JPWO2020084344A5 - - Google Patents

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JPWO2020084344A5
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本発明は、例えば以下の実施形態を包含する：
［実施形態１］上皮細胞増殖因子(EGF)様ドメイン、C1ドメイン、及び場合によりシグナルペプチドを含むMFG-E8ポリペプチドを含むポリペプチドであって、
(a)機能的C2ドメインを欠失している、及び/又は
(b)メディンポリペプチド又はその断片を欠失している、ポリペプチド。
［実施形態２］(a)ポリペプチドが、MFG-E8ポリペプチドのアミノ酸226～335を含むC末端ドメイン内で少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、又は105個のアミノ酸を欠失しており、
(b)ポリペプチドが、MFG-E8ポリペプチドの少なくとも180、190、200、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、又は280個のアミノ酸を含み、
(c)ポリペプチドは、配列番号10又は配列番号12のアミノ酸1～225の少なくとも75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を含み、及び/又は
(d)ポリペプチドが、配列番号10又は配列番号12のアミノ酸24～225の少なくとも75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を含む、実施形態1に記載のポリペプチド。
［実施形態３］異種配列をさらに含み、場合により異種配列は、FLAGタグ、HISタグ、及び/又は免疫グロブリンのFc部分を含む、実施形態1又は2に記載のポリペプチド。
［実施形態４］異種配列が、インビボでポリペプチドの半減期を増加させる、実施形態3に記載のポリペプチド。
［実施形態５］ポリペプチドがグリコシル化されていない、実施形態1～4のいずれかに記載のポリペプチド。
［実施形態６］ポリペプチドが、
(a)TGF-β1の発現レベルを減少させることができる、
(b)TGF-βシグナル伝達を減少させることができる、
(c)SMAD2及び/又はERKのリン酸化を減少させることができる、
(d)NOTCHシグナル伝達を増加させることができる、
(e)線維症関連遺伝子発現を減少させることができ、場合により線維症関連遺伝子がCol1a1、Col1a2、及び/又はActa2を含む、
(f)TGF-β受容体1(TGFBR1)と1つ以上のインテグリンの間の相互作用を減少させることができ、場合によりインテグリンはインテグリンβ3及び/又はインテグリンβ5を含む、
(g)肝星細胞(HSC)の増殖を減少させることができる、
(h)マトリックスメタロペプチダーゼ2(MMP2)、マトリックスメタロペプチダーゼ12(MMP12)、TMP2、ERK、SMAD2の発現レベルを減少させることができる、
(i)コラゲナーゼ活性を増加させることができる、及び/又は
(j)マクロファージによるコラーゲン取り込みを増加させることができる、実施形態1～5のいずれかに記載のポリペプチド。
［実施形態７］実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチド、並びに1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。
［実施形態８］実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
［実施形態９］核酸分子が、
(i)配列番号9又は配列番号11のヌクレオチド61～735、及び/又は
(ii)配列番号9又は列番号11のヌクレオチド130～735
に対して、少なくとも70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する、実施形態8に記載の核酸分子。
［実施形態１０］実施形態8又は9に記載の核酸分子を含むベクターであって、場合により発現ベクターである、ベクター。
［実施形態１１］実施形態10に記載のベクターを含む宿主細胞。
［実施形態１２］宿主細胞がピキア・パストリス(Pichia pastoris)である、実施形態11に記載の宿主細胞。
［実施形態１３］ポリペプチドの製造方法であって、培地中で実施形態11又は12に記載の宿主細胞を培養して、ポリペプチドを製造する工程を含む、方法。
［実施形態１４］マクロファージの活性を増加させる方法であって、マクロファージを実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチドと接触させる工程を含み、場合により活性はコラーゲン又は線維組織の取り込みを含む、方法。
［実施形態１５］HSCを実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチドと接触させる工程を含む、HSCの増殖を減少させる又は阻害する方法。
［実施形態１６］対象の細胞を実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチドと接触させる工程を含む、対象における線維症を減少させる又は阻害する方法。
［実施形態１７］対象の細胞を実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチドと接触させる工程を含む、対象における脂肪症を減少させる又は阻害する方法。
［実施形態１８］実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチドを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における障害を治療又は予防する方法。
［実施形態１９］障害が、線維症(慢性又は急性)、肝硬変、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び/又は肺線維症である、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２０］障害が特発性肺線維症(IPF)である、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２１］ポリペプチドがIPFバイオマーカーの発現レベルを改変させ、場合により、ポリペプチドが、αSMA、コラーゲン(Col1a1)、TMP2、MMP2、MMP12、リン酸化ERK、ERK、リン酸化SMAD2、及びSMAD2から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを減少させる、実施形態20に記載の方法。
［実施形態２２］障害が心筋梗塞である、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２３］ポリペプチドが、心臓の機能を増加させ、場合により、ポリペプチドが、左室駆出率及び/又は内径短縮率を増加させる、実施形態22に記載の方法。
［実施形態２４］ポリペプチドが、心筋梗塞に関連する線維症を阻害する又は減少させる、実施形態22又は23に記載の方法。
［実施形態２５］障害がアルツハイマー病である、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２６］対象が、(i)K670N/M671L、I716V、及びV717Iから選択されるアミロイド前駆体タンパク質(APP)における少なくとも1つの突然変異、並びに/又は(ii)M146L及びL286Vから選択されるPSEN1における少なくとも1つの突然変異を有する、実施形態25に記載の方法。
［実施形態２７］ポリペプチドが、アルツハイマー病に関連する記憶喪失及び/又は行動を改善する、実施形態25又は26に記載の方法。
［実施形態２８］ポリペプチドが、対象の脳、場合により対象の海馬及び/又は脳皮質において、
(i)アミロイド斑の量、
(ii)アミロイドベータの量、
(iii)ミクログリアの数、
(iv)神経炎症、及び/又は
(v)グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)の量
を減少させる、実施形態25、26又は27に記載の方法。
［実施形態２９］ポリペプチドが、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、又は筋肉内経路を介して投与される、実施形態16～28のいずれかに記載の方法。
［実施形態３０］対象が哺乳動物であり、場合により、哺乳動物がヒト、マウス、又はラットである、実施形態16～29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３１］障害を治療する追加の薬剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態16～30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］方法が対象においてアミロイド形成を誘導しない、実施形態16～31のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］実施形態1～6のいずれかに記載のポリペプチドを含むキット。
以下の実施例は、限定としてではなく、例示として提供される。
 The invention includes, for example, the following embodiments:
[Embodiment 1] A polypeptide comprising an MFG-E8 polypeptide comprising an epidermal growth factor (EGF)-like domain, a C1 domain, and optionally a signal peptide,
(a) lacking a functional C2 domain and/or
(b) a polypeptide lacking a medin polypeptide or fragment thereof;
[Embodiment 2] (a) the polypeptide comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, within the C-terminal domain comprising amino acids 226-335 of the MFG-E8 polypeptide; is missing 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, or 105 amino acids;
(b) the polypeptide is at least 180, 190, 200, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, or 280 of the MFG-E8 polypeptide containing amino acids,
(c) the polypeptide is at least 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92% of amino acids 1-225 of SEQ ID NO: 10 or SEQ ID NO: 12 , 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100%, and/or
(d) the polypeptide is at least 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92% of amino acids 24-225 of SEQ ID NO:10 or SEQ ID NO:12 , 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100%.
[Embodiment 3] A polypeptide according to embodiment 1 or 2, further comprising a heterologous sequence, optionally wherein the heterologous sequence comprises a FLAG tag, a HIS tag and/or the Fc portion of an immunoglobulin.
[Embodiment 4] The polypeptide of embodiment 3, wherein the heterologous sequence increases the half-life of the polypeptide in vivo.
[Embodiment 5] The polypeptide of any of embodiments 1-4, wherein the polypeptide is non-glycosylated.
[Embodiment 6] The polypeptide is
(a) capable of decreasing the expression level of TGF-β1;
(b) capable of decreasing TGF-β signaling;
(c) capable of decreasing phosphorylation of SMAD2 and/or ERK;
(d) can increase NOTCH signaling,
(e) capable of decreasing fibrosis-associated gene expression, optionally wherein the fibrosis-associated gene comprises Col1a1, Col1a2, and/or Acta2;
(f) can decrease the interaction between TGF-beta receptor 1 (TGFBR1) and one or more integrins, optionally including integrin β3 and/or integrin β5;
(g) capable of reducing the proliferation of hepatic stellate cells (HSCs);
(h) can reduce the expression levels of matrix metallopeptidase 2 (MMP2), matrix metallopeptidase 12 (MMP12), TMP2, ERK, SMAD2;
(i) can increase collagenase activity, and/or
(j) The polypeptide of any of embodiments 1-5, which is capable of increasing collagen uptake by macrophages.
[Embodiment 7] A pharmaceutical composition comprising the polypeptide of any of embodiments 1-6 and one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents.
[Embodiment 8] An isolated nucleic acid molecule encoding a polypeptide according to any of embodiments 1-6.
[Embodiment 9] The nucleic acid molecule is
(i) nucleotides 61-735 of SEQ ID NO:9 or SEQ ID NO:11, and/or
(ii) nucleotides 130-735 of SEQ ID NO:9 or SEQ ID NO:11
at least 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 9. The nucleic acid molecule of embodiment 8, having 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% sequence identity.
[Embodiment 10] A vector comprising the nucleic acid molecule of embodiment 8 or 9, optionally an expression vector.
[Embodiment 11] A host cell containing the vector of Embodiment 10.
[Embodiment 12] The host cell according to embodiment 11, wherein the host cell is Pichia pastoris.
[Embodiment 13] A method for producing a polypeptide, comprising the step of culturing the host cell of embodiment 11 or 12 in a medium to produce the polypeptide.
[Embodiment 14] A method of increasing the activity of macrophages comprising contacting macrophages with a polypeptide of any of embodiments 1-6, wherein optionally the activity comprises uptake of collagen or fibrous tissue ,Method.
[Embodiment 15] A method of reducing or inhibiting proliferation of HSCs comprising contacting HSCs with a polypeptide according to any of embodiments 1-6.
[Embodiment 16] A method of reducing or inhibiting fibrosis in a subject comprising contacting a cell of the subject with a polypeptide of any of embodiments 1-6.
[Embodiment 17] A method of reducing or inhibiting adiposity in a subject comprising contacting a cell of the subject with a polypeptide of any of embodiments 1-6.
[Embodiment 18] A method of treating or preventing a disorder in a subject in need thereof, comprising administering the polypeptide of any of embodiments 1-6 to the subject.
[Embodiment 19] The method of embodiment 18, wherein the disorder is fibrosis (chronic or acute), cirrhosis, steatosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and/or pulmonary fibrosis.
[Embodiment 20] The method of embodiment 18, wherein the disorder is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
[Embodiment 21] The polypeptide alters the expression level of an IPF biomarker, optionally wherein the polypeptide is αSMA, collagen (Col1a1), TMP2, MMP2, MMP12, phosphorylated ERK, ERK, phosphorylated SMAD2, and SMAD2 21. The method of embodiment 20, wherein the expression level of at least one biomarker selected from is decreased.
[Embodiment 22] The method of embodiment 18, wherein the disorder is myocardial infarction.
[Embodiment 23] The method of embodiment 22, wherein the polypeptide increases cardiac function, optionally the polypeptide increases left ventricular ejection fraction and/or caliber shortening fraction.
[Embodiment 24] A method according to embodiment 22 or 23, wherein the polypeptide inhibits or reduces fibrosis associated with myocardial infarction.
[Embodiment 25] The method of embodiment 18, wherein the disorder is Alzheimer's disease.
[Embodiment 26] The subject is selected from (i) at least one mutation in amyloid precursor protein (APP) selected from K670N/M671L, I716V, and V717I, and/or (ii) M146L and L286V 26. The method of embodiment 25, having at least one mutation in PSEN1.
[Embodiment 27] A method according to embodiment 25 or 26, wherein the polypeptide ameliorates memory loss and/or behavior associated with Alzheimer's disease.
[Embodiment 28] The polypeptide is
(i) amount of amyloid plaques;
(ii) the amount of amyloid beta;
(iii) the number of microglia;
(iv) neuroinflammation, and/or
(v) amount of glial fibrillary acidic protein (GFAP)
28. The method of embodiment 25, 26 or 27, wherein the
[Embodiment 29] The method of any of embodiments 16-28, wherein the polypeptide is administered via an intravenous, subcutaneous, intraarterial, intraperitoneal, or intramuscular route.
[Embodiment 30] The method of any of embodiments 16-29, wherein the subject is a mammal, optionally the mammal is a human, mouse, or rat.
Embodiment 31 The method of any of Embodiments 16-30, further comprising administering to the subject an additional agent that treats the disorder.
[Embodiment 32] The method of any of Embodiments 16-31, wherein the method does not induce amyloid formation in the subject.
[Embodiment 33] A kit comprising the polypeptide of any of embodiments 1-6.
The following examples are provided by way of illustration and not by way of limitation.

Claims (36)

上皮細胞増殖因子(EGF)様ドメイン、C1ドメイン、及び場合によりシグナルペプチドを含むMFG-E8ポリペプチドを含むポリペプチドであって、
(a)機能的C2ドメインを欠失している、及び/又は
(b)メディンポリペプチド又はその断片を欠失している、ポリペプチド。 A polypeptide comprising an MFG-E8 polypeptide comprising an epidermal growth factor (EGF)-like domain, a C1 domain, and optionally a signal peptide,
(a) lacking a functional C2 domain and/or
(b) a polypeptide lacking a medin polypeptide or fragment thereof; (a)ポリペプチドが、MFG-E8ポリペプチドのアミノ酸226～335を含むC末端ドメイン内で少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、又は105個のアミノ酸を欠失しており、
(b)ポリペプチドが、MFG-E8ポリペプチドの少なくとも180、190、200、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、又は280個のアミノ酸を含み、
(c)ポリペプチドは、配列番号10又は配列番号12のアミノ酸1～225の少なくとも75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を含み、及び/又は
(d)ポリペプチドが、配列番号10又は配列番号12のアミノ酸24～225の少なくとも75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を含む、請求項1に記載のポリペプチド。 (a) the polypeptide is at least 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 within the C-terminal domain comprising amino acids 226-335 of the MFG-E8 polypeptide; , 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, or 105 amino acids deleted;
(b) the polypeptide is at least 180, 190, 200, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, or 280 of the MFG-E8 polypeptide containing amino acids,
(c) the polypeptide is at least 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92% of amino acids 1-225 of SEQ ID NO: 10 or SEQ ID NO: 12 , 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100%, and/or
(d) the polypeptide is at least 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92% of amino acids 24-225 of SEQ ID NO:10 or SEQ ID NO:12 , 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100%. 異種配列をさらに含み、場合により異種配列は、FLAGタグ、HISタグ、及び/又は免疫グロブリンのFc部分を含む、請求項1又は2に記載のポリペプチド。 3. A polypeptide according to claim 1 or 2, further comprising a heterologous sequence, optionally the heterologous sequence comprising a FLAG tag, a HIS tag and/or the Fc portion of an immunoglobulin. 異種配列が、インビボでポリペプチドの半減期を増加させる、請求項3に記載のポリペプチド。 4. The polypeptide of claim 3, wherein the heterologous sequence increases the half-life of the polypeptide in vivo. ポリペプチドがグリコシル化されていない、請求項1～4のいずれか一項に記載のポリペプチド。 5. The polypeptide of any one of claims 1-4, wherein the polypeptide is non-glycosylated. ポリペプチドが、
(a)TGF-β1の発現レベルを減少させることができる、
(b)TGF-βシグナル伝達を減少させることができる、
(c)SMAD2及び/又はERKのリン酸化を減少させることができる、
(d)NOTCHシグナル伝達を増加させることができる、
(e)線維症関連遺伝子発現を減少させることができ、場合により線維症関連遺伝子がCol1a1、Col1a2、及び/又はActa2を含む、
(f)TGF-β受容体1(TGFBR1)と1つ以上のインテグリンの間の相互作用を減少させることができ、場合によりインテグリンはインテグリンβ3及び/又はインテグリンβ5を含む、
(g)肝星細胞(HSC)の増殖を減少させることができる、
(h)マトリックスメタロペプチダーゼ2(MMP2)、マトリックスメタロペプチダーゼ12(MMP12)、TMP2、ERK、SMAD2の発現レベルを減少させることができる、
(i)コラゲナーゼ活性を増加させることができる、及び/又は
(j)マクロファージによるコラーゲン取り込みを増加させることができる、請求項1～5のいずれか一項に記載のポリペプチド。 the polypeptide is
(a) capable of decreasing the expression level of TGF-β1;
(b) capable of decreasing TGF-β signaling;
(c) capable of decreasing phosphorylation of SMAD2 and/or ERK;
(d) can increase NOTCH signaling,
(e) capable of decreasing fibrosis-associated gene expression, optionally wherein the fibrosis-associated gene comprises Col1a1, Col1a2, and/or Acta2;
(f) can decrease the interaction between TGF-beta receptor 1 (TGFBR1) and one or more integrins, optionally including integrin β3 and/or integrin β5;
(g) capable of reducing the proliferation of hepatic stellate cells (HSCs);
(h) can reduce the expression levels of matrix metallopeptidase 2 (MMP2), matrix metallopeptidase 12 (MMP12), TMP2, ERK, SMAD2;
(i) can increase collagenase activity, and/or
(j) The polypeptide of any one of claims 1-5, which is capable of increasing collagen uptake by macrophages. 請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド、並びに1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a polypeptide according to any one of claims 1-6 and one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents. 請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。 An isolated nucleic acid molecule encoding the polypeptide of any one of claims 1-6. 核酸分子が、
(i)配列番号9又は配列番号11のヌクレオチド61～735、及び/又は
(ii)配列番号9又は列番号11のヌクレオチド130～735
に対して、少なくとも70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する、請求項8に記載の核酸分子。 the nucleic acid molecule
(i) nucleotides 61-735 of SEQ ID NO:9 or SEQ ID NO:11, and/or
(ii) nucleotides 130-735 of SEQ ID NO:9 or SEQ ID NO:11
at least 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 9. The nucleic acid molecule of claim 8, having 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% sequence identity. 請求項8又は9に記載の核酸分子を含むベクターであって、場合により発現ベクターである、ベクター。 10. A vector, optionally an expression vector, comprising the nucleic acid molecule of claim 8 or 9. 請求項10に記載のベクターを含む宿主細胞。 A host cell comprising the vector of claim 10. 宿主細胞がピキア・パストリス(Pichia pastoris)である、請求項11に記載の宿主細胞。 12. The host cell of claim 11, wherein the host cell is Pichia pastoris. ポリペプチドの製造方法であって、培地中で請求項11又は12に記載の宿主細胞を培養して、ポリペプチドを製造する工程を含む、方法。 13. A method for producing a polypeptide, comprising the step of culturing the host cell according to claim 11 or 12 in a medium to produce the polypeptide. マクロファージの活性を増加させる方法であって、マクロファージを請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物とインビトロで接触させる工程を含み、場合により活性はコラーゲン又は線維組織の取り込みを含む、方法。 A method of increasing the activity of macrophages, comprising contacting macrophages in vitro with a polypeptide according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutical composition according to claim 7 , optionally comprises incorporating collagen or fibrous tissue. HSCを請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物と接触させる工程を含む、HSCの増殖を減少させる又は阻害する方法。 A method of reducing or inhibiting proliferation of HSCs comprising contacting HSCs with the polypeptide of any one of claims 1-6 or the pharmaceutical composition of claim 7 . 請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物を含む、対象における線維症の減少又は阻害に使用するための組成物。 A composition comprising the polypeptide of any one of claims 1-6 or the pharmaceutical composition of claim 7 for use in reducing or inhibiting fibrosis in a subject. 請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物を含む、対象における脂肪症の減少又は阻害に使用するための組成物。 A composition comprising the polypeptide of any one of claims 1-6 or the pharmaceutical composition of claim 7 for use in reducing or inhibiting adiposity in a subject. 請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物を含む、それを必要とする対象における障害の治療又は予防に使用するための組成物。 A composition comprising the polypeptide of any one of claims 1-6 or the pharmaceutical composition of claim 7 for use in treating or preventing a disorder in a subject in need thereof . 障害が、線維症(慢性又は急性)、肝硬変、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び/又は肺線維症である、請求項18に記載の組成物。 19. The composition of claim 18, wherein the disorder is fibrosis (chronic or acute), cirrhosis, steatosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), and/or pulmonary fibrosis. 障害が特発性肺線維症(IPF)である、請求項18に記載の組成物。 19. The composition of claim 18, wherein the disorder is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). ポリペプチド又は医薬組成物がIPFバイオマーカーの発現レベルを改変させ、場合により、ポリペプチド又は医薬組成物が、αSMA、コラーゲン(Col1a1)、TMP2、MMP2、MMP12、リン酸化ERK、ERK、リン酸化SMAD2、及びSMAD2から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを減少させる、請求項20に記載の組成物。 The polypeptide or pharmaceutical composition alters the expression level of an IPF biomarker, and optionally the polypeptide or pharmaceutical composition modifies αSMA, collagen (Col1a1), TMP2, MMP2, MMP12, phosphorylated ERK, ERK, phosphorylated SMAD2 21. The composition of claim 20, which reduces the expression level of at least one biomarker selected from SMAD2. 障害が心筋梗塞である、請求項18に記載の組成物。 19. The composition of claim 18, wherein the disorder is myocardial infarction. ポリペプチド又は医薬組成物が、心臓の機能を増加させ、場合により、ポリペプチド又は医薬組成物が、左室駆出率及び/又は内径短縮率を増加させる、請求項22に記載の組成物。 23. The composition of claim 22, wherein the polypeptide or pharmaceutical composition increases cardiac function, optionally wherein the polypeptide or pharmaceutical composition increases left ventricular ejection fraction and/or fractional shortening. ポリペプチド又は医薬組成物が、心筋梗塞に関連する線維症を阻害する又は減少させる、請求項22又は23に記載の組成物。 24. The composition of claim 22 or 23, wherein the polypeptide or pharmaceutical composition inhibits or reduces fibrosis associated with myocardial infarction. 障害がアルツハイマー病である、請求項18に記載の組成物。 19. The composition of Claim 18, wherein the disorder is Alzheimer's disease. 対象が、(i)K670N/M671L、I716V、及びV717Iから選択されるアミロイド前駆体タンパク質(APP)における少なくとも1つの突然変異、並びに/又は(ii)M146L及びL286Vから選択されるPSEN1における少なくとも1つの突然変異を有する、請求項25に記載の組成物。 The subject has (i) at least one mutation in amyloid precursor protein (APP) selected from K670N/M671L, I716V, and V717I and/or (ii) at least one mutation in PSEN1 selected from M146L and L286V 26. The composition of claim 25, having a mutation. ポリペプチド又は医薬組成物が、アルツハイマー病に関連する記憶喪失及び/又は行動を改善する、請求項25又は26に記載の組成物。 27. A composition according to claim 25 or 26, wherein the polypeptide or pharmaceutical composition ameliorates memory loss and/or behavior associated with Alzheimer's disease. ポリペプチド又は医薬組成物が、対象の脳、場合により対象の海馬及び/又は脳皮質において、
(i)アミロイド斑の量、
(ii)アミロイドベータの量、
(iii)ミクログリアの数、
(iv)神経炎症、及び/又は
(v)グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)の量
を減少させる、請求項25～27のいずれか一項に記載の組成物。 wherein the polypeptide or pharmaceutical composition is in the subject's brain, optionally in the subject's hippocampus and/or brain cortex,
(i) amount of amyloid plaques;
(ii) the amount of amyloid beta;
(iii) the number of microglia;
(iv) neuroinflammation, and/or
28. The composition of any one of claims 25-27 , wherein (v) the amount of glial fibrillary acidic protein (GFAP) is reduced. 静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、又は筋肉内経路を介して投与される、請求項16～28のいずれか一項に記載の組成物。 A composition according to any one of claims 16 to 28, administered via intravenous , subcutaneous, intraarterial, intraperitoneal, or intramuscular routes. 対象が哺乳動物であり、場合により、哺乳動物がヒト、マウス、又はラットである、請求項16～29のいずれか一項に記載の組成物。 30. The composition of any one of claims 16-29, wherein the subject is a mammal, optionally the mammal is a human, mouse, or rat. 障害を治療する追加の薬剤と併用投与される、請求項16～30のいずれか一項に記載の組成物。 31. The composition of any one of claims 16-30, administered in combination with an additional agent treating a disorder. ポリペプチド又は医薬組成物が対象においてアミロイド形成を誘導しない、請求項16～31のいずれか一項に記載の組成物。 32. The composition of any one of claims 16-31, wherein the polypeptide or pharmaceutical composition does not induce amyloid formation in the subject. 対象における線維症又は脂肪症を減少させる又は阻害するための医薬の製造における請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物の使用。Use of a polypeptide according to any one of claims 1-6 or a pharmaceutical composition according to claim 7 in the manufacture of a medicament for reducing or inhibiting fibrosis or steatosis in a subject. それを必要とする対象における障害を治療するための医薬の製造における請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物の使用。Use of a polypeptide according to any one of claims 1-6 or a pharmaceutical composition according to claim 7 in the manufacture of a medicament for treating a disorder in a subject in need thereof. 障害が、線維症(慢性又は急性)、特発性肺線維症(IPF)、肝硬変、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心筋梗塞、アルツハイマー病、及び/又は肺線維症である、請求項34に記載の使用。the disorder is fibrosis (chronic or acute), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), cirrhosis, steatosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), myocardial infarction, Alzheimer's disease, and/or pulmonary fibrosis; Use according to claim 34. 請求項1～6のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項7に記載の医薬組成物を含むキット。
A kit comprising a polypeptide according to any one of claims 1-6 or a pharmaceutical composition according to claim 7 .
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