JPWO2020033791A5 - - Google Patents

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JPWO2020033791A5 JP2021506632A JP2021506632A JPWO2020033791A5 JP WO2020033791 A5 JPWO2020033791 A5 JP WO2020033791A5 JP 2021506632 A JP2021506632 A JP 2021506632A JP 2021506632 A JP2021506632 A JP 2021506632A JP WO2020033791 A5 JPWO2020033791 A5 JP WO2020033791A5
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一実施形態では、少なくとも１つの組成物と接触した骨髄由来細胞は、以下：ａ）単球及び／またはマクロファージによるＣＣＲ２及び／またはＣＳＦ１Ｒ受容体の減少した発現、ｂ）単球及び／またはマクロファージによる表面抗原分類８０（ＣＤ８０）、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ、ＭＨＣＩ、インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の増加した発現、ｃ）単球及び／またはマクロファージによるＣＤ２０６、ＣＤ１６３、ＣＤ１６、ＣＤ５３、ＶＳＩＧ４、ＰＳＧＬ－１、ＴＧＦｂ、及び／またはＩＬ－１０の減少した発現、ｄ）単球及び／またはマクロファージによるＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＩＬ－２からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインもしくはケモカインの増加した分泌、ｅ）単球及び／またはマクロファージによるＩＬ－１０の発現に対するＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／またはＴＮＦ－αの発現の増加した比率、ｆ）増加したＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化、ｇ）ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化の増加した動員、ｈ）増加したＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性、ｉ）ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性の増加した動員、ｊ）増加したＮＫ細胞活性、ｋ）ＮＫ細胞の増加した動員、ｌ）増加した好中球活性、ｍ）増加したマクロファージ活性、及び／またはｎ）顕微鏡法で評価した場合の、増加した紡錘形の形態、外観の平坦性、及び／または樹状突起の数のうちの１つ以上を呈する調節された炎症性表現型を有する。一実施形態では、骨髄由来細胞は、マクロファージ、単球、循環骨髄由来単球、組織常駐マクロファージ、臨床状態に関連するマクロファージ、１型マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、２型マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２ｃマクロファージ、Ｍ２ｄマクロファージ、及び／または腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）である。別の実施形態では、がんは、中皮腫、腎臓腎明細胞癌、膠芽腫、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、乳房浸潤癌、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、脳低悪性度神経膠腫、乳房浸潤癌、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸部腺癌、胆管癌、結腸腺癌、食道癌、多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、嫌色素性腎臓、腎臓腎明細胞癌、腎臓腎乳頭細胞癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性、嚢胞腺癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、及びブドウ膜黒色腫からなる群から選択される。さらに別の実施形態では、骨髄由来細胞は、ヒト腫瘍モデル、がんの動物モデル、及び／またはチグリコール腹膜炎モデル内に含まれる。さらに別の実施形態では、対象は、哺乳動物である。別の実施形態では、哺乳動物は、がんを煩うヒトなどのヒトである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ａ）ＣＣＲ２をコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子、ｂ）ＣＳＦ１Ｒをコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子、またはｃ）ａ）及びｂ）の組み合わせを含む、組成物。
（項目２）
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号６７から選択される核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号６８～配列番号１２９から選択される核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号１３０～配列番号２４８から選択される核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号２４９～配列番号３６７から選択される核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
ＣＣＲ２またはＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、少なくとも１つの修飾をさらに含む、項目１～３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５）
前記修飾が、前記核酸配列の糖部分への修飾、核酸塩基修飾、ヌクレオシド間リンカー修飾、人工ヌクレオチド、末端キャップ修飾、またはそれらの任意の組み合わせである、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記修飾が、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子の前記センス鎖に位置する、項目４または５に記載の組成物。
（項目７）
前記修飾が、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子の前記アンチセンス鎖に位置する、項目４または５に記載の組成物。
（項目８）
前記修飾が、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子の前記センス及びアンチセンス鎖に位置する、項目４または５に記載の組成物。
（項目９）
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号３６８～配列番号４８６及び配列番号８８３～配列番号９２１から選択される修飾核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号４８７～配列番号６０５及び配列番号９２２～配列番号９６０から選択される修飾核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む、項目４または５に記載の組成物。
（項目１０）
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６０６～配列番号７４３及び配列番号９６１～配列番号１００１から選択される修飾核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号７４４～配列番号８８１及び配列番号１００２～配列番号１０４２から選択される修飾核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む、項目４、５、または９に記載の組成物。
（項目１１）
ａ）ＣＣＲ２をコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖、ｂ）ＣＳＦ１Ｒをコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖、またはｃ）ａ）及びｂ）の組み合わせを含む組成物であって、
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、配列番号６～配列番号６７から選択される核酸配列、または配列番号６０６～配列番号７４３から選択される修飾核酸配列、または配列番号９６１～配列番号１００１から選択される修飾バリアントを有するセンス鎖と、配列番号６８～配列番号１２９から選択される核酸配列、または配列番号７４４～配列番号８８１から選択される修飾核酸配列、または配列番号１００２～配列番号１０４２から選択される修飾バリアントを有するアンチセンス鎖とを含み、及び／または
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、配列番号１３０～配列番号２４８から選択される核酸配列、または配列番号３６８～配列番号４８６から選択される修飾核酸配列、または配列番号８８３～配列番号９２１から選択される修飾バリアントを有するセンス鎖と、配列番号２４９～配列番号３６７から選択される核酸配列、または配列番号４８７～配列番号６０５から選択される修飾核酸配列、または配列番号９２２～配列番号９６０から選択される修飾バリアントを有するアンチセンス鎖とを含む、前記組成物。
（項目１２）
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０９０４８、ＸＤ－０９０５０、ＸＤ－０９０９８、ＸＤ－０９１１７、ＸＤ－０９１２７、ＸＤ－０９０４３、ＸＤ－０９０４５、ＸＤ－０９０６０、ＸＤ－０９０６２、ＸＤ－０９０８６、ＸＤ－０９０９４、ＸＤ－０９０９５、ＸＤ－０９１０７、ＸＤ－０９１１２、ＸＤ－０９１１３、ＸＤ－０９１１５、ＸＤ－０９１２１、ＸＤ－０９１３８、ＸＤ－０９１４３、もしくはＸＤ－０９１４９、またはそれらのバリアントである、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０９０４８、ＸＤ－０９０５０、ＸＤ－０９０９８、ＸＤ－０９１１７、もしくはＸＤ－０９１２７、またはそれらのバリアントである、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０８９４４、ＸＤ－０８９４７、ＸＤ－０８９８８、ＸＤ－０８９９３もしくはＸＤ－０８９１６、ＸＤ－０８９１７、ＸＤ－０８９２２、ＸＤ－０８９２３、ＸＤ－０８９３６、ＸＤ－０８９６３、ＸＤ－０８９６９、ＸＤ－０８９７５、ＸＤ－０８９８２、ＸＤ－０８９８５、ＸＤ－０８９８６、ＸＤ－０８９８９、ＸＤ－０９００３、ＸＤ－０９００６、ＸＤ－０９０１５、もしくはＸＤ－０９０２１、またはそれらのバリアントである、項目１１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０８９４４、ＸＤ－０８９４７、ＸＤ－０８９８８、ＸＤ－０８９９３、もしくはＸＤ－０８９１６、またはそれらのバリアントである、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記組成物が、脂質及び／またはリピドイドをさらに含む、項目１～１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
前記リピドイドが、式（ＶＩ）のものであって、

Figure 2020033791000011
式中、
ｐが、１～３（境界値を含む）の整数であり、
ｍが、１～３（境界値を含む）の整数であり、
Ｒ Ａ が、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ 脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000012
 であり、
Ｒ Ｆ が、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ 脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000013
 であり、
Ｒ ５ の各出現が独立して、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ 脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
式中、Ｒ Ａ 、Ｒ Ｆ 、Ｒ Ｙ 、及びＲ Ｚ のうちの少なくとも１つが、
Figure 2020033791000014
 または
Figure 2020033791000015
 であり、
ｘの各出現が、１～１０（境界値を含む）の整数であり、
ｙの各出現が、１～１０（境界値を含む）の整数であり、
Ｒ Ｙ の各出現が、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ 脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000016
 であり、
Ｒ Ｚ の各出現が、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ 脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ １－２０ ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000017
 である、前記式（ＶＩ）のもの、
あるいはその薬学的に許容される塩である、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
ｐが、１である、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
ｍが、１である、項目１７または１８に記載の組成物。
（項目２０）
ｐ及びｍの各々が、１である、項目１７～１９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
Ｒ Ｆ が、
Figure 2020033791000018
 である、項目１７～２０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
Ｒ Ａ が、
Figure 2020033791000019
 である、項目１７～２１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）
前記式（ＶＩ）の化合物が、以下の式のもの、
Figure 2020033791000020
 またはその塩である、項目１７に記載の組成物。
（項目２４）
前記組成物が、脂質ナノ粒子の形態である、項目１７～２３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２５）
前記脂質ナノ粒子が、約１．０モル％～約６０．０モル％のＣ１２－２００を含む、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
前記脂質ナノ粒子が、１つ以上の共脂質をさらに含む、項目２４または２５に記載の組成物。
（項目２７）
各共脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、及びＤＭＧ－ＰＥＧから選択される、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
ＤＳＰＣの濃度が、約１．０モル％～約２０．０モル％である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
コレステロールの濃度が、約１０．０モル％～約５０．０モル％である、項目２７または２８に記載の組成物。
（項目３０）
ＤＭＧ－ＰＥＧの濃度が、約０．１モル％～約５．０モル％である、項目２７～２９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３１）
ＤＳＰＣが、約１．０モル％～約２０．０モル％の濃度で存在し、コレステロールが、約１０．０モル％～約５０．０モル％の濃度で存在し、ＤＭＧ－ＰＥＧが、約０．１モル％～約５．０モル％の濃度で存在する、項目２７～３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３２）
Ｃ１２－２００、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＤＭＧ－ＰＥＧが、それぞれ５０％：１０％：３８．５％：１．５％の比率で存在する、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記ｓｉＲＮＡ分子と比較して、ＬＮＰの前記脂質及びリピドドイドが、約２０：１～約５：１の重量の比率で存在する、項目１６～３２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３４）
前記ｓｉＲＮＡ分子と比較して、前記ＬＮＰの前記脂質及びリピドドイドが、９：１の重量の比率で存在する、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記組成物が、薬学的に許容される製剤中にある、項目１～３４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３６）
請求物１～３５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの組成物と接触した後に増加した炎症性表現型を有する骨髄由来細胞を生成する方法であって、前記骨髄由来細胞を有効量の前記少なくとも１つの組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目３７）
増加した炎症性表現型を有する前記骨髄由来細胞が、前記少なくとも１つの組成物と接触した後に、以下：
ａ）表面抗原分類８０（ＣＤ８０）、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ、ＭＨＣＩ、インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の増加した発現、
ｂ）ＣＤ２０６、ＣＤ１６３、ＣＤ１６、ＣＤ５３、ＶＳＩＧ４、ＰＳＧＬ－１、ＴＧＦｂ、及び／またはＩＬ－１０の減少した発現、
ｃ）ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＩＬ－２３からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインもしくはケモカインの増加した分泌、
ｄ）ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／またはＴＮＦ－αの発現対ＩＬ－１０の発現の増加した比率、
ｅ）増加したＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化、
ｆ）ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化の増加した動員、
ｇ）増加したＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性、
ｈ）ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性の増加した動員、
ｉ）増加したＮＫ細胞活性、
ｊ）ＮＫ細胞の増加した動員、
ｋ）増加した好中球活性、
ｌ）増加したマクロファージ活性、及び／または
ｍ）顕微鏡法で評価した場合の、増加した紡錘形の形態、外観の平坦性、及び／または樹状突起の数、のうちの１つ以上を呈する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記少なくとも１つの組成物と接触した前記骨髄由来細胞が、細胞の集団内に含まれ、前記少なくとも１つの組成物が、前記細胞の集団内の１型及び／またはＭ１マクロファージの数を増加させ、及び／または２型及び／またはＭ２マクロファージの数を減少させる、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
前記少なくとも１つの組成物と接触した前記骨髄由来細胞が、細胞の集団内に含まれ、前記少なくとも１つの組成物が、ｉ）対ｉｉ）の比率を増加させ、前記細胞の集団内のｉ）が、１型及び／またはＭ１マクロファージであり、ｉｉ）が、２型及び／またはＭ２マクロファージである、項目３６～３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記骨髄由来細胞が、インビトロまたはエクスビボで接触する、項目３６～３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記骨髄由来細胞が、一次骨髄由来細胞である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記骨髄由来細胞が、前記少なくとも１つの組成物と接触する前に精製及び／または培養される、項目３６～４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記骨髄由来細胞が、インビボで接触する、項目３６～３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記骨髄由来細胞が、前記組成物の全身、腫瘍周囲、または腫瘍内投与によってインビボで接触する、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記骨髄由来細胞が、それを必要とする対象において接触し、任意に、前記接触が、組織微小環境にある、項目４３または４４に記載の方法。
（項目４６）
前記骨髄由来細胞を、少なくとも１つの追加の治療薬と接触させることをさらに含む、項目３６～４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＣＣＬ２のアンタゴニスト及び／またはＣＳＦ１のアンタゴニストである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、前記炎症性表現型を調節する免疫療法剤を含み、任意に、前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激アゴニスト、炎症剤、細胞、がんワクチン、及び／またはウイルスを含む、項目４６または４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
請求物１～３５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの組成物と接触した後に、対象における骨髄由来細胞の炎症性表現型を増加させる方法であって、前記骨髄由来細胞に接触する有効量の前記少なくとも１つの組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５０）
前記増加した炎症性表現型を有する前記骨髄由来細胞が、前記少なくとも１つの組成物と接触した後に、以下：
ａ）表面抗原分類８０（ＣＤ８０）、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ、ＭＨＣＩ、インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の増加した発現、
ｂ）ＣＤ２０６、ＣＤ１６３、ＣＤ１６、ＣＤ５３、ＶＳＩＧ４、ＰＳＧＬ－１、及び／またはＩＬ－１０の減少した発現、
ｃ）ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインの増加した分泌、
ｄ）ＩＬ－１０の発現に対するＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／またはＴＮＦ－αの発現の増加した比率、
ｅ）増加したＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化、
ｆ）増加したＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性、
ｇ）増加したＮＫ細胞活性、
ｈ）増加した好中球活性、
ｉ）増加したマクロファージ活性、及び／または
ｊ）顕微鏡法で評価した場合の、増加した紡錘形の形態、外観の平坦性、及び／または樹状突起の数、のうちの１つ以上を呈する、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記少なくとも１つの組成物が、１型及び／またはＭ１マクロファージの数を増加させ、２型及び／またはＭ２マクロファージの数を減少させ、及び／またはｉ）対ｉｉ）の比率を増加させ、前記対象におけるｉ）が、１型及び／またはＭ１マクロファージであり、ｉｉ）が、２型及び／またはＭ２マクロファージである、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記対象における細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性が、前記少なくとも１つの組成物の投与後に増加される、項目４９～５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記少なくとも１つの組成物が、全身、腫瘍周囲、または腫瘍内に投与される、項目４９～５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記少なくとも１つの組成物が、組織微小環境で前記骨髄由来細胞と接触する、項目４９～５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記骨髄由来細胞を、少なくとも１つの追加の治療薬と接触させることをさらに含む、項目４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＣＣＬ２のアンタゴニスト及び／またはＣＳＦ１のアンタゴニストである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、前記炎症性表現型を調節する免疫療法剤を含み、任意に、前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激アゴニスト、炎症剤、細胞、がんワクチン、及び／またはウイルスを含む、項目５５または５６に記載の方法。
（項目５８）
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及びＣＴＬＡ－４からなる群から選択される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記少なくとも１つの追加の治療薬またはレジメンが、前記少なくとも１つの組成物の前、それと同時、またはその後に投与される、項目５５～５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
対象におけるがん細胞を細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性殺傷及び／または免疫チェックポイント療法に対して増感させる方法であって、前記対象において骨髄由来細胞を接触させるために、項目１～３５のいずれか１項に記載の治療有効量の少なくとも１つの組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目６２）
前記少なくとも１つの組成物が、全身、腫瘍周囲、または腫瘍内に投与される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
有効量の少なくとも１つの追加の治療薬を前記対象に投与することによって、前記対象における前記がんを治療することをさらに含む、項目６１または６２に記載の方法。
（項目６４）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＣＣＬ２のアンタゴニスト及び／またはＣＳＦ１のアンタゴニストである、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、前記骨髄由来細胞の前記炎症性表現型を調節する免疫療法剤を含み、任意に、前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激アゴニスト、炎症剤、細胞、がんワクチン、及び／またはウイルスを含む、項目６３または６４に記載の方法。
（項目６６）
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及びＣＴＬＡ－４からなる群から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記少なくとも１つの追加の治療薬またはレジメンが、前記少なくとも１つの組成物の前、それと同時、またはその後に投与される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記少なくとも１つの組成物が、前記がんにおける増殖細胞の数を低減し、及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減する、項目６１～６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記少なくとも１つの組成物が、前記がん細胞を含む腫瘍に浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞の量及び／または活性を増加させる、項目６１～６９のいずれか１項に記載の方法。
（項目７１）
前記少なくとも１つの組成物が、ａ）前記がん細胞を含む腫瘍に浸潤するＭ１マクロファージの量及び／または活性を増加させる、及び／またはｂ）前記がん細胞を含む腫瘍に浸潤するＭ２マクロファージの量及び／または活性を減少させる、項目６１～７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
前記少なくとも１つの組成物と接触した前記骨髄由来細胞が、以下：
ａ）単球及び／またはマクロファージによるＣＣＲ２及び／またはＣＳＦ１Ｒ受容体の減少した発現、
ｂ）単球及び／またはマクロファージによる、表面抗原分類８０（ＣＤ８０）、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ、ＭＨＣＩ、インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の増加した発現、
ｃ）単球及び／またはマクロファージによる、ＣＤ２０６、ＣＤ１６３、ＣＤ１６、ＣＤ５３、ＶＳＩＧ４、ＰＳＧＬ－１、ＴＧＦｂ、及び／またはＩＬ－１０の減少した発現、
ｄ）単球及び／またはマクロファージによる、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＩＬ－２からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインもしくはケモカインの増加した分泌、
ｅ）単球及び／またはマクロファージによる、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／またはＴＮＦ－αの発現対ＩＬ－１０の発現の増加した比率、
ｆ）増加したＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化、
ｇ）ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化の増加した動員、
ｈ）増加したＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性、
ｉ）ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性の増加した動員、
ｊ）増加したＮＫ細胞活性、
ｋ）ＮＫ細胞の増加した動員、
ｌ）増加した好中球活性、
ｍ）増加したマクロファージ活性、及び／または
ｎ）顕微鏡法で評価した場合の、増加した紡錘形の形態、外観の平坦性、及び／または樹状突起の数、のうちの１つ以上を呈する調節された炎症性表現型を有する、項目３６～７１のいずれか１項に記載の方法。
（項目７３）
前記骨髄由来細胞が、マクロファージ、単球、循環骨髄由来単球、組織常駐マクロファージ、臨床状態に関連するマクロファージ、１型マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、２型マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２ｃマクロファージ、Ｍ２ｄマクロファージ、及び／または腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）である、項目３６～７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目７４）
前記がんが、中皮腫、腎臓腎明細胞癌、膠芽腫、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、乳房浸潤癌、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、脳低悪性度神経膠腫、乳房浸潤癌、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸部腺癌、胆管癌、結腸腺癌、食道癌、多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、嫌色素性腎臓、腎臓腎明細胞癌、腎臓腎乳頭細胞癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性、嚢胞腺癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、及びブドウ膜黒色腫からなる群から選択される、項目３６～７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
前記骨髄由来細胞が、ヒト腫瘍モデル、がんの動物モデル、及び／またはチグリコール腹膜炎モデル内に含まれる、項目３６～７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７６）
前記対象が、哺乳動物である、項目３６～７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記ヒトが、がんに罹患している、項目７７に記載の方法。 In one embodiment, bone marrow-derived cells contacted with at least one composition are characterized by: a) decreased expression of CCR2 and/or CSF1R receptors by monocytes and/or macrophages, b) monocytes and/or macrophages surface antigen class 80 (CD80), CD86, MHCII, MHCI, interleukin-1-beta (IL-1β), IL-6, CCL3, CCL4, CXCL10, CXCL9, GM-CSF, and/or tumor necrosis factor alpha (TNF c) decreased expression of CD206, CD163, CD16, CD53, VSIG4, PSGL-1, TGFb, and/or IL-10 by monocytes and/or macrophages, d) monocytes and/or or increased secretion by macrophages of at least one cytokine or chemokine selected from the group consisting of IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF, CCL3, CCL4, and IL-2, e f) increased CD8+ cytotoxic T cell activation; increased recruitment of CD8+ cytotoxic T cell activation, h) increased CD4+ helper T cell activity, i) increased recruitment of CD4+ helper T cell activity, j) increased NK cell activity, k) increased NK cells recruitment, l) increased neutrophil activity, m) increased macrophage activity, and/or n) increased spindle morphology, flatness in appearance, and/or number of dendrites as assessed by microscopy. have a modulated inflammatory phenotype exhibiting one or more of In one embodiment, the bone marrow-derived cells are macrophages, monocytes, circulating bone marrow-derived monocytes, tissue-resident macrophages, macrophages associated with clinical conditions, type 1 macrophages, M1 macrophages, type 2 macrophages, M2 macrophages, M2c macrophages, M2d macrophages, and/or tumor-associated macrophages (TAM). In another embodiment, the cancer is mesothelioma, renal clear cell carcinoma, glioblastoma, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, pancreatic adenocarcinoma, breast invasive carcinoma, acute myeloid leukemia, adrenocortical carcinoma, Bladder urothelial carcinoma, brain low-grade glioma, breast invasive carcinoma, cervical squamous cell carcinoma and cervical adenocarcinoma, bile duct cancer, colon adenocarcinoma, esophageal cancer, glioblastoma multiforme, head and neck Squamous cell carcinoma, chromophobe kidney, renal clear cell carcinoma, renal papillary cell carcinoma, liver hepatocellular carcinoma, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, lymphoid neoplasm, diffuse large B-cell lymphoma, mesothelium tumor, ovarian serous, cystadenocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma, pheochromocytoma, paraganglioma, prostatic adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, sarcoma, cutaneous melanoma, gastric adenocarcinoma, testicular germ cell tumor, thymoma, thyroid selected from the group consisting of carcinoma, uterine carcinosarcoma, endometrial carcinoma, and uveal melanoma. In yet another embodiment, bone marrow-derived cells are included in human tumor models, animal models of cancer, and/or tigkyl peritonitis models. In yet another embodiment, the subject is a mammal. In another embodiment, the mammal is a human, such as a human with cancer.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
A composition comprising a) at least one siRNA molecule that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CCR2, b) at least one siRNA molecule that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CSF1R, or c) a combination of a) and b) thing.
(Item 2)
said at least one siRNA molecule that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 has a sense strand having a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 6-67 and a nucleic acid selected from SEQ ID NO: 68-129 The composition of item 1, comprising an antisense strand having a sequence.
(Item 3)
said at least one siRNA molecule hybridizing to said nucleic acid molecule encoding CSF1R has a sense strand having a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs: 130-248 and a nucleic acid selected from SEQ ID NOs: 249-367 3. A composition according to item 1 or 2, comprising an antisense strand having the sequence.
(Item 4)
4. The composition of any one of items 1-3, wherein said at least one siRNA molecule hybridizing to said nucleic acid molecule encoding CCR2 or CSF1R further comprises at least one modification.
(Item 5)
5. The composition of item 4, wherein said modification is a modification to the sugar moiety of said nucleic acid sequence, a nucleobase modification, an internucleoside linker modification, an artificial nucleotide, an end cap modification, or any combination thereof.
(Item 6)
6. The composition of items 4 or 5, wherein said modification is located in said sense strand of said at least one siRNA molecule.
(Item 7)
6. The composition of items 4 or 5, wherein said modification is located in said antisense strand of said at least one siRNA molecule.
(Item 8)
6. The composition of items 4 or 5, wherein said modifications are located in said sense and antisense strands of said at least one siRNA molecule.
(Item 9)
said at least one siRNA molecule hybridizing to said nucleic acid molecule encoding CCR2 has a sense strand having a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs:368-486 and SEQ ID NOs:883-921; and SEQ ID NO:487. and an antisense strand having a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:605 and SEQ ID NO:922-SEQ ID NO:960.
(Item 10)
a sense strand, wherein said at least one siRNA molecule that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 has a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs:606-743 and SEQ ID NOs:961-1001; and an antisense strand having a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:881 and SEQ ID NO:1002-SEQ ID NO:1042.
(Item 11)
a) at least one siRNA duplex that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CCR2, b) at least one siRNA duplex that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CSF1R, or c) a combination of a) and b) A composition comprising
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 is a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 6 to SEQ ID NO: 67, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 606 to SEQ ID NO: 743 , or a sense strand having a modified variant selected from SEQ ID NO:961 to SEQ ID NO:1001 and a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:68 to SEQ ID NO:129, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:744 to SEQ ID NO:881 , or an antisense strand having a modified variant selected from SEQ ID NO: 1002 to SEQ ID NO: 1042, and/or
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CSF1R is a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 130-SEQ ID NO: 248, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 368-486 , or a sense strand having a modified variant selected from SEQ ID NO:883 to SEQ ID NO:921 and a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:249 to SEQ ID NO:367, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:487 to SEQ ID NO:605 , or an antisense strand having a modified variant selected from SEQ ID NO:922-SEQ ID NO:960.
(Item 12)
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 is double stranded XD-09048, XD-09050, XD-09098, XD-09117, XD-09127, XD-09043, XD- 09045, XD-09060, XD-09062, XD-09086, XD-09094, XD-09095, XD-09107, XD-09112, XD-09113, XD-09115, XD-09121, XD-09138, XD-09143, or XD-09149, or a variant thereof.
(Item 13)
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 is double stranded XD-09048, XD-09050, XD-09098, XD-09117, or XD-09127, or variants thereof 13. The composition of item 12, wherein
(Item 14)
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CSF1R is double stranded XD-08944, XD-08947, XD-08988, XD-08993 or XD-08916, XD-08917, XD- 08922, XD-08923, XD-08936, XD-08963, XD-08969, XD-08975, XD-08982, XD-08985, XD-08986, XD-08989, XD-09003, XD-09006, XD-09015, or XD-09021, or a variant thereof, according to any one of items 11-13.
(Item 15)
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CSF1R is double stranded XD-08944, XD-08947, XD-08988, XD-08993, or XD-08916, or variants thereof 15. The composition of item 14, wherein
(Item 16)
16. Composition according to any one of items 1 to 15, wherein said composition further comprises lipids and/or lipidoids.
(Item 17)
wherein said lipidoid is of formula (VI)
Figure 2020033791000011
 During the ceremony,
p is an integer from 1 to 3 (including boundary values);
m is an integer from 1 to 3 (including boundary values),
R A is hydrogen; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic; or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000012
 and
R F is hydrogen; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic; or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000013
 and
substituted or unsubstituted , cyclic or acyclic , branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1- 20 heteroaliphatic; substituted or unsubstituted aryl; or substituted or unsubstituted heteroaryl;
wherein at least one of R A , R F , R Y and R Z is
Figure 2020033791000014
 or
Figure 2020033791000015
 and
each occurrence of x is an integer from 1 to 10 (inclusive);
each occurrence of y is an integer from 1 to 10 (inclusive);
substituted or unsubstituted , cyclic or acyclic , branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic family; substituted or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000016
 and
substituted or unsubstituted , cyclic or acyclic , branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic family; substituted or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000017
 of formula (VI) above,
or a composition according to item 16, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 18)
18. The composition of item 17, wherein p is 1.
(Item 19)
19. The composition of items 17 or 18, wherein m is 1.
(Item 20)
20. The composition according to any one of items 17-19, wherein each of p and m is 1.
(Item 21)
RF is _
Figure 2020033791000018
 The composition according to any one of items 17 to 20, which is
(Item 22)
RA is _
Figure 2020033791000019
 The composition according to any one of items 17 to 21, which is
(Item 23)
wherein the compound of formula (VI) is of the formula:
Figure 2020033791000020
 or a salt thereof.
(Item 24)
24. The composition of any one of items 17-23, wherein the composition is in the form of lipid nanoparticles.
(Item 25)
25. The composition of item 24, wherein said lipid nanoparticles comprise from about 1.0 mol % to about 60.0 mol % C12-200.
(Item 26)
26. The composition of item 24 or 25, wherein said lipid nanoparticles further comprise one or more co-lipids.
(Item 27)
27. The composition of item 26, wherein each co-lipid is selected from distearoylphosphatidylcholine (DSPC), cholesterol, and DMG-PEG.
(Item 28)
28. The composition of item 27, wherein the concentration of DSPC is from about 1.0 mol % to about 20.0 mol %.
(Item 29)
29. The composition of items 27 or 28, wherein the concentration of cholesterol is from about 10.0 mol % to about 50.0 mol %.
(Item 30)
30. The composition of any one of items 27-29, wherein the concentration of DMG-PEG is from about 0.1 mol% to about 5.0 mol%.
(Item 31)
DSPC is present at a concentration of about 1.0 mol % to about 20.0 mol %, cholesterol is present at a concentration of about 10.0 mol % to about 50.0 mol %, DMG-PEG is present at a concentration of about 31. The composition of any one of items 27-30, present in a concentration from 0.1 mol % to about 5.0 mol %.
(Item 32)
32. The composition of item 31, wherein C12-200, DSPC, cholesterol, and DMG-PEG are present in ratios of 50%:10%:38.5%:1.5%, respectively.
(Item 33)
33. The composition of any one of items 16-32, wherein said lipid of LNP and lipidoidoid are present in a weight ratio of about 20:1 to about 5:1 relative to said siRNA molecule.
(Item 34)
34. The composition of item 33, wherein said lipid and lipidoidoid of said LNP are present in a weight ratio of 9:1 compared to said siRNA molecule.
(Item 35)
35. The composition of any one of items 1-34, wherein said composition is in a pharmaceutically acceptable formulation.
(Item 36)
36. A method of producing bone marrow-derived cells having an increased inflammatory phenotype after contact with at least one composition of any one of claims 1-35, wherein said bone marrow-derived cells are combined with an effective amount of said The above method, comprising contacting with at least one composition.
(Item 37)
After the bone marrow-derived cells with an increased inflammatory phenotype are contacted with the at least one composition,
a) surface antigen class 80 (CD80), CD86, MHCII, MHCI, interleukin 1-beta (IL-1β), IL-6, CCL3, CCL4, CXCL10, CXCL9, GM-CSF, and/or tumor necrosis factor alpha increased expression of (TNF-α),
b) decreased expression of CD206, CD163, CD16, CD53, VSIG4, PSGL-1, TGFb, and/or IL-10;
c) increased secretion of at least one cytokine or chemokine selected from the group consisting of IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF, CCL3, CCL4, and IL-23;
d) an increased ratio of IL-1β, IL-6, and/or TNF-α expression to IL-10 expression;
e) increased CD8+ cytotoxic T cell activation;
f) increased recruitment of CD8+ cytotoxic T cell activation;
g) increased CD4+ helper T cell activity;
h) increased recruitment of CD4+ helper T cell activity;
i) increased NK cell activity,
j) increased recruitment of NK cells,
k) increased neutrophil activity,
l) increased macrophage activity, and/or
m) The method of item 36, exhibiting one or more of increased spindle morphology, flatness in appearance, and/or number of dendrites as assessed by microscopy.
(Item 38)
said bone marrow-derived cells contacted with said at least one composition are contained within a population of cells, said at least one composition increasing the number of type 1 and/or M1 macrophages within said population of cells; and/or reducing the number of type 2 and/or M2 macrophages.
(Item 39)
said bone marrow-derived cells contacted with said at least one composition are contained within a population of cells, wherein said at least one composition increases the ratio of i) to ii) and i) within said population of cells; are type 1 and/or M1 macrophages and ii) are type 2 and/or M2 macrophages.
(Item 40)
40. The method of any one of items 36-39, wherein said bone marrow-derived cells are contacted in vitro or ex vivo.
(Item 41)
41. The method of item 40, wherein said bone marrow-derived cells are primary bone marrow-derived cells.
(Item 42)
42. The method of any one of items 36-41, wherein said bone marrow-derived cells are purified and/or cultured prior to contact with said at least one composition.
(Item 43)
40. The method of any one of items 36-39, wherein said bone marrow-derived cells are contacted in vivo.
(Item 44)
44. The method of item 43, wherein said bone marrow-derived cells are contacted in vivo by systemic, peritumoral, or intratumoral administration of said composition.
(Item 45)
45. The method of paragraphs 43 or 44, wherein said bone marrow-derived cells are contacted in a subject in need thereof, optionally said contact is in a tissue microenvironment.
(Item 46)
46. The method of any one of items 36-45, further comprising contacting said bone marrow-derived cells with at least one additional therapeutic agent.
(Item 47)
47. The method of item 46, wherein said at least one additional therapeutic agent is an antagonist of CCL2 and/or an antagonist of CSF1.
(Item 48)
said at least one additional therapeutic agent comprises an immunotherapeutic agent that modulates said inflammatory phenotype, optionally wherein said immunotherapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor, an immunostimulatory agonist, an inflammatory agent, a cell, a cancer 48. A method according to any one of items 46 or 47, comprising a vaccine and/or virus.
(Item 49)
36. A method of increasing the inflammatory phenotype of bone marrow-derived cells in a subject following contact with at least one composition of any one of claims 1-35, comprising an effective amount contacting said bone marrow-derived cells. administering to said subject said at least one composition of
(Item 50)
After the bone marrow-derived cells with the increased inflammatory phenotype are contacted with the at least one composition, the following:
a) surface antigen class 80 (CD80), CD86, MHCII, MHCI, interleukin 1-beta (IL-1β), IL-6, CCL3, CCL4, CXCL10, CXCL9, GM-CSF, and/or tumor necrosis factor alpha increased expression of (TNF-α),
b) decreased expression of CD206, CD163, CD16, CD53, VSIG4, PSGL-1 and/or IL-10;
c) increased secretion of at least one cytokine selected from the group consisting of IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-18, and IL-23;
d) an increased ratio of IL-1β, IL-6, and/or TNF-α expression to IL-10 expression;
e) increased CD8+ cytotoxic T cell activation;
f) increased CD4+ helper T cell activity;
g) increased NK cell activity,
h) increased neutrophil activity,
i) increased macrophage activity and/or
j) The method of item 49, exhibiting one or more of increased spindle morphology, flatness in appearance, and/or number of dendrites as assessed by microscopy.
(Item 51)
wherein said at least one composition increases the number of type 1 and/or M1 macrophages, decreases the number of type 2 and/or M2 macrophages, and/or increases the ratio of i) to ii), wherein said subject 51. A method according to item 49 or 50, wherein i) in is type 1 and/or M1 macrophages and ii) is type 2 and/or M2 macrophages.
(Item 52)
52. The method of any one of items 49-51, wherein the number and/or activity of cytotoxic CD8+ T cells in said subject is increased after administration of said at least one composition.
(Item 53)
53. The method of any one of items 49-52, wherein said at least one composition is administered systemically, peritumorally, or intratumorally.
(Item 54)
54. The method of any one of items 49-53, wherein said at least one composition contacts said bone marrow-derived cells in a tissue microenvironment.
(Item 55)
55. The method of any one of items 49-54, further comprising contacting said bone marrow-derived cells with at least one additional therapeutic agent.
(Item 56)
56. The method of item 55, wherein said at least one additional therapeutic agent is an antagonist of CCL2 and/or an antagonist of CSF1.
(Item 57)
said at least one additional therapeutic agent comprises an immunotherapeutic agent that modulates said inflammatory phenotype, optionally wherein said immunotherapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor, an immunostimulatory agonist, an inflammatory agent, a cell, a cancer 57. Method according to item 55 or 56, comprising a vaccine and/or virus.
(Item 58)
58. The method of item 57, wherein said immune checkpoint is selected from the group consisting of PD-1, PD-L1, PD-L2, and CTLA-4.
(Item 59)
59. The method of item 58, wherein said immune checkpoint is PD-1.
(Item 60)
60. The method of any one of items 55-59, wherein said at least one additional therapeutic agent or regimen is administered before, concurrently with, or after said at least one composition.
(Item 61)
36. A method of sensitizing cancer cells in a subject to cytotoxic CD8+ T cell-mediated killing and/or immune checkpoint therapy, comprising any of items 1-35 for contacting bone marrow-derived cells in said subject. 3. The method, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one composition of claim 1.
(Item 62)
62. The method of item 61, wherein the at least one composition is administered systemically, peritumorally, or intratumorally.
(Item 63)
63. The method of item 61 or 62, further comprising treating said cancer in said subject by administering an effective amount of at least one additional therapeutic agent to said subject.
(Item 64)
64. The method of item 63, wherein said at least one additional therapeutic agent is an antagonist of CCL2 and/or an antagonist of CSF1.
(Item 65)
said at least one additional therapeutic agent comprises an immunotherapeutic agent that modulates said inflammatory phenotype of said bone marrow-derived cells, optionally said immunotherapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor, an immunostimulatory agonist, an inflammatory agent , cells, cancer vaccines, and/or viruses.
(Item 66)
66. The method of item 65, wherein said immune checkpoint is selected from the group consisting of PD-1, PD-L1, PD-L2, and CTLA-4.
(Item 67)
67. The method of item 66, wherein said immune checkpoint is PD-1.
(Item 68)
68. The method of item 67, wherein said at least one additional therapeutic agent or regimen is administered before, concurrently with, or after said at least one composition.
(Item 69)
69. Any one of items 61 to 68, wherein said at least one composition reduces the number of proliferating cells in said cancer and/or reduces the volume or size of a tumor comprising said cancer cells. Method.
(Item 70)
70. The method of any one of items 61-69, wherein said at least one composition increases the amount and/or activity of CD8+ T cells infiltrating a tumor comprising said cancer cells.
(Item 71)
said at least one composition a) increases the amount and/or activity of M1 macrophages infiltrating a tumor containing said cancer cells; and/or b) increases the amount and/or activity of M2 macrophages infiltrating said tumor containing cancer cells 71. A method according to any one of items 61-70, wherein the amount and/or activity is reduced.
(Item 72)
The bone marrow-derived cells contacted with the at least one composition are:
a) decreased expression of CCR2 and/or CSF1R receptors by monocytes and/or macrophages,
b) surface antigen class 80 (CD80), CD86, MHCII, MHCI, interleukin 1-beta (IL-1β), IL-6, CCL3, CCL4, CXCL10, CXCL9, GM-CSF by monocytes and/or macrophages , and/or increased expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α),
c) decreased expression of CD206, CD163, CD16, CD53, VSIG4, PSGL-1, TGFb and/or IL-10 by monocytes and/or macrophages;
d) at least one cytokine selected from the group consisting of IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF, CCL3, CCL4 and IL-2 by monocytes and/or macrophages or increased secretion of chemokines,
e) an increased ratio of IL-1β, IL-6, and/or TNF-α expression to IL-10 expression by monocytes and/or macrophages;
f) increased CD8+ cytotoxic T cell activation;
g) increased recruitment of CD8+ cytotoxic T cell activation;
h) increased CD4+ helper T cell activity;
i) increased recruitment of CD4+ helper T cell activity;
j) increased NK cell activity,
k) increased recruitment of NK cells,
l) increased neutrophil activity,
m) increased macrophage activity, and/or
n) having a modulated inflammatory phenotype exhibiting one or more of increased spindle morphology, flatness in appearance, and/or number of dendrites as assessed by microscopy, item 36. 71. The method of any one of paragraphs 1-71.
(Item 73)
said bone marrow-derived cells are macrophages, monocytes, circulating bone marrow-derived monocytes, tissue-resident macrophages, clinically associated macrophages, type 1 macrophages, M1 macrophages, type 2 macrophages, M2 macrophages, M2c macrophages, M2d macrophages, and/or or tumor-associated macrophages (TAM).
(Item 74)
The cancer is mesothelioma, renal clear cell carcinoma, glioblastoma, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, pancreatic adenocarcinoma, breast invasive carcinoma, acute myelogenous leukemia, adrenocortical carcinoma, bladder urothelial carcinoma , brain low-grade glioma, breast invasive carcinoma, cervical squamous cell carcinoma and cervical adenocarcinoma, bile duct cancer, colon adenocarcinoma, esophageal cancer, glioblastoma multiforme, head and neck squamous cell carcinoma, Pigmented kidney, renal clear cell carcinoma, renal papillary cell carcinoma, liver hepatocellular carcinoma, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, lymphoid neoplasm, diffuse large B-cell lymphoma, mesothelioma, ovarian serous , cystadenocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma, pheochromocytoma, paraganglioma, prostatic adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, sarcoma, cutaneous melanoma, gastric adenocarcinoma, testicular germ cell tumor, thymoma, thyroid cancer, uterine carcinosarcoma 74. The method of any one of items 36-73, selected from the group consisting of uterine endometrial cancer, and uveal melanoma.
(Item 75)
75. The method of any one of items 36-74, wherein said bone marrow-derived cells are contained within a human tumor model, an animal model of cancer, and/or a tiglycol peritonitis model.
(Item 76)
76. The method of any one of items 36-75, wherein the subject is a mammal.
(Item 77)
77. The method of item 76, wherein said mammal is a human.
(Item 78)
78. The method of item 77, wherein said human has cancer.

Claims (24)

ａ）ＣＣＲ２をコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子、ｂ）ＣＳＦ１Ｒをコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子、またはｃ）ａ）及びｂ）の組み合わせを含む、組成物。 A composition comprising a) at least one siRNA molecule that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CCR2, b) at least one siRNA molecule that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CSF1R, or c) a combination of a) and b) thing. ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号６７から選択される核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号６８～配列番号１２９から選択される核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む；ならびに／あるいは
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号１３０～配列番号２４８から選択される核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号２４９～配列番号３６７から選択される核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む、請求項１に記載の組成物。 said at least one siRNA molecule hybridizing to said nucleic acid molecule encoding CCR2 has a sense strand having a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs: 6-67 and a nucleic acid selected from SEQ ID NOs: 68-129 an antisense strand having a sequence ; and/or
said at least one siRNA molecule hybridizing to said nucleic acid molecule encoding CSF1R has a sense strand having a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs: 130-248 and a nucleic acid selected from SEQ ID NOs: 249-367 2. The composition of claim 1 , comprising an antisense strand having the sequence . ＣＣＲ２またはＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、少なくとも１つの修飾をさらに含み、任意に、前記修飾が、前記核酸配列の糖部分への修飾、核酸塩基修飾、ヌクレオシド間リンカー修飾、人工ヌクレオチド、末端キャップ修飾、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。 said at least one siRNA molecule that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 or CSF1R further comprises at least one modification, optionally said modification is a modification to a sugar moiety of said nucleic acid sequence, a nucleobase modification , internucleoside linker modifications, artificial nucleotides, terminal cap modifications, or any combination thereof . 前記修飾が、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子の前記センス鎖に位置する；
前記修飾が、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子の前記アンチセンス鎖に位置する；または
前記修飾が、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子の前記センス及びアンチセンス鎖に位置する、請求項３に記載の組成物。 said modification is located on said sense strand of said at least one siRNA molecule ;
said modification is located on said antisense strand of said at least one siRNA molecule; or
4. The composition of claim 3 , wherein said modifications are located on said sense and antisense strands of said at least one siRNA molecule . ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号３６８～配列番号４８６及び配列番号８８３～配列番号９２１から選択される修飾核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号４８７～配列番号６０５及び配列番号９２２～配列番号９６０から選択される修飾核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む、請求項３または４に記載の組成物。 said at least one siRNA molecule hybridizing to said nucleic acid molecule encoding CCR2 has a sense strand having a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs:368-486 and SEQ ID NOs:883-921; and SEQ ID NO:487. and an antisense strand having a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:605 and SEQ ID NO: 922 - SEQ ID NO:960. ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６０６～配列番号７４３及び配列番号９６１～配列番号１００１から選択される修飾核酸配列を有するセンス鎖と、配列番号７４４～配列番号８８１及び配列番号１００２～配列番号１０４２から選択される修飾核酸配列を有するアンチセンス鎖とを含む、請求項３または５に記載の組成物。 a sense strand, wherein said at least one siRNA molecule that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 has a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs:606-743 and SEQ ID NOs:961-1001; and an antisense strand having a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:881 and SEQ ID NO:1002 - SEQ ID NO: 1042 . ａ）ＣＣＲ２をコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖、ｂ）ＣＳＦ１Ｒをコードする核酸分子にハイブリダイズする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖、またはｃ）ａ）及びｂ）の組み合わせを含む組成物であって、
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、配列番号６～配列番号６７から選択される核酸配列、または配列番号６０６～配列番号７４３から選択される修飾核酸配列、または配列番号９６１～配列番号１００１から選択される修飾バリアントを有するセンス鎖と、配列番号６８～配列番号１２９から選択される核酸配列、または配列番号７４４～配列番号８８１から選択される修飾核酸配列、または配列番号１００２～配列番号１０４２から選択される修飾バリアントを有するアンチセンス鎖とを含み、及び／または
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、配列番号１３０～配列番号２４８から選択される核酸配列、または配列番号３６８～配列番号４８６から選択される修飾核酸配列、または配列番号８８３～配列番号９２１から選択される修飾バリアントを有するセンス鎖と、配列番号２４９～配列番号３６７から選択される核酸配列、または配列番号４８７～配列番号６０５から選択される修飾核酸配列、または配列番号９２２～配列番号９６０から選択される修飾バリアントを有するアンチセンス鎖とを含む、前記組成物。 a) at least one siRNA duplex that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CCR2, b) at least one siRNA duplex that hybridizes to a nucleic acid molecule encoding CSF1R, or c) a combination of a) and b) A composition comprising
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 is a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 6 to SEQ ID NO: 67, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 606 to SEQ ID NO: 743 , or a sense strand having a modified variant selected from SEQ ID NO:961 to SEQ ID NO:1001 and a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:68 to SEQ ID NO:129, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:744 to SEQ ID NO:881 or an antisense strand having a modified variant selected from SEQ ID NO: 1002 to SEQ ID NO: 1042, and/or a sense strand having a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 130 to SEQ ID NO: 248, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO: 368 to SEQ ID NO: 486, or a modified variant selected from SEQ ID NO: 883 to SEQ ID NO: 921; 249 to SEQ ID NO:367, or a modified nucleic acid sequence selected from SEQ ID NO:487 to SEQ ID NO:605, or an antisense strand having a modified variant selected from SEQ ID NO:922 to SEQ ID NO:960 , said composition. ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０９０４８、ＸＤ－０９０５０、ＸＤ－０９０９８、ＸＤ－０９１１７、ＸＤ－０９１２７、ＸＤ－０９０４３、ＸＤ－０９０４５、ＸＤ－０９０６０、ＸＤ－０９０６２、ＸＤ－０９０８６、ＸＤ－０９０９４、ＸＤ－０９０９５、ＸＤ－０９１０７、ＸＤ－０９１１２、ＸＤ－０９１１３、ＸＤ－０９１１５、ＸＤ－０９１２１、ＸＤ－０９１３８、ＸＤ－０９１４３、もしくはＸＤ－０９１４９、またはそれらのバリアントであり、任意に、
ＣＣＲ２をコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０９０４８、ＸＤ－０９０５０、ＸＤ－０９０９８、ＸＤ－０９１１７、もしくはＸＤ－０９１２７、またはそれらのバリアントである、ならびに／あるいは
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０８９４４、ＸＤ－０８９４７、ＸＤ－０８９８８、ＸＤ－０８９９３もしくはＸＤ－０８９１６、ＸＤ－０８９１７、ＸＤ－０８９２２、ＸＤ－０８９２３、ＸＤ－０８９３６、ＸＤ－０８９６３、ＸＤ－０８９６９、ＸＤ－０８９７５、ＸＤ－０８９８２、ＸＤ－０８９８５、ＸＤ－０８９８６、ＸＤ－０８９８９、ＸＤ－０９００３、ＸＤ－０９００６、ＸＤ－０９０１５、もしくはＸＤ－０９０２１、またはそれらのバリアントであり、任意に、
ＣＳＦ１Ｒをコードする前記核酸分子にハイブリダイズする前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖が、二本鎖ＸＤ－０８９４４、ＸＤ－０８９４７、ＸＤ－０８９８８、ＸＤ－０８９９３、もしくはＸＤ－０８９１６、またはそれらのバリアントである、請求項７に記載の組成物。 said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 is double stranded XD-09048, XD-09050, XD-09098, XD-09117, XD-09127, XD-09043, XD- 09045, XD-09060, XD-09062, XD-09086, XD-09094, XD-09095, XD-09107, XD-09112, XD-09113, XD-09115, XD-09121, XD-09138, XD-09143, or XD-09149, or variants thereof , optionally
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CCR2 is double stranded XD-09048, XD-09050, XD-09098, XD-09117, or XD-09127, or variants thereof is and/or
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CSF1R is double stranded XD-08944, XD-08947, XD-08988, XD-08993 or XD-08916, XD-08917, XD- 08922, XD-08923, XD-08936, XD-08963, XD-08969, XD-08975, XD-08982, XD-08985, XD-08986, XD-08989, XD-09003, XD-09006, XD-09015, or XD-09021, or variants thereof, optionally
said at least one siRNA duplex that hybridizes to said nucleic acid molecule encoding CSF1R is double stranded XD-08944, XD-08947, XD-08988, XD-08993, or XD-08916, or variants thereof 8. The composition of claim 7 , wherein a 前記組成物が、脂質及び／またはリピドイドをさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。 A composition according to any preceding claim, wherein said composition further comprises lipids and/or lipidoids . 前記リピドイドが、式（ＶＩ）のものであって、
Figure 2020033791000001
 式中、
ｐが、１～３（境界値を含む）の整数であり、
ｍが、１～３（境界値を含む）の整数であり、
ＲＡが、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000002
 であり、
ＲＦが、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000003
 であり、
Ｒ５の各出現が独立して、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
式中、ＲＡ、ＲＦ、ＲＹ、及びＲＺのうちの少なくとも１つが、
Figure 2020033791000004
 または
Figure 2020033791000005
 であり、
ｘの各出現が、１～１０（境界値を含む）の整数であり、
ｙの各出現が、１～１０（境界値を含む）の整数であり、
ＲＹの各出現が、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000006
 であり、
ＲＺの各出現が、水素；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０脂肪族；置換もしくは非置換、環状もしくは非環状、分岐もしくは非分岐Ｃ１－２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Figure 2020033791000007
 である、前記式（ＶＩ）のもの、
あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の組成物。 wherein said lipidoid is of formula (VI)
Figure 2020033791000001
 During the ceremony,
p is an integer from 1 to 3 (including boundary values);
m is an integer from 1 to 3 (including boundary values),
R A is hydrogen; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic; or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000002
 and
R F is hydrogen; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic; or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000003
 and
substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic , branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1- 20 heteroaliphatic; substituted or unsubstituted aryl; or substituted or unsubstituted heteroaryl;
wherein at least one of R A , R F , R Y and R Z is
Figure 2020033791000004
 or
Figure 2020033791000005
 and
each occurrence of x is an integer from 1 to 10 (inclusive);
each occurrence of y is an integer from 1 to 10 (inclusive);
substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic , branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic family; substituted or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000006
 and
substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic , branched or unbranched C 1-20 aliphatic; substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched C 1-20 heteroaliphatic family; substituted or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl;
Figure 2020033791000007
 of formula (VI) above,
10. The composition according to claim 9 , which is a pharmaceutically acceptable salt thereof. ｐが、１である；
ｍが、１である；
ｐ及びｍの各々が、１である；
Ｒ Ｆ が、
Figure 2020033791000008
 である；ならびに／あるいは
Ｒ Ａ が、
Figure 2020033791000009
 である、請求項１０に記載の組成物。 p is 1 ;
m is 1;
each of p and m is 1;
RF is _
Figure 2020033791000008
 and/or
RA is _
Figure 2020033791000009
 11. The composition of claim 10, which is 前記式（ＶＩ）の化合物が、以下の式のもの、
Figure 2020033791000010
 またはその塩である、請求項１０に記載の組成物。 wherein the compound of formula (VI) is of the formula:
Figure 2020033791000010
 or a salt thereof. 前記組成物が、脂質ナノ粒子の形態であり、任意に、前記脂質ナノ粒子が、約１．０モル％～約６０．０モル％のＣ１２－２００を含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物。 13. Any of claims 10-12 , wherein the composition is in the form of lipid nanoparticles , optionally wherein the lipid nanoparticles comprise from about 1.0 mol % to about 60.0 mol % C12-200 . 2. The composition according to claim 1. 前記脂質ナノ粒子が、１つ以上の共脂質をさらに含み、任意に、
各共脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、及びＤＭＧ－ＰＥＧから選択され、任意に、
ＤＳＰＣの濃度が、約１．０モル％～約２０．０モル％であり、
さらに任意に、コレステロールの濃度が、約１０．０モル％～約５０．０モル％であり；
ＤＭＧ－ＰＥＧの濃度が、約０．１モル％～約５．０モル％であり；ならびに／あるいは
ＤＳＰＣが、約１．０モル％～約２０．０モル％の濃度で存在し、コレステロールが、約１０．０モル％～約５０．０モル％の濃度で存在し、ＤＭＧ－ＰＥＧが、約０．１モル％～約５．０モル％の濃度で存在し、任意に、
Ｃ１２－２００、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＤＭＧ－ＰＥＧが、それぞれ５０％：１０％：３８．５％：１．５％の比率で存在する、請求項１３に記載の組成物。 said lipid nanoparticles further comprising one or more co-lipids , optionally
each co-lipid is selected from distearoylphosphatidylcholine (DSPC), cholesterol, and DMG-PEG; optionally
the concentration of DSPC is from about 1.0 mol % to about 20.0 mol %;
Further optionally, the concentration of cholesterol is from about 10.0 mol % to about 50.0 mol %;
the concentration of DMG-PEG is from about 0.1 mol % to about 5.0 mol %; and/or
DSPC is present at a concentration of about 1.0 mol % to about 20.0 mol %, cholesterol is present at a concentration of about 10.0 mol % to about 50.0 mol %, DMG-PEG is present at a concentration of about present in a concentration from 0.1 mol % to about 5.0 mol %, optionally
14. The composition of claim 13 , wherein C12-200, DSPC, cholesterol, and DMG-PEG are present in a ratio of 50%:10%:38.5%:1.5%, respectively . 前記ｓｉＲＮＡ分子と比較して、ＬＮＰの前記脂質及びリピドドイドが、約２０：１～約５：１の重量の比率で存在し、任意に、
前記ｓｉＲＮＡ分子と比較して、前記ＬＮＰの前記脂質及びリピドドイドが、９：１の重量の比率で存在する、請求項９～１４のいずれか１項に記載の組成物。 said lipid and lipidoidoid of LNP are present in a weight ratio of from about 20:1 to about 5:1 compared to said siRNA molecule;
15. The composition of any one of claims 9-14 , wherein said lipid and lipidoidoid of said LNP are present in a weight ratio of 9:1 compared to said siRNA molecule . 前記組成物が、薬学的に許容される製剤中にある、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。 A composition according to any one of claims 1 to 15 , wherein said composition is in a pharmaceutically acceptable formulation. 請求物１～１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの組成物と接触した後に増加した炎症性表現型を有する骨髄由来細胞を生成するインビトロまたはエクスビボの方法であって、前記骨髄由来細胞を有効量の前記少なくとも１つの組成物と接触させることを含む、前記方法。 17. An in vitro or ex vivo method of producing bone marrow-derived cells with an increased inflammatory phenotype after contact with at least one composition according to any one of claims 1-16 , wherein said bone marrow-derived cells are The method, comprising contacting with an effective amount of the at least one composition. 対象における骨髄由来細胞の炎症性表現型を増加させる方法における使用のための、請求物１～１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの組成物であって、前記方法は、前記骨髄由来細胞に接触する有効量の前記少なくとも１つの組成物を前記対象に投与することを含む、前記組成物。 17. At least one composition according to any one of claims 1-16 for use in a method of increasing the inflammatory phenotype of bone marrow-derived cells in a subject, said method comprising administering to said subject an effective amount of said at least one composition that contacts with said composition. 増加した炎症性表現型を有する前記骨髄由来細胞が、前記少なくとも１つの組成物と接触した後に、以下：
ａ）表面抗原分類８０（ＣＤ８０）、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ、ＭＨＣＩ、インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の増加した発現、
ｂ）ＣＤ２０６、ＣＤ１６３、ＣＤ１６、ＣＤ５３、ＶＳＩＧ４、ＰＳＧＬ－１、ＴＧＦｂ、及び／またはＩＬ－１０の減少した発現、
ｃ）ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＩＬ－２３からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインもしくはケモカインの増加した分泌、
ｄ）ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／またはＴＮＦ－αの発現対ＩＬ－１０の発現の増加した比率、
ｅ）増加したＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化、
ｆ）ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化の増加した動員、
ｇ）増加したＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性、
ｈ）ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性の増加した動員、
ｉ）増加したＮＫ細胞活性、
ｊ）ＮＫ細胞の増加した動員、
ｋ）増加した好中球活性、
ｌ）増加したマクロファージ活性、及び／または
ｍ）顕微鏡法で評価した場合の、増加した紡錘形の形態、外観の平坦性、及び／または樹状突起の数、のうちの１つ以上を呈し、任意に
前記少なくとも１つの組成物と接触した前記骨髄由来細胞が、細胞の集団内に含まれ、前記少なくとも１つの組成物が、前記細胞の集団内の１型及び／またはＭ１マクロファージの数を増加させ、及び／または２型及び／またはＭ２マクロファージの数を減少させる；ならびに／あるいは
前記少なくとも１つの組成物と接触した前記骨髄由来細胞が、細胞の集団内に含まれ、前記少なくとも１つの組成物が、ｉ）対ｉｉ）の比率を増加させ、前記細胞の集団内のｉ）が、１型及び／またはＭ１マクロファージであり、ｉｉ）が、２型及び／またはＭ２マクロファージである；ならびに／あるいは
前記骨髄由来細胞が、一次骨髄由来細胞である；ならびに／あるいは
前記骨髄由来細胞が、前記少なくとも１つの組成物と接触する前に精製及び／または培養される、請求項１７に記載の方法。 After the bone marrow-derived cells with an increased inflammatory phenotype are contacted with the at least one composition,
a) surface antigen class 80 (CD80), CD86, MHCII, MHCI, interleukin 1-beta (IL-1β), IL-6, CCL3, CCL4, CXCL10, CXCL9, GM-CSF, and/or tumor necrosis factor alpha increased expression of (TNF-α),
b) decreased expression of CD206, CD163, CD16, CD53, VSIG4, PSGL-1, TGFb, and/or IL-10;
c) increased secretion of at least one cytokine or chemokine selected from the group consisting of IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF, CCL3, CCL4, and IL-23;
d) an increased ratio of IL-1β, IL-6, and/or TNF-α expression to IL-10 expression;
e) increased CD8+ cytotoxic T cell activation;
f) increased recruitment of CD8+ cytotoxic T cell activation;
g) increased CD4+ helper T cell activity;
h) increased recruitment of CD4+ helper T cell activity;
i) increased NK cell activity,
j) increased recruitment of NK cells,
k) increased neutrophil activity,
exhibiting one or more of l) increased macrophage activity, and/or m) increased spindle morphology, flatness in appearance, and/or number of dendrites as assessed by microscopy; arbitrarily
said bone marrow-derived cells contacted with said at least one composition are contained within a population of cells, said at least one composition increasing the number of type 1 and/or M1 macrophages within said population of cells; and/or reduce the number of type 2 and/or M2 macrophages; and/or
said bone marrow-derived cells contacted with said at least one composition are contained within a population of cells, wherein said at least one composition increases the ratio of i) to ii) and i) within said population of cells; are type 1 and/or M1 macrophages and ii) are type 2 and/or M2 macrophages; and/or
said bone marrow-derived cells are primary bone marrow-derived cells; and/or
18. The method of claim 17 , wherein said bone marrow-derived cells are purified and/or cultured prior to contacting said at least one composition . 前記増加した炎症性表現型を有する前記骨髄由来細胞が、前記少なくとも１つの組成物と接触した後に、以下：
ａ）表面抗原分類８０（ＣＤ８０）、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ、ＭＨＣＩ、インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の増加した発現、
ｂ）ＣＤ２０６、ＣＤ１６３、ＣＤ１６、ＣＤ５３、ＶＳＩＧ４、ＰＳＧＬ－１、及び／またはＩＬ－１０の減少した発現、
ｃ）ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２３からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインの増加した分泌、
ｄ）ＩＬ－１０の発現に対するＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／またはＴＮＦ－αの発現の増加した比率、
ｅ）増加したＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化、
ｆ）増加したＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性、
ｇ）増加したＮＫ細胞活性、
ｈ）増加した好中球活性、
ｉ）増加したマクロファージ活性、及び／または
ｊ）顕微鏡法で評価した場合の、増加した紡錘形の形態、外観の平坦性、及び／または樹状突起の数、のうちの１つ以上を呈し、任意に、
前記少なくとも１つの組成物が、１型及び／またはＭ１マクロファージの数を増加させ、２型及び／またはＭ２マクロファージの数を減少させ、及び／またはｉ）対ｉｉ）の比率を増加させ、前記対象におけるｉ）が、１型及び／またはＭ１マクロファージであり、ｉｉ）が、２型及び／またはＭ２マクロファージである；ならびに／あるいは
前記対象における細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性が、前記少なくとも１つの組成物の投与後に増加される、請求項１８に記載の方法における使用のための少なくとも１つの組成物。 After the bone marrow-derived cells with the increased inflammatory phenotype are contacted with the at least one composition, the following:
a) surface antigen class 80 (CD80), CD86, MHCII, MHCI, interleukin 1-beta (IL-1β), IL-6, CCL3, CCL4, CXCL10, CXCL9, GM-CSF, and/or tumor necrosis factor alpha increased expression of (TNF-α),
b) decreased expression of CD206, CD163, CD16, CD53, VSIG4, PSGL-1 and/or IL-10;
c) increased secretion of at least one cytokine selected from the group consisting of IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-18, and IL-23;
d) an increased ratio of IL-1β, IL-6, and/or TNF-α expression to IL-10 expression;
e) increased CD8+ cytotoxic T cell activation,
f) increased CD4+ helper T cell activity;
g) increased NK cell activity,
h) increased neutrophil activity,
exhibiting one or more of i) increased macrophage activity, and/or j) increased spindle morphology, flatness in appearance, and/or number of dendrites as assessed by microscopy; optionally,
wherein said at least one composition increases the number of type 1 and/or M1 macrophages, decreases the number of type 2 and/or M2 macrophages, and/or increases the ratio of i) to ii), wherein said subject i) in is type 1 and/or M1 macrophages and ii) is type 2 and/or M2 macrophages; and/or
19. At least one composition for use in the method of claim 18 , wherein the number and/or activity of cytotoxic CD8+ T cells in said subject is increased following administration of said at least one composition. 前記少なくとも１つの組成物が、全身、腫瘍周囲、または腫瘍内に投与されることを特徴とする；
前記少なくとも１つの組成物が、組織微小環境で前記骨髄由来細胞と接触することを特徴とする；ならびに／あるいは
前記骨髄由来細胞を、少なくとも１つの追加の治療薬と接触させることをさらに含み、任意に、
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＣＣＬ２のアンタゴニスト及び／またはＣＳＦ１のアンタゴニストであり、さらに任意に、
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、前記炎症性表現型を調節する免疫療法剤を含み、任意に、前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激アゴニスト、炎症剤、細胞、がんワクチン、及び／またはウイルスを含み、任意に、
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及びＣＴＬＡ－４からなる群から選択され、さらに任意に、
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１である；ならびに／あるいは
前記少なくとも１つの追加の治療薬またはレジメンが、前記少なくとも１つの組成物の前、それと同時、またはその後に投与されることを特徴とする、請求項１８または２０のいずれか１項に記載の方法における使用のための少なくとも１つの組成物。 wherein said at least one composition is administered systemically, peritumorally, or intratumorally ;
wherein said at least one composition contacts said bone marrow-derived cells in a tissue microenvironment; and/or
further comprising contacting said bone marrow-derived cells with at least one additional therapeutic agent;
said at least one additional therapeutic agent is an antagonist of CCL2 and/or an antagonist of CSF1, and optionally
said at least one additional therapeutic agent comprises an immunotherapeutic agent that modulates said inflammatory phenotype, optionally wherein said immunotherapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor, an immunostimulatory agonist, an inflammatory agent, a cell, a cancer including vaccines and/or viruses, optionally
said immune checkpoint is selected from the group consisting of PD-1, PD-L1, PD-L2, and CTLA-4, and optionally,
said immune checkpoint is PD-1; and/or
21. The method of any one of claims 18 or 20 , wherein said at least one additional therapeutic agent or regimen is administered prior to, concurrently with, or after said at least one composition. at least one composition for use in 対象において骨髄由来細胞を接触させることにより前記対象におけるがん細胞を細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性殺傷及び／または免疫チェックポイント療法に対して増感させる方法における使用のための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。 for use in a method of sensitizing cancer cells in a subject to cytotoxic CD8+ T cell-mediated killing and/or immune checkpoint therapy by contacting bone marrow-derived cells in said subject , claims 1-16 The composition according to any one of Claims 1 to 3 . 前記少なくとも１つの組成物が、全身、腫瘍周囲、または腫瘍内に投与されることを特徴とする；任意に、
有効量の少なくとも１つの追加の治療薬を前記対象に投与することによって、前記対象における前記がんを治療することをさらに含み、任意に、
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＣＣＬ２のアンタゴニスト及び／またはＣＳＦ１のアンタゴニストであり、さらに任意に、
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、前記骨髄由来細胞の前記炎症性表現型を調節する免疫療法剤を含み、任意に、前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激アゴニスト、炎症剤、細胞、がんワクチン、及び／またはウイルスを含み、任意に、
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及びＣＴＬＡ－４からなる群から選択され、さらに任意に、
前記免疫チェックポイントが、ＰＤ－１であり、任意に、
前記少なくとも１つの追加の治療薬またはレジメンが、前記少なくとも１つの組成物の前、それと同時、またはその後に投与されることを特徴とする；ならびに／あるいは
前記少なくとも１つの組成物が、前記がんにおける増殖細胞の数を低減し、及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減する；ならびに／あるいは
前記少なくとも１つの組成物が、前記がん細胞を含む腫瘍に浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞の量及び／または活性を増加させる；ならびに／あるいは
前記少なくとも１つの組成物が、ａ）前記がん細胞を含む腫瘍に浸潤するＭ１マクロファージの量及び／または活性を増加させる、及び／またはｂ）前記がん細胞を含む腫瘍に浸潤するＭ２マクロファージの量及び／または活性を減少させる、請求項２２に記載の方法における使用のための組成物。 wherein said at least one composition is administered systemically, peritumorally, or intratumorally ;
further comprising treating said cancer in said subject by administering to said subject an effective amount of at least one additional therapeutic agent;
said at least one additional therapeutic agent is an antagonist of CCL2 and/or an antagonist of CSF1, and optionally
said at least one additional therapeutic agent comprises an immunotherapeutic agent that modulates said inflammatory phenotype of said bone marrow-derived cells, optionally said immunotherapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor, an immunostimulatory agonist, an inflammatory agent , cells, cancer vaccines, and/or viruses, optionally
said immune checkpoint is selected from the group consisting of PD-1, PD-L1, PD-L2, and CTLA-4, and optionally,
said immune checkpoint is PD-1, optionally
wherein said at least one additional therapeutic agent or regimen is administered before, concurrently with, or after said at least one composition; and/or
said at least one composition reduces the number of proliferating cells in said cancer and/or reduces the volume or size of a tumor comprising said cancer cells; and/or
said at least one composition increases the amount and/or activity of CD8+ T cells infiltrating a tumor containing said cancer cells; and/or
said at least one composition a) increases the amount and/or activity of M1 macrophages infiltrating a tumor containing said cancer cells; and/or b) increases the amount and/or activity of M2 macrophages infiltrating said tumor containing cancer cells 23. A composition for use in the method of claim 22 , wherein the amount and/or activity is reduced . 前記少なくとも１つの組成物と接触した前記骨髄由来細胞が、以下：
ａ）単球及び／またはマクロファージによるＣＣＲ２及び／またはＣＳＦ１Ｒ受容体の減少した発現、
ｂ）単球及び／またはマクロファージによる、表面抗原分類８０（ＣＤ８０）、ＣＤ８６、ＭＨＣＩＩ、ＭＨＣＩ、インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の増加した発現、
ｃ）単球及び／またはマクロファージによる、ＣＤ２０６、ＣＤ１６３、ＣＤ１６、ＣＤ５３、ＶＳＩＧ４、ＰＳＧＬ－１、ＴＧＦｂ、及び／またはＩＬ－１０の減少した発現、
ｄ）単球及び／またはマクロファージによる、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＩＬ－２からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインもしくはケモカインの増加した分泌、
ｅ）単球及び／またはマクロファージによる、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／またはＴＮＦ－αの発現対ＩＬ－１０の発現の増加した比率、
ｆ）増加したＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化、
ｇ）ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞活性化の増加した動員、
ｈ）増加したＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性、
ｉ）ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性の増加した動員、
ｊ）増加したＮＫ細胞活性、
ｋ）ＮＫ細胞の増加した動員、
ｌ）増加した好中球活性、
ｍ）増加したマクロファージ活性、及び／または
ｎ）顕微鏡法で評価した場合の、増加した紡錘形の形態、外観の平坦性、及び／または樹状突起の数、のうちの１つ以上を呈する調節された炎症性表現型を有する；ならびに／あるいは
前記骨髄由来細胞が、マクロファージ、単球、循環骨髄由来単球、組織常駐マクロファージ、臨床状態に関連するマクロファージ、１型マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、２型マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２ｃマクロファージ、Ｍ２ｄマクロファージ、及び／または腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）である；
前記がんが、中皮腫、腎臓腎明細胞癌、膠芽腫、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、乳房浸潤癌、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、脳低悪性度神経膠腫、乳房浸潤癌、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸部腺癌、胆管癌、結腸腺癌、食道癌、多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、嫌色素性腎臓、腎臓腎明細胞癌、腎臓腎乳頭細胞癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性、嚢胞腺癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、及びブドウ膜黒色腫からなる群から選択される；
前記骨髄由来細胞が、ヒト腫瘍モデル、がんの動物モデル、及び／またはチグリコール腹膜炎モデル内に含まれる；ならびに／あるいは
前記対象が、哺乳動物であり、任意に、
前記哺乳動物が、ヒトであり、さらに任意に、
前記ヒトが、がんに罹患している、請求項１７もしくは１９に記載の方法、請求項１８、２０もしくは２１に記載の方法における使用のための少なくとも１つの組成物、または請求項２２もしくは２３に記載の方法における使用のための組成物。 The bone marrow-derived cells contacted with the at least one composition are:
a) decreased expression of CCR2 and/or CSF1R receptors by monocytes and/or macrophages,
b) surface antigen class 80 (CD80), CD86, MHCII, MHCI, interleukin 1-beta (IL-1β), IL-6, CCL3, CCL4, CXCL10, CXCL9, GM-CSF by monocytes and/or macrophages , and/or increased expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α),
c) decreased expression of CD206, CD163, CD16, CD53, VSIG4, PSGL-1, TGFb and/or IL-10 by monocytes and/or macrophages;
d) at least one cytokine selected from the group consisting of IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF, CCL3, CCL4 and IL-2 by monocytes and/or macrophages or increased secretion of chemokines,
e) an increased ratio of IL-1β, IL-6, and/or TNF-α expression to IL-10 expression by monocytes and/or macrophages;
f) increased CD8+ cytotoxic T cell activation;
g) increased recruitment of CD8+ cytotoxic T cell activation;
h) increased CD4+ helper T cell activity;
i) increased recruitment of CD4+ helper T cell activity;
j) increased NK cell activity,
k) increased recruitment of NK cells,
l) increased neutrophil activity,
m) increased macrophage activity, and/or n) increased spindle morphology, flatness in appearance, and/or number of dendrites as assessed by microscopy. have an inflammatory phenotype ; and/or
said bone marrow-derived cells are macrophages, monocytes, circulating bone marrow-derived monocytes, tissue-resident macrophages, clinically associated macrophages, type 1 macrophages, M1 macrophages, type 2 macrophages, M2 macrophages, M2c macrophages, M2d macrophages, and/or or tumor-associated macrophages (TAM);
The cancer is mesothelioma, renal clear cell carcinoma, glioblastoma, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, pancreatic adenocarcinoma, breast invasive carcinoma, acute myelogenous leukemia, adrenocortical carcinoma, bladder urothelial carcinoma , brain low-grade glioma, breast invasive carcinoma, cervical squamous cell carcinoma and cervical adenocarcinoma, bile duct cancer, colon adenocarcinoma, esophageal cancer, glioblastoma multiforme, head and neck squamous cell carcinoma, Pigmented kidney, renal clear cell carcinoma, renal papillary cell carcinoma, liver hepatocellular carcinoma, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, lymphoid neoplasm, diffuse large B-cell lymphoma, mesothelioma, ovarian serous , cystadenocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma, pheochromocytoma, paraganglioma, prostatic adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, sarcoma, cutaneous melanoma, gastric adenocarcinoma, testicular germ cell tumor, thymoma, thyroid cancer, uterine carcinosarcoma , endometrial cancer, and uveal melanoma;
said bone marrow-derived cells are contained within a human tumor model, an animal model of cancer, and/or a Tiglycol peritonitis model; and/or
said subject is a mammal, optionally
said mammal is a human, further optionally
24. The method of claim 17 or 19 , at least one composition for use in the method of claim 18, 20 or 21, or claim 22 or 23 , wherein said human is suffering from cancer. A composition for use in the method described in .
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