におけるミスセンス変異を含む、細胞株。 - ムコ多糖症ＩＶＡ型またはモルキオ症候群Ａ型の処置または予防のための化合物のスクリーニングのための、請求項１～５のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデルまたは請求項６に記載の細胞株の、使用。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の遺伝学的に改変されている非ヒト動物モデルの作製のための、請求項６に記載の細胞株の、使用。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデルに対する化合物の影響を決定する方法であって、
前記動物モデルを前記化合物と接触している状態におくこと、および前記化合物に対する反応としての、前記動物の生理学的、組織学的または形態学的な変化の存在もしくは非存在を検出することを含む、
方法。 - ムコ多糖症ＩＶＡ型またはモルキオ症候群Ａ型に対する処置の有効性を評価するための、請求項１～５のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデルの使用。
- 医薬組成物または医薬化合物の有効性を評価する方法であって、
ｉ）請求項１～５のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデルを準備する工程と、
ｉｉ）前記医薬組成物または化合物を用いた処理の、前記非ヒト動物モデルに対する影響を評価する工程と、
を含む、方法。 - ｉ）請求項１～５のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデルに、試験される医薬組成物または化合物を与える工程と、
ｉｉ）医薬組成物または化合物を用いて処理した前記モデルに対して認められた影響を評価する工程と、
を含む、ムコ多糖症ＩＶＡ型またはモルキオ症候群Ａ型の処置の効果を評価する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18382806.0 | 2018-11-15 | ||
| EP18382806 | 2018-11-15 | ||
| PCT/EP2019/081303 WO2020099548A1 (en) | 2018-11-15 | 2019-11-14 | Animal model of mucopolysaccharidoses type iva |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022513037A JP2022513037A (ja) | 2022-02-07 |
| JPWO2020099548A5 true JPWO2020099548A5 (ja) | 2024-01-10 |
| JP7462234B2 JP7462234B2 (ja) | 2024-04-05 |
Family
ID=64604590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021526348A Active JP7462234B2 (ja) | 2018-11-15 | 2019-11-14 | ムコ多糖症ｉｖａ型の動物モデル |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220007621A1 (ja) |
| EP (1) | EP3880810A1 (ja) |
| JP (1) | JP7462234B2 (ja) |
| CN (1) | CN113423828A (ja) |
| WO (1) | WO2020099548A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2246715B1 (es) * | 2004-08-04 | 2007-05-01 | Consejo Superior Investig. Cientificas | Modelo animal de enfermedades neurodegenerativas, procedimiento de obtencion y aplicaciones. |
| AR100419A1 (es) * | 2014-05-14 | 2016-10-05 | Esteve Labor Dr | Vectores de virus adenoasociados para el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosómico |
| EP3101125A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Adenoassociated virus vectors for the treatment of mucopolysaccharidoses |
| CN106282231B (zh) * | 2016-09-06 | 2020-01-03 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 粘多糖贮积症ii型动物模型的构建方法及应用 |
-
2019
- 2019-11-14 US US17/293,653 patent/US20220007621A1/en active Pending
- 2019-11-14 WO PCT/EP2019/081303 patent/WO2020099548A1/en unknown
- 2019-11-14 JP JP2021526348A patent/JP7462234B2/ja active Active
- 2019-11-14 CN CN201980075770.3A patent/CN113423828A/zh active Pending
- 2019-11-14 EP EP19804709.4A patent/EP3880810A1/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nagarajan et al. | Histone acetyl transferase 1 is essential for mammalian development, genome stability, and the processing of newly synthesized histones H3 and H4 | |
| Sun et al. | Growth retardation and premature aging phenotypes in mice with disruption of the SNF2-like gene, PASG | |
| Clarke et al. | Murine mucopolysaccharidosis type I: targeted disruption of the murine α-L-iduronidase gene | |
| Motley et al. | Charcot-Marie-Tooth–linked mutant GARS is toxic to peripheral neurons independent of wild-type GARS levels | |
| Michaud et al. | Neuromuscular defects and breathing disorders in a new mouse model of spinal muscular atrophy | |
| Tomida et al. | Usp46 is a quantitative trait gene regulating mouse immobile behavior in the tail suspension and forced swimming tests | |
| Yamashita et al. | Essential and synergistic roles of RP1 and RP1L1 in rod photoreceptor axoneme and retinitis pigmentosa | |
| Irie et al. | Cognitive function related to the Sirh11/Zcchc16 gene acquired from an LTR retrotransposon in eutherians | |
| Schoen et al. | Diaphanous homolog 3 (Diap3) overexpression causes progressive hearing loss and inner hair cell defects in a transgenic mouse model of human deafness | |
| JP2008541781A5 (ja) | ||
| JP2008541781A (ja) | 異なる遺伝子に対するトランスジェニック動物、および遺伝子の特徴づけのためのその使用 | |
| Farhan et al. | Old gene, new phenotype: mutations in heparan sulfate synthesis enzyme, EXT2 leads to seizure and developmental disorder, no exostoses | |
| EP3019631B1 (en) | Genetic profiling method for animals | |
| Ma et al. | Deleterious mtDNA mutations are common in mature oocytes | |
| Nolan et al. | Heterozygosity mapping of partially congenic lines: mapping of a semidominant neurological mutation, Wheels (Whl), on mouse chromosome 4. | |
| Milenkovic et al. | The Y227N mutation affects bestrophin-1 protein stability and impairs sperm function in a mouse model of Best vitelliform macular dystrophy | |
| Gomez-Sanchez et al. | Sustained axon–glial signaling induces Schwann cell hyperproliferation, remak bundle myelination, and tumorigenesis | |
| Escouflaire et al. | Α de novo 3.8-Mb inversion affecting the EDA and XIST genes in a heterozygous female calf with generalized hypohidrotic ectodermal dysplasia | |
| WO2020241869A1 (ja) | ２種の核酸塩基変換酵素が融合されたＣａｓタンパク質を利用したゲノム編集システム | |
| Brooks et al. | Genetic aspects of disease in dogs | |
| JPWO2020099548A5 (ja) | ||
| Shen et al. | Cardiomyocyte defects in diabetic models and protection with cardiac-targeted transgenes | |
| Cullen et al. | Effects of noninherited ancestral genotypes on offspring phenotypes | |
| Tomatsu et al. | Missense models [Gus tm (E536A) Sly, Gus tm (E536Q) Sly, and Gus tm (L175F) Sly] of murine mucopolysaccharidosis type VII produced by targeted mutagenesis | |
| US6465714B2 (en) | Congenic animal models of non-insulin dependent diabetes mellitus |