JPWO2020071484A1 - 化学物質のスクリーニング方法、プログラム、制御装置、及び培養観察装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年10月5日に、日本に出願された特願2018−189810号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
しかしながら、従来の化学物質のスクリーニング方法では、コストと時間がかかってしまう。
≪培養状態評価装置≫
本発明の化学物質のスクリーニング方法には、細胞群に対して、この細胞群に含まれる各細胞に化学物質を添加する第1の工程と、化学物質を添加した細胞の形態変化を観察する第2の工程とが含まれる。ここで細胞群とは、複数の細胞を意味する。第1の工程においては、互いに異なる複数の濃度の化学物質を、細胞に添加する。第2の工程においては、濃度の差による細胞の形態変化の差を観察する。この第2の工程は、培養状態評価装置を用いて行われる。この培養状態評価装置は、培養観察装置に備えられている。培養状態評価装置とは、培養観察装置11の制御装置41である。
以下、この培養観察装置について説明する。
直接光は対物レンズによって集光され、位相板のリング状の4分の1波長板を通過するため位相が4分の1波長分だけずれる。また、4分の1波長板を通過する直接光は明るさが弱められる。一方、回折光は大部分が位相板の透明な部分を通過し、位相及び明るさは変化しない。
直接光と回折光とは顕微光学系223の像面に到達して、明暗のコントラストがついた像を結ぶ。
次に、図4のフローチャートを参照しつつ、本発明に用いられる培養観察装置11での観察動作の一例を説明する。この図4は、恒温室15内に搬入された培養容器19を、登録された観察スケジュールに従ってタイムラプス観察する動作例を示している。
次に、培養状態評価装置における培養状態評価処理の一例を説明する。この一例では、培養容器19をタイムラプス観察して取得した複数の顕微鏡画像を用いて、培養容器19の培養細胞における細胞の特徴量を算出する例を説明する。
本実施形態において、化学物質のスクリーニングとは、複数の化学物質のなかから目的に適合する化学物質を選別することである。ここで目的に適合するとは、例えば、特定の薬効を示すことや、特定の毒性を示すことである。本実施形態においては、化学物質のスクリーニングの一例として、化学物質同士の類似性を判定することにより化学物質を選別する。ここで類似性の判定に用いられる化学物質には、一例として、未知の化学物質と、既知の化学物質とが含まれる。つまり、本実施形態における化学物質のスクリーニングでは、一例として、未知の化学物質と、既知の化学物質との類似性を判定することにより未知の化学物質を選別する。
以下、図6のフローチャートを参照しつつ、化学物質のスクリーニングの動作の一例を説明する。この図6の例では、細胞群を培養した培養容器19を培養観察装置11によって同一視野を同一の撮像条件でタイムラプス観察し、細胞群がタイムラプス観察によって撮像された複数の顕微鏡画像を予め用意する。以下においては、一例として、1種類の細胞について観察する場合について説明する。培養容器19は、1種類の細胞について24個用意される。培養容器19内の細胞には、培養容器19ごとに種類及び濃度がそれぞれ異なる化学物質が、添加されている。この図6の例では、1回のタイムラプス観察において、化学物質の種類及び濃度がそれぞれ異なる24個の培養容器19について、それぞれ1枚の顕微鏡画像が撮像される。なお、培養容器19毎に撮像する顕微鏡画像の枚数は1枚に限られず、複数枚であってもよい。図6の例では、1回のタイムラプス観察において、24枚の顕微鏡画像が撮像される。なお、図6の例において、撮像する顕微鏡画像の枚数は、培養容器19の区画の数や、当該区画毎に設定される培養観察装置11による観察ポイントの数(ROIの数)等に基づいて設定してもよい。
つまり、顕微鏡画像とは、異なる化学物質がそれぞれ異なる濃度で添加された細胞の位相差画像である。また、細胞に添加される物質には複数の種類があり、顕微鏡画像とは、物質の種類ごとに撮像された画像である。顕微鏡画像は、物質が細胞に添加されてから経過した時間に基づく複数の時刻において撮像される。
また、添加される化学物質の種類及び濃度がそれぞれ異なる培養容器19を用いなくてもよく、化学物質の類似性の判定において再現性が得られる(確認できる)ように、添加される化学物質の種類及び/又は濃度が同様の培養容器19を用いてもよい。また、なお、細胞に添加される物質は、異なる複数の種類や異なる複数の濃度の他、添加する条件を変化させて添加してもよい。
また、この一例において、化学物質の8段階の濃度は、各化学物質の50%阻害濃度(IC50)が濃度の中央値になるようにして、かつ隣接する濃度間の濃度の比が約3倍になるようにして定められる。ここで50%阻害濃度(IC50)とは、化学物質が添加された細胞群の半数の働きが阻害される化学物質の濃度である。
各細胞の形態についての特徴量の種類には、細胞の面積、長さ、幅、長さと幅との比率、周囲長などの約55種類の指標が含まれる。細胞群の集団としての形態についての特徴量には、細胞の分布の広がり、細胞の密集度などの約60種類の指標が含まれる。ここで細胞の分布の広がりとは、一例として、細胞の位置の分散である。各細胞の位置の分散は、一例として、顕微鏡画像の所定の方向の各細胞の位置に基づいて算出される。細胞群の集団としての形態についての特徴量の時間変化を示す特徴量には、細胞の分布の広がりの時間についての変化率、細胞の密集度の時間についての変化率などの約600種類の指標が含まれる。細胞群の集団としての形態についての特徴量の時間変化を示す特徴量は、細胞群の集団としての形態についての特徴量の時間変化を示す。ここで特徴量の時間変化とは、初回のタイムラプス観察における撮像時刻から、初回のタイムラプス観察より後の撮像時刻までの時間についての特徴量の時間変化である。
以下では、特徴量空間における細胞の形状に関する複数の特徴量それぞれを示す値の組により指定される点を、特徴量点と呼ぶ。また、特徴量点からなるグラフを単にグラフと呼ぶ。
ここで、化学物質の種類には、上述したようにPaclitaxel、Etoposide、及び化学物質Xの3種類がある。また、化学物質の濃度には、IC50が濃度の中央値になるようにして定められた8種類がある。また、算出対象の顕微鏡画像の撮像時刻には、8時間経過毎の時刻(8h、16h、24h、32h、40h、48h、56h、64h、及び72h)の9種類がある。
座標算出部45は、公知の主成分分析により、各細胞から得られた高次元の特徴量を次元圧縮し、主成分の座標とする。
特徴量点は、視覚化のために2次元や3次元の空間などの低次元の空間に射影されてよい。ここで視覚化とは、例えば、特徴量点をグラフにして表示することである。本実施形態では、一例として、座標算出部45が特徴量点を、主成分分析の結果得られた軸PC1及び軸PC2を座標軸とする2次元平面に射影する場合について説明する。以下、主成分分析の結果得られた軸PC1及び軸PC2を座標軸とする2次元平面を、特徴量平面と呼ぶ。また、視覚化のために特徴量平面に射影された特徴量点を射影特徴量点と呼ぶ。
ステップS209:濃度軌跡算出部46は、座標算出部45が特徴量空間における座標を算出した特徴量点から、特徴量点の濃度軌跡を算出する。ここで濃度軌跡とは、特徴量点を、細胞に添加された化学物質の濃度の順に並べることにより得られる軌跡である。つまり、濃度軌跡算出部46は、特徴量算出部44が算出した特徴量点を、細胞に添加された物質の濃度の順に並べてできる軌跡を算出する。
図8に示すように、濃度軌跡算出部46は、最も低い濃度の化学物質Ch1が添加された細胞のプロットP1−1から、最も高い濃度の化学物質Ch1が添加された細胞のプロットP1−8までを、順に並べることにより、特徴量点の軌跡を算出する。より具体的には、濃度軌跡算出部46は、プロットP1−1と、プロットP1−2とを線分L1によって接続する。また、濃度軌跡算出部46は、プロットP1−2と、プロットP1−3とを線分L2によって接続する。さらに、濃度軌跡算出部46は、プロットP1−3からプロットP1−8までを線分L3から線分L7によって順に接続する。
ステップS211:変化領域判定部47は、形態変化領域を、細胞に添加された化学物質の濃度の変化に対する特徴量空間における特徴量点の変化の大きさに基づいて判定する。ここで形態変化領域とは、特徴量空間において、細胞に添加された化学物質の濃度の変化に対する特徴量点の変化の大きさが所定の値以上となる化学物質の濃度の範囲である。つまり、変化領域判定部47は、形態変化領域を、細胞に添加された化学物質の濃度の変化に対する特徴量の変化に基づいて判定する。
コントロール領域とは、細胞に添加される化学物質の濃度を最も低い濃度から上げたときに、化学物質の濃度に対する特徴量の変化が小さい濃度の範囲である。コントロール領域では、化学物質の細胞に作用する効果は小さい。細胞に作用する効果の小さい化学物質では、コントロール領域の範囲が大きくなる。
形態変化領域とは、細胞に添加される化学物質の濃度を上げていったときに、化学物質の濃度に対する特徴量の変化が大きくなる濃度の範囲である。形態変化領域では、化学物質の細胞に作用する効果は大きい。以下、形態変化領域に含まれる濃度を形態変化濃度ともいう。形態変化濃度は、細胞の形態が変化する濃度に対応する。
死細胞領域とは、細胞に添加される化学物質の濃度を上げていったときに、細胞が死滅し化学物質の濃度に対する特徴量の変化が小さくなる濃度の範囲である。死細胞領域では細胞が死滅しているため、特徴量は小さくなり、そのため化学物質の濃度に対する特徴量の変化も小さくなる。また、添加する細胞に対して強い毒性をもつ化学物質では、死細胞領域の範囲が大きくなる。
なお、コントロール距離は、化学物質ごとに予め決められてもよい。
本実施形態において距離とは、一例として、ユークリッド距離やマハラビノス距離である。
なお、死細胞距離は、化学物質ごとに予め決められてもよい。
また、このように、変化領域判定部47は、死細胞領域に基づいて形態変化領域を求める。ここで死細胞領域は、図11において説明したように、細胞に添加される化学物質の濃度の変化に対する特徴量の変化に基づいて求められる。したがって、変化領域判定部47は、細胞に添加される化学物質の濃度の変化に対する特徴量の変化に基づいて形態変化濃度を求める。さらに、図9において説明したように、形態変化濃度を求めることは、特徴量の変化量と閾値とを比較して形態変化濃度を求める。
ステップS212:類似性判定部48は、ステップS211において変化領域判定部47により判定された形態変化領域を、細胞に添加された化学物質の間において比較することにより、化学物質同士の類似性を判定する。つまり、類似性判定部48は、異なる特徴量の内、細胞の形態が変化する形態変化濃度に対応する特徴量を異なる化学物質同士で比較して、化学物質同士の類似性を判定する。したがって、類似性判定部48は、ステップS207及びステップS211の多変量解析により解析された結果が示す濃度の変化に対する特徴量の変化に基づいて化学物質同士の類似性を判定する。つまり、類似性判定部48は、複数の特徴量が多変量解析により解析された結果に基づいて化学物質同士の類似性を判定する。
図13は、本実施形態に係る制御装置による化学物質同士の特徴量空間における特徴量点間の比較の動作の一例を示すフローチャートである。
化学物質Aについての形態変化領域ChAは、プロットPA−1〜プロットPA−5からなる。化学物質Bについての形態変化領域ChBは、プロットPB−1〜プロットPB−5からなる。化学物質Xについての形態変化領域ChXは、プロットPX−1〜プロットPX−3からなる。
ただし、形態変化領域に含まれる特徴量点に対応する化学物質の濃度と、この特徴量点からの距離が最も近いと判定される特徴量点に対応する化学物質の濃度とは同じであるとは限らない。例えば、プロットPX−1に対応する化学物質の濃度と、プロットPA−3に対応する化学物質の濃度とは同じであるとは限らない。
ステップS302:類似性判定部48は、化学物質Xの形態変化領域の特徴量点と、ステップS301において判定した化学物質Aの形態変化領域の最も近い特徴量点とのそれぞれの距離の平均を特徴量点の座標に基づいて算出する。類似性判定部48は、例えば、形態変化領域ChXと形態変化領域ChAとに対して、距離d1、距離d2、及び距離d3の3つの距離の平均を特徴量点の座標に基づいて算出する。
一方、類似性判定部48は、化学物質Xの形態変化領域の特徴量点と、ステップS301において判定した化学物質Bの形態変化領域の最も近い特徴量点とのそれぞれの距離の平均を特徴量点の座標に基づいて算出する。類似性判定部48は、例えば、形態変化領域ChXと形態変化領域ChBとに対して、距離d4、距離d5、及び距離d6の3つの距離の平均を特徴量点の座標に基づいて算出する。
図14に示す例においては、類似性判定部48は、形態変化領域ChAをもつ化学物質Aを、化学物質Xに最も類似する既知の化学物質であると判定する。
なお、本実施形態では、制御装置41は、未知の化学物質Xと既知の化学物質との類似性を判定する場合について説明したが、これに限らない。制御装置41は、既知の化学物質間において類似性を判定してもよい。
以上説明したように、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法は、異なる化学物質がそれぞれ異なる濃度で添加された細胞の顕微鏡画像に含まれる細胞の形状に関する複数の特徴量に基づいて、異なる化学物質同士の類似性を判定することと、判定した結果を出力することとを有する。
この構成により、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、細胞の形状に関する複数の特徴量に基づいて異なる化学物質同士の類似性を判定できるため、化学物質のスクリーニングにおけるコストと時間を削減することができる。 本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、化学物質同士の類似性を判定することで、化学物質同士の作用機序などの性質の類似性を判定できる。すなわち、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、既知の化学物質に対する未知の化学物質の作用機序などの性質の類似性が判定できるため、効率的に化学物質のスクリーニングを行うことができる。
この構成により、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、複数の特徴量が多変量解析により解析された結果に基づいて化学物質同士の類似性を判定することができるため、多変量解析により解析された結果に基づいて化学物質同士の類似性を判定しない場合に比べて化学物質のスクリーニングの精度を高くすることができる。
この構成により、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、化学物質が細胞に生じさせる形態変化が大きい化学物質の濃度の範囲に限定して化学物質同士の類似性を判定できるため、化学物質が細胞に生じさせる形態変化が大きい化学物質の濃度の範囲に限定せずに化学物質同士の類似性を判定する場合に比べて、化学物質のスクリーニングにおけるコストと時間を削減することができる。
この構成により、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、細胞の形態の変化が開始される濃度より高い濃度の範囲に限定して化学物質同士の類似性を判定できるため、細胞の形態の変化が開始される濃度より高い濃度の範囲に限定しない場合に比べ、化学物質のスクリーニングにおけるコストと時間を削減することができる。
この構成により、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、細胞の細胞死を生じさせる濃度より低い濃度の範囲に限定して化学物質同士の類似性を判定できるため、細胞の細胞死を生じさせる濃度より低い濃度の範囲に限定しない場合に比べ、化学物質のスクリーニングにおけるコストと時間を削減することができる。
この構成により、本実施形態の制御装置41が提供する化学物質のスクリーニング方法では、形態変化濃度は特徴量の変化量と閾値とを比較して求められるため、形態変化濃度を簡便に求めることができる。
この構成により、既知の化学物質と、未知の化学物質との類似性を判定できるため、未知の化学物質が既知の化学物質のいずれと類似しているかを判定することができる。
以下、図面を参照しながら本発明の第2の実施形態について詳しく説明する。
上記第1の実施形態では、制御装置が、細胞に生じさせる形態変化が大きい化学物質の濃度を判定してから化学物質同士の類似性について判定する場合について説明した。本実施形態では、制御装置は、50%阻害濃度(IC50)の化学物質が添加された場合の細胞の形態の時間変化に基づいて、化学物質同士の類似性について判定する場合について説明する。
本実施形態において用いられる培養観察装置を培養観察装置11aという。
以下、図16のフローチャートを参照しつつ、化学物質のスクリーニングの動作の一例を説明する。図16は、本実施形態に用いられる制御装置41aによる既知の化学物質の解析及び未知の化学物質の解析の動作の一例を示すフローチャートである。
各細胞の形態についての特徴量の種類には、細胞の面積、長さ、幅、長さと幅との比率、周囲長などの約55種類の指標が含まれる。細胞群の集団としての形態についての特徴量には、細胞の分布の広がり、細胞の密集度などの約60種類の指標が含まれる。
また、図17、図18、図19、及び図21においては、時間軌跡算出部46aが特徴量点の時間軌跡及び濃度軌跡を算出する場合の一例について示しているが、時間軌跡算出部46aは時間軌跡及び濃度軌跡を算出しなくてもよい。つまり、図17、図18、図19、及び図21において、特徴量点同士は、線分または曲線を用いて接続されなくてもよい。
高濃度プロットPH1〜高濃度プロットPH3に対しても、プロットIC50−3と同様に、プロットIC50−1、プロットIC50−2、プロットIC50−4、及びプロットIC50−5に対応する顕微鏡画像の撮像時刻に対応する時間軌跡(高濃度プロットPH1―t〜高濃度プロットPH3―t)が算出される。
プロットIC50−3、高濃度プロットPH1、高濃度プロットPH2、及び高濃度プロットPH3は、高濃度側線分LH1〜高濃度側線分LH3により接続され濃度軌跡を構成する。
低濃度プロットPL1〜低濃度プロットPL3に対しても、プロットIC50−3と同様に、プロットIC50−1、プロットIC50−2、プロットIC50−4、及びプロットIC50−5に対応する顕微鏡画像の撮像時刻に対応する時間軌跡(低濃度プロットPL1―t〜低濃度プロットPL3―t)が算出される。
プロットIC50−3、低濃度プロットPL1、低濃度プロットPL2、及び低濃度プロットPL3は、低濃度側線分LL1〜低濃度側線分LL3により接続され濃度軌跡を構成する。
ステップS402:時間軌跡定量化部47aは、座標算出部45aが算出した特徴量空間における特徴量点について、細胞に添加された化学物質の濃度ごとの特徴量点の定量化を行う。また、時間軌跡定量化部47aは、座標算出部45aが算出した特徴量空間における特徴量点について、顕微鏡画像の撮像時刻ごとの特徴量点の定量化を行う。ここで、細胞に添加された化学物質の濃度ごとの特徴量点の定量化とは、一例として、50%阻害濃度における特徴量点間の距離の算出である。顕微鏡画像の撮像時刻ごとの特徴量点の定量化とは、一例として、50%阻害濃度より高濃度側の特徴量点間の距離の和の算出、及び50%阻害濃度より低濃度側の特徴量点間の距離の和の算出である。50%阻害濃度より高濃度側の特徴量点間の距離の和、及び50%阻害濃度より低濃度側の特徴量点間の距離の和の算出は、それぞれ顕微鏡画像の撮像時刻ごとに算出される。特徴量点間の距離とは、一例として、ユークリッド距離やマハラビノス距離である。
ステップS403:時間軌跡定量化部47aは、ステップS402において算出した定量化されたデータをデータベースに登録する。ステップS402において算出した定量化されたデータとは、50%阻害濃度における特徴量点間の距離の和、50%阻害濃度より高濃度側の特徴量点間の距離の和、及び50%阻害濃度より低濃度側の特徴量点間の距離の和である。データベースとは、例えば、記憶部43である。
ステップS405:時間軌跡定量化部47aは、ステップS402において既知の化学物質に対して行ったのと同様に、未知の化学物質について座標算出部45aが算出した特徴量空間における特徴量点について、細胞に添加された化学物質の濃度ごとの特徴量点の定量化を行う。
ステップS61:類似化学物質判定部48aは、ステップS405において算出した未知の化学物質の定量化されたデータと、ステップS403においてデータベースに登録された既知の化学物質の定量化されたデータとを比較する。類似化学物質判定部48aは、3つの指標を算出することにより比較を行う。ここで3つの指標とは、IC50距離、低濃度側差分、及び高濃度側差分である。
低濃度側差分PDLとは、未知の化学物質に対する50%阻害濃度より低濃度側の特徴量点間の距離の和と、既知の化学物質に対する50%阻害濃度より低濃度側の特徴量点間の距離の和との差分が顕微鏡画像の各撮像時刻ごとにおいて算出されたものである。
高濃度側差分PDHとは、未知の化学物質に対する50%阻害濃度より高濃度側の特徴量点間の距離の和と、既知の化学物質に対する50%阻害濃度より濃度軌跡の高濃度側の特徴量点間の距離の和との差分が顕微鏡画像の各撮像時刻ごとにおいて算出されたものである。
図24及び図25に示す例では、類似化学物質判定部48aは、第1の化学物質(Paclitaxel)と第2の化学物質(Etoposide)のうち第1の化学物質(Paclitaxel)を未知の化学物質と最も類似する化学物質であると判定する。
また、本実施形態においては、ステップS62において類似化学物質判定部48aが3つの指標の重みづけの選択を行う場合の例について説明したが、ステップS62の処理は省略されてよい。ステップS62の処理が省略される場合、ステップS62において、類似性判定部48は、例えば、3つの指標の各々について二乗の値の和を算出してよい。 また、本実施形態においては、ステップS63において類似化学物質判定部48aが、算出した和が最も小さい化学物質を、未知の化学物質と最も類似する化学物質であると判定する場合について説明したが、これに限らない。類似化学物質判定部48aは、算出した和が所定の閾値よりも大きい場合、判定対象の化学物質は未知の化学物質と類似していないと判定してもよい。
以上説明したように、本実施形態の制御装置41aが提供する化学物質のスクリーニング方法は、顕微鏡画像は、化学物質が細胞に添加された後の複数の撮像時刻において撮像され、所定の濃度における、撮像時刻の変化に対する特徴量の変化に基づいて、異なる化学物質同士の類似性を判定する。
この構成により、本実施形態の制御装置41aが提供する化学物質のスクリーニング方法では、細胞を固定、染色することなく、安価で迅速な解析により化学物質が細胞に生じさせる時間についての形態変化を所定の濃度である場合に定量化できるため、細胞を固定、染色することなく、安価で迅速な解析により細胞に所定の濃度である場合に形態変化を生じさせる化学物質同士の類似性を判断することができる。
この構成により、本実施形態の制御装置41aが提供する化学物質のスクリーニング方法では、細胞を固定、染色することなく、安価で迅速な解析により化学物質が細胞に生じさせる時間についての形態変化を50%阻害濃度、前記50%阻害濃度よりも高い濃度、前記50%阻害濃度よりも低い濃度の少なくとも一方の濃度を含む所定の濃度に基づいて定量化できるため、安価で迅速な解析により、細胞に添加される化学物質の濃度が50%阻害濃度、前記50%阻害濃度よりも高い濃度、前記50%阻害濃度よりも低い濃度の少なくとも一方の濃度である場合に形態変化を生じさせる化学物質同士の類似性を判断することができる。
この構成により、本実施形態の制御装置41aが提供する化学物質のスクリーニング方法では、細胞に形態変化を生じさせる濃度に応じて、50%阻害濃度における撮像時刻の変化に対する特徴量の変化と、50%阻害濃度よりも高い濃度における撮像時刻の変化に対する特徴量の変化と、50%阻害濃度よりも低い濃度における撮像時刻の変化に対する特徴量の変化とにそれぞれ重みづけをして化学物質同士の類似性を判断することができるため、重みづけをしない場合に比べ化学物質のスクリーニングの精度を上げることができる。
Claims (22)
- 異なる化学物質がそれぞれ異なる濃度で添加された複数の細胞群における細胞の顕微鏡画像に含まれる前記細胞の形態に関する複数の特徴量を取得することと、
前記細胞の形態に関する複数の特徴量に基づいて、前記異なる化学物質同士の類似性を判定することと、
を有する化学物質のスクリーニング方法。 - 前記判定することは、前記異なる特徴量の内、前記細胞の形態が変化する形態変化濃度に対応する特徴量を前記異なる化学物質同士で比較して、前記類似性を判定する請求項1に記載の化学物質のスクリーニング方法。
- 前記形態変化濃度は、前記細胞の形態が変化してから前記細胞が細胞死するまでの濃度を含む請求項2に記載の化学物質のスクリーニング方法。
- さらに、前記濃度の変化に対する前記特徴量の変化に基づいて前記形態変化濃度を求めることを有する請求項2または請求項3に記載の化学物質のスクリーニング方法。
- 前記形態変化濃度を求めることは、前記特徴量の変化量と閾値とを比較して前記形態変化濃度を求める請求項4に記載の化学物質のスクリーニング方法。
- 前記顕微鏡画像は、前記化学物質が前記細胞に添加された後の複数の撮像時刻において撮像され、
所定の前記濃度における、前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化に基づいて、前記異なる化学物質同士の前記類似性を判定する請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の化学物質のスクリーニング方法。 - 前記所定の濃度は、50%阻害濃度、前記50%阻害濃度よりも高い濃度、前記50%阻害濃度よりも低い濃度の少なくとも一方の濃度を含む請求項6に記載の化学物質のスクリーニング方法。
- 前記50%阻害濃度における前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化と、前記50%阻害濃度よりも高い濃度における前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化と、前記50%阻害濃度よりも低い濃度における前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化とにそれぞれに重み付けされた結果に基づいて前記類似性を判定する請求項7に記載の化学物質のスクリーニング方法。
- 前記異なる化学物質は、既知の化学物質と、未知の化学物質とが含まれ、
前記既知の化学物質と、前記未知の化学物質との前記類似性を判定する
請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の化学物質のスクリーニング方法。 - 前記複数の特徴量が多変量解析により解析された結果に基づいて前記類似性を判定する請求項1から請求項9のいずれか一項に記載の化学物質のスクリーニング方法。
- コンピュータに、
請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の化学物質のスクリーニング方法に基づくステップを実行させるプログラム。 - 異なる化学物質がそれぞれ異なる濃度で添加された複数の細胞群における細胞の顕微鏡画像に含まれる前記細胞の形態に関する複数の特徴量を算出する特徴量算出部と、
前記細胞の形態に関する複数の特徴量に基づいて、前記異なる化学物質同士の類似性を判定する類似性判定部と、
を備える制御装置。 - 前記類似性判定部は、前記異なる特徴量の内、前記細胞の形態が変化する形態変化濃度に対応する特徴量を前記異なる化学物質同士で比較して、前記類似性を判定する請求項12に記載の制御装置。
- 前記形態変化濃度は、前記細胞の形態が変化してから前記細胞が細胞死するまでの濃度を含む請求項13に記載の制御装置。
- さらに、前記濃度の変化に対する前記特徴量の変化に基づいて前記形態変化濃度を求める濃度判定部を備える請求項13または請求項14に記載の制御装置。
- 前記濃度判定部は、前記特徴量の変化量と閾値とを比較して前記形態変化濃度を求める請求項15に記載の制御装置。
- 前記顕微鏡画像は、前記化学物質が前記細胞に添加された後の複数の撮像時刻において撮像され、
前記類似性判定部は、所定の前記濃度における、前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化に基づいて、前記異なる化学物質同士の前記類似性を判定する請求項12から請求項16のいずれか一項に記載の制御装置。 - 前記所定の濃度は、50%阻害濃度、前記50%阻害濃度よりも高い濃度、前記50%阻害濃度よりも低い濃度の少なくとも一方の濃度を含む請求項17に記載の制御装置。
- 前記類似性判定部は、前記50%阻害濃度における前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化と、前記50%阻害濃度よりも高い濃度における前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化と、前記50%阻害濃度よりも低い濃度における前記撮像時刻の変化に対する前記特徴量の変化とにそれぞれに重み付けされた結果に基づいて前記類似性を判定する請求項18に記載の制御装置。
- 前記異なる化学物質は、既知の化学物質と、未知の化学物質とが含まれ、
前記既知の化学物質と、前記未知の化学物質との前記類似性を判定する
請求項12から請求項19のいずれか一項に記載の制御装置。 - 前記類似性判定部は、前記複数の特徴量が多変量解析により解析された結果に基づいて前記類似性を判定する請求項12から請求項20のいずれか一項に記載の制御装置。
- 請求項12から請求項21のいずれか一項に記載の制御装置を備える培養観察装置。
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