上の結果に基づきさらに、（＋）回転異性体が回転異性体過剰で存在する組成物を含めて、（＋）回転異性体は、Ｎｒｆ２経路と関連する遺伝子を上方制御し得ると考えられる。上の結果に基づきさらに、（－）回転異性体が回転異性体過剰で存在する組成物を含めて、（－）回転異性体は、Ｎｒｆ２経路と関連する遺伝子を上方制御し得ると考えられる。
態様の列挙
１． 回転異性体過剰の４－メチル－５－（ピラジン－２－イル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオンの（＋）回転異性体（オルチプラズ、図４Ａを参照されたい）を含む組成物。
２． 回転異性体過剰の上記（＋）回転異性体を有する１種または複数のオルチプラズ複合体（例えば、オルチプラズの１種または複数の塩）を含む、態様１に記載の組成物。
３． 上記１種または複数のオルチプラズ複合体が、Ｎ置換ピラジニウムイオン及び会合アニオンを生成する、オルチプラズのピラジニル環のアルファ窒素への基の付加（例えば、ＨＣｌ、アルキルハロゲン化物またはアシルハロゲン化物の可逆的付加）から生じる、Ｎ置換ピラジニウムイオン及び会合アニオンを生成する、オルチプラズのピラジニル環のアルファ窒素への基の付加から生じる塩を含む、態様２に記載の組成物。
４． 上記１種または複数のオルチプラズ複合体が、アルキルハロゲン化物、アルケニルハロゲン化物、アルキニルハロゲン化物、アシルハロゲン化物、ベンゾイルハロゲン化物、及びその組合せからなる群から選択される１種または複数の反応物（例えば、ＨＣｌ、塩化メチル、置換または非置換メチル、置換または非置換ホルミル、置換または非置換アセチル、置換または非置換ベンゾイル、置換及び非置換ブチルからなる群から選択される１種または複数の反応物）のオルチプラズのピラジニル環のアルファ窒素への付加により形成される少なくとも１種のオルチプラズ複合体を含む、態様３に記載の組成物。そのようなオルチプラズ複合体は、オルチプラズを例えば、それぞれ塩化ホルミル、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、及びヨウ化ｎ－ブチル、ヨウ化メチル、及びそれらの組合せと反応させることにより形成することができる。そのような態様では、上記ホルミル、アセチル、ベンゾイル及びブチル基は、ピラジン環の２または４位の窒素原子と会合してよく、例えば、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）及び／または低級アルキル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択される１個または複数の置換基を有してよい。
５． 上記（＋）回転異性体の回転異性体過剰が、３０～４０％の過剰、４０～５０％の過剰、５０～６０％の過剰、及び６０～７０％の過剰、７０～８０％の過剰、及び８０％超の過剰からなる群から選択される範囲である、態様１～４のいずれかに記載の組成物。
６． オルチプラズ複合体を含む組成物であって、上記オルチプラズ複合体が、過剰の４－メチル－５－（ピラジン－２－イル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン（オルチプラズ）の（－）回転異性体を有する前記組成物。
７． 回転異性体過剰の上記（－）回転異性体を有する１種または複数のオルチプラズ複合体を含む、態様６に記載の組成物。
８． 上記１種または複数のオルチプラズ複合体の少なくとも１種が、ピラジニル環のアルファ窒素と電気陰性原子との間の直接結合を含む、態様７に記載の組成物。
９． 上記電気陰性原子が、酸素、硫黄、及びリンからなる群から選択される、態様８に記載の組成物。
１０． 上記１種または複数のオルチプラズ複合体が、ヒドロキシマレアートオルチプラズ複合体を含む、実施形態６～９のいずれかに記載の組成物。
１１． 上記１種または複数のオルチプラズ複合体が、オルチプラズを、カルボン酸またはその塩、リン酸またはその塩、アルキルホスファート、アリールホスファート、アルキルスルホン酸またはその塩、アリールスルホン酸またはその塩、置換及び非置換チオカルボン酸またはその塩、ならびに上述の１種または複数の組合せ、例えば、乳酸、タルトロン酸、イソチオン酸、イソセリン、２－メルカプトエタンスルホン酸、タウリン、プロピルホスホン酸、２－アミノエチルホスホン酸、ジチオリン酸ジエチル、チオリン酸ジエチル、リン酸ジメチルからなる群から選択される１種または複数の反応物と反応させることにより形成される１種または複数の複合体を含む、態様６～９のいずれかに記載の組成物。
１２． 上記１種または複数のオルチプラズ複合体が、オルチプラズを、乳酸、タルトロン酸、イソチオン酸、イソセリン、２－メルカプトエタンスルホン酸、タウリン、プロピルホスホン酸、２－アミノエチルホスホン酸、ジチオリン酸ジエチル、チオリン酸ジエチル、リン酸ジメチル、及びそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の反応物と反応させることにより形成される１種または複数の複合体を含む、態様６～９のいずれかに記載の組成物。
１３． 上記（－）回転異性体の回転異性体過剰が、３０～４０％の過剰、４０～５０％の過剰、５０～６０％の過剰、６０～６５％の過剰、６０～７０％の過剰、７０～８０％の過剰、８０～９０％の過剰、及び９０～１００％の過剰からなる群から選択される範囲である、態様６～１２のいずれかに記載の組成物。
１４． ヒトへの投与に適している、態様１～１３のいずれかに記載の少なくとも１つの組成物を含む医薬組成物。
１５． 局所投与に適した形態である、態様１４に記載の医薬組成物。
１６． 直腸投与または吸入による投与に適した形態である、態様１５に記載の医薬組成物。
１７． 皮下、筋肉内、胸骨内、または静脈内注射に適した形態である、態様１４に記載の医薬組成物。
１８． 経口投与に適した形態である、態様１４に記載の医薬組成物。
１９． 散剤、丸剤、錠剤の形態であるか、またはカプセル剤の中に含まれている、態様１８に記載の医薬組成物。
２０． 液体形態である、態様１８に記載の医薬組成物。
２１． 処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物患者を処置するためのプロセスであって、上記患者に、態様１３～２０のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む上記プロセス。
２２． 前記投与が経口投与を含む、態様２１に記載のプロセス。
２３． 前記投与が頬側投与を含む、態様２１に記載のプロセス。
２４． 粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１８～２０のいずれかに記載の医薬組成物を経口投与することを含む上記プロセス。
２５． 粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１８～２０のいずれかに従って調製された医薬組成物を経口投与することを含む上記プロセス。
２６． 粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、上記患者に、態様１８～２０のいずれかに記載の医薬組成物を経口投与することを含む上記プロセス。
２７． 上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、態様２４～２６のいずれかに記載のプロセス。
２８． 上記粘膜炎が消化管の粘膜炎である、態様２４～２６のいずれかに記載のプロセス。
２９． 粘膜炎または皮膚炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１５に記載の組成物を局所投与することを含む上記プロセス。
３０． 粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１６に記載の組成物を直腸投与することを含む上記プロセス。
３１． 粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１６に記載の組成物を吸入により投与することを含む上記プロセス。
３２． 上記患者が放射線療法を受けている、態様２１～３１のいずれかに記載のプロセス。
３３． オルチプラズのヒドロキシマレイン酸無水物（－）回転異性体を作製するプロセスであって、
（ｉ）無水極性溶媒の存在下でオルチプラズを（＋）－ジアセチル－Ｌ－酒石酸無水物と反応させて、反応混合物を形成するステップと；
（ｉｉ）酢酸を上記反応混合物に添加するステップと
を含む上記プロセス。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
回転異性体過剰の４－メチル－５－（ピラジン－２－イル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン（オルチプラズ）の（＋）回転異性体を含む組成物。
（態様２）
回転異性体過剰の前記（＋）回転異性体を有する１種または複数のオルチプラズ複合体（例えば、オルチプラズの１種または複数の塩）を含む、態様１に記載の組成物。
（態様３）
前記１種または複数のオルチプラズ複合体が、Ｎ置換ピラジニウムイオン及び会合アニオンを生成する、オルチプラズのピラジニル環のアルファ窒素への基の付加から生じる塩を含む、態様２に記載の組成物。
（態様４）
前記１種または複数のオルチプラズ複合体が、オルチプラズと、アルキルハロゲン化物、アルケニルハロゲン化物、アルキニルハロゲン化物、アシルハロゲン化物、ベンゾイルハロゲン化物、及びその組合せからなる群から選択される１種または複数の反応物との反応から形成される少なくとも１種のオルチプラズ複合体を含む、態様３に記載の組成物。
（態様５）
前記（＋）回転異性体の回転異性体過剰が、３０～４０％の過剰、４０～５０％の過剰、５０～６０％の過剰、及び６０～７０％の過剰、７０～８０％の過剰、及び８０％超の過剰からなる群から選択される範囲である、態様１～４のいずれかに記載の組成物。
（態様６）
オルチプラズ複合体を含む組成物であって、前記オルチプラズ複合体が、過剰の４－メチル－５－（ピラジン－２－イル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン（オルチプラズ）の（－）回転異性体を有する前記組成物。
（態様７）
回転異性体過剰の前記（－）回転異性体を有する１種または複数のオルチプラズ複合体を含む、態様６に記載の組成物。
（態様８）
前記１種または複数のオルチプラズ複合体の少なくとも１種が、ピラジニル環のアルファ窒素と電気陰性原子との間の直接結合を含む、態様７に記載の組成物。
（態様９）
前記電気陰性原子が、酸素、硫黄、及びリンからなる群から選択される、態様８に記載の組成物。
（態様１０）
前記１種または複数のオルチプラズ複合体が、ヒドロキシマレアートオルチプラズ複合体を含む、態様６～９のいずれかに記載の組成物。
（態様１１）
前記１種または複数のオルチプラズ複合体が、オルチプラズを、カルボン酸またはその塩、リン酸またはその塩、アルキルホスファート、アリールホスファート、アルキルスルホン酸またはその塩、アリールスルホン酸またはその塩、置換及び非置換チオカルボン酸またはその塩、ならびに前記の１種または複数の組合せ、例えば、乳酸、タルトロン酸、イソチオン酸、イソセリン、２－メルカプトエタンスルホン酸、タウリン、プロピルホスホン酸、２－アミノエチルホスホン酸、ジチオリン酸ジエチル、チオリン酸ジエチル、リン酸ジメチルからなる群から選択される１種または複数の反応物と反応させることにより形成される１種または複数の複合体を含む、態様６～９のいずれかに記載の組成物。
（態様１２）
前記１種または複数のオルチプラズ複合体が、オルチプラズを、乳酸、タルトロン酸、イソチオン酸、イソセリン、２－メルカプトエタンスルホン酸、タウリン、プロピルホスホン酸、２－アミノエチルホスホン酸、ジチオリン酸ジエチル、チオリン酸ジエチル、リン酸ジメチル、及びそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の反応物と反応させることにより形成される１種または複数の複合体を含む、態様６～９のいずれかに記載の組成物。
（態様１３）
前記（－）回転異性体の回転異性体過剰が、３０～４０％の過剰、４０～５０％の過剰、５０～６０％の過剰、６０～６５％の過剰、６０～７０％の過剰、７０～８０％の過剰、８０～９０％の過剰、及び９０～１００％の過剰からなる群から選択される範囲である、態様６～１２のいずれかに記載の組成物。
（態様１４）
ヒトへの投与に適している、態様１～１３のいずれかに記載の少なくとも１つの組成物を含む医薬組成物。
（態様１５）
局所投与に適した形態である、態様１４に記載の医薬組成物。
（態様１６）
直腸投与または吸入による投与に適した形態である、態様１４に記載の医薬組成物。
（態様１７）
皮下、筋肉内、胸骨内、または静脈内注射に適した形態である、態様１４に記載の医薬組成物。
（態様１８）
経口投与に適した形態である、態様１４に記載の医薬組成物。
（態様１９）
散剤、丸剤、錠剤の形態であるか、またはカプセル剤の中に含まれている、態様１８に記載の医薬組成物。
（態様２０）
液体形態である、態様１８に記載の医薬組成物。
（態様２１）
処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物患者を処置するためのプロセスであって、前記患者に、態様１４～２０のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む前記プロセス。
（態様２２）
前記投与が経口投与を含む、態様２１に記載のプロセス。
（態様２３）
前記投与が頬側投与を含む、態様２２に記載のプロセス。
（態様２４）
粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１８～２０のいずれかに記載の医薬組成物を経口投与することを含む前記プロセス。
（態様２５）
粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１８～２０のいずれかに従って調製された医薬組成物を経口投与することを含む前記プロセス。
（態様２６）
粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、前記患者に、態様１８～２０のいずれかに記載の医薬組成物を経口投与することを含む前記プロセス。
（態様２７）
前記粘膜炎が口腔粘膜炎である、態様２４～２６のいずれかに記載のプロセス。
（態様２８）
前記粘膜炎が消化管の粘膜炎である、態様２４～２６のいずれかに記載のプロセス。
（態様２９）
粘膜炎または皮膚炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１５に記載の組成物を局所投与することを含む前記プロセス。
（態様３０）
粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１６に記載の組成物を直腸投与することを含む前記プロセス。
（態様３１）
粘膜炎を予防する、処置する、寛解させる、その重症度を軽減する、及び／またはその持続期間を短縮することを、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者について行うプロセスであって、態様１６に記載の組成物を吸入により投与することを含む前記プロセス。
（態様３２）
前記患者が放射線療法を受けている、態様２１～３１のいずれかに記載のプロセス。
（態様３３）
オルチプラズのヒドロキシマレイン酸無水物（－）回転異性体を作製するプロセスであって、
（ｉｉｉ）無水極性溶媒の存在下でオルチプラズを（＋）－ジアセチル－Ｌ－酒石酸無水物と反応させて、反応混合物を形成するステップと；
（ｉｖ）酢酸を前記反応混合物に添加するステップと
を含む前記プロセス。
Based on the above results, it is further believed that the (+) rotamer may upregulate genes associated with the Nrf2 pathway, including compositions in which the (+) rotamer is present in rotamer excess. Based on the above results, it is further believed that the (-) rotamer may upregulate genes associated with the Nrf2 pathway, including compositions in which the (-) rotamer is present in rotamer excess.
List of Embodiments 1. Compositions containing a rotamer excess of the (+) rotamer of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz, see FIG. 4A) thing.
2. The composition of aspect 1, comprising one or more oltipraz complexes (eg, one or more salts of oltipraz) having a rotamer excess of the (+) rotamer.
3. Addition of a group to the alpha nitrogen of the pyrazinyl ring of oltipraz where the one or more oltipraz complexes generate N-substituted pyrazinium ions and associated anions (e.g., reversible addition of HCl, alkyl halides or acyl halides) addition) resulting from the addition of a group to the alpha nitrogen of the pyrazinyl ring of oltipraz to produce an N-substituted pyrazinium ion and an associated anion.
4. The one or more oltipraz complexes are one or more reactants selected from the group consisting of alkyl halides, alkenyl halides, alkynyl halides, acyl halides, benzoyl halides, and combinations thereof (e.g. , HCl, methyl chloride, substituted or unsubstituted methyl, substituted or unsubstituted formyl, substituted or unsubstituted acetyl, substituted or unsubstituted benzoyl, substituted and unsubstituted butyl). 4. The composition of aspect 3, comprising at least one oltipraz conjugate formed by the addition of the pyrazinyl ring of oltipraz of to the alpha nitrogen. Such oltipraz complexes can be formed by reacting oltipraz with, for example, formyl chloride, acetyl chloride, benzoyl chloride, and n-butyl iodide, methyl iodide, respectively, and combinations thereof. In such embodiments, the formyl, acetyl, benzoyl and butyl groups may be associated with nitrogen atoms in the 2- or 4-positions of the pyrazine ring, for example halogen (e.g. F or Cl) and/or lower alkyl (C1 It may have one or more substituents selected from -C6 alkyl).
5. the rotamer excess of the (+) rotamer is 30-40% excess, 40-50% excess, 50-60% excess, and 60-70% excess, 70-80% excess; and an excess of greater than 80%.
6. A composition comprising an oltipraz conjugate, wherein the oltipraz conjugate is an excess of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) (- ) said compositions having rotamers.
7. 7. The composition of aspect 6, comprising one or more oltipraz complexes having a rotamer excess of the (-) rotamer.
8. 8. The composition of aspect 7, wherein at least one of said one or more oltipraz complexes comprises a direct bond between the alpha nitrogen of the pyrazinyl ring and an electronegative atom.
9. 9. The composition of aspect 8, wherein said electronegative atoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and phosphorus.
10. The composition of any of embodiments 6-9, wherein said one or more oltipraz conjugates comprises a hydroxymaleate oltipraz conjugate.
11. The one or more oltipraz complexes comprise oltipraz, a carboxylic acid or its salt, a phosphoric acid or its salt, an alkyl phosphate, an aryl phosphate, an alkylsulfonic acid or its salt, an arylsulfonic acid or its salt, substituted and unsubstituted thiocarboxylic acids or salts thereof, as well as combinations of one or more of the above, such as lactic acid, tartronic acid, isothionic acid, isoserine, 2-mercaptoethanesulfonic acid, taurine, propylphosphonic acid, 2-aminoethylphosphonic acid, Any of aspects 6-9, comprising one or more conjugates formed by reacting with one or more reactants selected from the group consisting of diethyl dithiophosphate, diethyl thiophosphate, and dimethyl phosphate. The composition according to .
12. The one or more oltipraz complexes include oltipraz, lactic acid, tartronic acid, isothionic acid, isoserine, 2-mercaptoethanesulfonic acid, taurine, propylphosphonic acid, 2-aminoethylphosphonic acid, diethyl dithiophosphate, thiophosphoric acid 10. Any of aspects 6-9, comprising one or more conjugates formed by reacting with one or more reactants selected from the group consisting of diethyl, dimethyl phosphate, and combinations thereof. The described composition.
13. The rotamer excess of the (−) rotamer is 30-40% excess, 40-50% excess, 50-60% excess, 60-65% excess, 60-70% excess, 70 13. The composition of any of aspects 6-12, wherein the range is selected from the group consisting of -80% excess, 80-90% excess, and 90-100% excess.
14. A pharmaceutical composition comprising at least one composition according to any of aspects 1-13, which is suitable for administration to humans.
15. 15. A pharmaceutical composition according to aspect 14, in a form suitable for topical administration.
16. 16. A pharmaceutical composition according to aspect 15, in a form suitable for rectal administration or administration by inhalation.
17. 15. A pharmaceutical composition according to aspect 14, in a form suitable for subcutaneous, intramuscular, intrasternal or intravenous injection.
18. 15. A pharmaceutical composition according to aspect 14, in a form suitable for oral administration.
19. 19. The pharmaceutical composition according to aspect 18, in the form of a powder, pill, tablet, or contained within a capsule.
20. 19. A pharmaceutical composition according to aspect 18, which is in liquid form.
21. 21. A process for treating a human or non-human animal patient in need of treatment, said process comprising administering to said patient a pharmaceutical composition according to any of aspects 13-20.
22. 22. The process of aspect 21, wherein said administering comprises oral administration.
23. 22. The process of aspect 21, wherein said administration comprises buccal administration.
24. A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment The above process comprising orally administering a pharmaceutical composition according to any one of 18-20.
25. A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment The above process comprising orally administering a pharmaceutical composition prepared according to any of 18-20.
26. A process of preventing, treating, ameliorating, reducing the severity and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, said process comprising: The above process comprising orally administering to the patient a pharmaceutical composition according to any of aspects 18-20.
27. 27. The process of any of aspects 24-26, wherein said mucositis is oral mucositis.
28. 27. The process of any of aspects 24-26, wherein said mucositis is gastrointestinal mucositis.
29. A process of preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis or dermatitis in a human or non-human animal patient in need thereof. 16. The above process comprising topically administering a composition according to aspect 15.
30. A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment 17. The above process comprising rectal administration of the composition of 16.
31. A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment 17. The above process comprising administering the composition according to 16 by inhalation.
32. 32. The process according to any of aspects 21-31, wherein said patient is undergoing radiation therapy.
33. A process for making the hydroxymaleic anhydride (-) rotamer of oltipraz, comprising:
(i) reacting oltipraz with (+)-diacetyl-L-tartaric anhydride in the presence of an anhydrous polar solvent to form a reaction mixture;
(ii) adding acetic acid to the reaction mixture.
The present application provides inventions of the following aspects.
(Aspect 1)
A composition comprising the (+) rotamer of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) in rotamer excess.
(Aspect 2)
The composition of aspect 1, comprising one or more oltipraz complexes (eg, one or more salts of oltipraz) having a rotamer excess of said (+) rotamer.
(Aspect 3)
3. The composition of aspect 2, wherein said one or more oltipraz complexes comprise a salt resulting from the addition of a group to the alpha nitrogen of the pyrazinyl ring of oltipraz that produces an N-substituted pyrazinium ion and an associated anion.
(Aspect 4)
wherein said one or more oltipraz complexes are one or more reactions selected from the group consisting of oltipraz and alkylhalides, alkenylhalides, alkynylhalides, acylhalides, benzoylhalides, and combinations thereof 4. The composition of aspect 3, comprising at least one oltipraz complex formed from reaction with a substance.
(Aspect 5)
rotamer excess of said (+) rotamer is 30-40% excess, 40-50% excess, 50-60% excess, and 60-70% excess, 70-80% excess; and an excess of greater than 80%.
(Aspect 6)
A composition comprising an oltipraz conjugate, wherein the oltipraz conjugate is an excess of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) (- ) said compositions having rotamers.
(Aspect 7)
7. The composition of aspect 6, comprising one or more oltipraz complexes having a rotamer excess of said (−) rotamer.
(Aspect 8)
8. The composition of embodiment 7, wherein at least one of said one or more oltipraz complexes comprises a direct bond between the alpha nitrogen of the pyrazinyl ring and an electronegative atom.
(Aspect 9)
9. The composition of aspect 8, wherein said electronegative atoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and phosphorus.
(Mode 10)
10. The composition of any of aspects 6-9, wherein said one or more oltipraz conjugates comprises a hydroxymaleate oltipraz conjugate.
(Aspect 11)
The one or more oltipraz complexes comprise oltipraz, a carboxylic acid or its salt, a phosphoric acid or its salt, an alkyl phosphate, an aryl phosphate, an alkylsulfonic acid or its salt, an arylsulfonic acid or its salt, substituted and unsubstituted thiocarboxylic acids or salts thereof, as well as combinations of one or more of the foregoing, such as lactic acid, tartronic acid, isothionic acid, isoserine, 2-mercaptoethanesulfonic acid, taurine, propylphosphonic acid, 2-aminoethylphosphonic acid, Any of aspects 6-9, comprising one or more conjugates formed by reacting with one or more reactants selected from the group consisting of diethyl dithiophosphate, diethyl thiophosphate, and dimethyl phosphate. The composition according to .
(Aspect 12)
The one or more oltipraz complexes comprise oltipraz, lactic acid, tartronic acid, isothionic acid, isoserine, 2-mercaptoethanesulfonic acid, taurine, propylphosphonic acid, 2-aminoethylphosphonic acid, diethyl dithiophosphate, thiophosphoric acid 10. Any of aspects 6-9, comprising one or more conjugates formed by reacting with one or more reactants selected from the group consisting of diethyl, dimethyl phosphate, and combinations thereof. The described composition.
(Aspect 13)
The rotamer excess of the (−) rotamer is 30-40% excess, 40-50% excess, 50-60% excess, 60-65% excess, 60-70% excess, 70 13. The composition of any of aspects 6-12, wherein the range is selected from the group consisting of -80% excess, 80-90% excess, and 90-100% excess.
(Aspect 14)
A pharmaceutical composition comprising at least one composition according to any of aspects 1-13, which is suitable for administration to humans.
(Aspect 15)
15. A pharmaceutical composition according to aspect 14, in a form suitable for topical administration.
(Aspect 16)
15. A pharmaceutical composition according to aspect 14, in a form suitable for rectal administration or administration by inhalation.
(Aspect 17)
15. A pharmaceutical composition according to aspect 14, in a form suitable for subcutaneous, intramuscular, intrasternal or intravenous injection.
(Aspect 18)
15. A pharmaceutical composition according to aspect 14, in a form suitable for oral administration.
(Aspect 19)
19. The pharmaceutical composition according to aspect 18, in the form of a powder, pill, tablet, or contained within a capsule.
(Aspect 20)
19. A pharmaceutical composition according to aspect 18, which is in liquid form.
(Aspect 21)
21. A process for treating a human or non-human animal patient in need of treatment, said process comprising administering to said patient a pharmaceutical composition according to any of aspects 14-20.
(Aspect 22)
22. The process of aspect 21, wherein said administering comprises oral administration.
(Aspect 23)
23. The process of aspect 22, wherein said administration comprises buccal administration.
(Aspect 24)
A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment Said process comprising orally administering a pharmaceutical composition according to any of 18-20.
(Aspect 25)
A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment Said process comprising orally administering a pharmaceutical composition prepared according to any of 18-20.
(Aspect 26)
A process of preventing, treating, ameliorating, reducing the severity and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, said process comprising: Said process comprising orally administering to the patient a pharmaceutical composition according to any of aspects 18-20.
(Aspect 27)
27. The process of any of aspects 24-26, wherein said mucositis is oral mucositis.
(Aspect 28)
27. The process of any of aspects 24-26, wherein said mucositis is gastrointestinal mucositis.
(Aspect 29)
A process of preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis or dermatitis in a human or non-human animal patient in need thereof. and topically administering the composition of aspect 15.
(Aspect 30)
A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment 17. Said process comprising rectal administration of the composition according to 16.
(Aspect 31)
A process for preventing, treating, ameliorating, reducing the severity of, and/or shortening the duration of mucositis in a human or non-human animal patient in need thereof, wherein the embodiment 17. Said process comprising administering the composition according to 16 by inhalation.
(Aspect 32)
32. The process according to any of aspects 21-31, wherein said patient is undergoing radiation therapy.
(Aspect 33)
A process for making the hydroxymaleic anhydride (-) rotamer of oltipraz, comprising:
(iii) reacting oltipraz with (+)-diacetyl-L-tartaric anhydride in the presence of an anhydrous polar solvent to form a reaction mixture;
(iv) adding acetic acid to said reaction mixture;
said process comprising