JPWO2019238424A5

JPWO2019238424A5 -

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Publication number: JPWO2019238424A5
Application number: JP2020569833A
Authority: JP
Publication date: 2022-06-06
Anticipated expiration: 2039-05-29

Description

様々な化合物の示差的な細胞透過能力のような因子が、化合物の活性の、インビトロの生化学アッセイと細胞アッセイとの間における違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式Iによる化合物:
（化１）

(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR ^2b であり;
Zは、
－ -NHR ^3a 、
－ N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR ¹⁵ 基で任意に置換された、N結合型4～7員ヘテロシクロアルキル、又は
－ -NR ^3b -(ここで、該N原子及びR ^2a は、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R ¹ は、
－ 1個以上の独立に選択されるR ⁴ 基で任意に置換されたC _1-8 アルキル、
－フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR ⁵ 基で任意に置換されたC _3-8 単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C _1-4 アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC _1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R ^2a 及びR ^2b は、
－ハロ、
－ C _1-4 アルキル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC _1-4 アルコキシで任意に置換されたC _1-4 アルコキシ、及び
－ -NR ^6a R ^6b
から独立に選択され;
R ^3a は、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC _1-6 アルキル、又は
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC _3-7 シクロアルキル
であり;
R ^3b は、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC _3-7 シクロアルキル及びC _1-6 アルキルから選択され;
各R ⁴ は独立に、
－ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－フェニル、
－ -C(=O)OH、
－ -O-C(=O)-C _1-4 アルキル、
－ -O-S(=O) ₂ -C _1-4 アルキル、
－ 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C _1-4 アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC _1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR ^7a R ^7b (式中、各R ^7a 及びR ^7b は独立に、H及びC _1-4 アルキルから選択される)
で任意に置換されたC _1-4 アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C _1-4 アルコキシ、-NR ^8a R ^8b 、又は1個以上の独立に選択される-NR ^9a R ^9b で任意に置換されたC _1-4 アルキルで任意に置換されたC _3-7 シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC _1-4 アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC _1-4 アルキル又はC _3-7 シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR ¹⁰ で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ -NR ^11a R ^11b 、
－ -C(=O)-C _1-4 アルコキシ、及び
－ -C(=O)-NR ^12a R ^12b
から選択され;
－各R ⁵ は、
－ハロ、
－ -CN、及び
－ -NR ^13a R ^13b
から選択され;
各R ^6a 及びR ^6b は独立に、H及びC _1-4 アルキルから選択され;
各R ¹⁰ は、
－ -OH、
－フェニル、
－ =NH、
－ハロ、
－オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -C(=O)NH ₂ 、
－ -C(=O)OH、
－ -NR ^14a R ^14b 、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C _1-4 アルコキシ、又はC _1-4 アルコキシで任意に置換されたC _1-4 アルキル、
－ C _3-7 シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
－ -C(=O)-C _1-4 アルキル、
－ -S(=O) ₂ -C _1-4 アルキル、及び
－ -C(=O)-C _1-6 アルコキシ
から選択され;
各R ^11a 、R ^11b は独立に、
－ H、
－フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC _1-4 アルコキシで任意に置換されたC _1-4 アルキル、
－ C _3-7 シクロアルキル、
－ -C(=O)-C _1-4 アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C _1-4 アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R ^8a 、R ^8b 、R ^9a 、R ^9b 、R ^12a 、R ^12b _、 R ^13a 、及びR ^13b は独立に、H及びC _1-4 アルキルから選択され;
各R ^14a 及びR ^14b は独立に、H、C _1-4 アルキル、及び-S(=O) ₂ -C _1-4 アルキルから選択され;かつ
各R ¹⁵ は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC _1-4 アルキルから選択される)。
（態様２）
Zが、
－ -NHR ^3a 、又は
－ -NR ^3b -(ここで、該N原子及びR ^2a は、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R ¹ が、
－ 1個以上の独立に選択されるR ⁴ 基で任意に置換されたC _1-8 アルキル、
－フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR ⁵ 基で任意に置換されたC _3-8 単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC _1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R ^3a が、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC _1-6 アルキル、又は
－ C _3-7 シクロアルキル
であり;
各R ⁴ が独立に、
－ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－フェニル、
－ 1個以上の独立に選択される-OH、C _1-4 アルコキシ、又は-NR ^7a R ^7b (式中、各R ^7a 及びR ^7b は独立に、H及びC _1-4 アルキルから選択される)で任意に置換されたC _1-4 アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C _1-4 アルコキシ、-NR ^8a R ^8b 、又は1個以上の独立に選択される-NR ^9a R ^9b で任意に置換されたC _1-4 アルキルで任意に置換されたC _3-7 シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC _1-4 アルキル又はC _3-7 シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR ¹⁰ で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ -NR ^11a R ^11b 、及び
－ -C(=O)-NR ^12a R ^12b
から選択され;
各R ¹⁰ が、
－ハロ、
－オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -NR ^14a R ^14b 、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC _1-4 アルコキシで任意に置換されたC _1-4 アルキル、
－ C _3-7 シクロアルキル、
－ -C(=O)-C _1-4 アルキル、
－ -S(=O) ₂ -C _1-4 アルキル、及び
－ -C(=O)-C _1-6 アルコキシ
から選択され;
各R ^11a 、R ^11b が独立に、
－ H、
－フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC _1-4 アルコキシで任意に置換されたC _1-4 アルキル、
－ C _3-7 シクロアルキル、
－ -C(=O)-C _1-4 アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;かつ
各R ^14a 、及びR ^14b が独立に、H及びC _1-4 アルキルから選択される、
態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様３）
Xが、CHである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様４）
Yが、CR ^2b であり、かつR ^2b が、C _1-4 アルコキシである、態様1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様５）
R ^2a が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH ₃ である、態様1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様６）
Zが、-NR ^3b -(ここで、該N原子及びR ^2a は、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、態様1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様７）
前記化合物が、式IIIa～IIIc:
（化２）

のいずれか1つによるものである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８）
R ¹ が、1個のR ⁴ 基でそれぞれが置換された、-CH ₃ 又は-CH ₂ CH ₃ である、態様1～7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様９）
前記化合物が、式IVa～式IVf:
（化３）

のいずれか1つによるものである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１０）
R ⁴ が、-NH-CH ₃ 、-N(CH ₃ ) ₂ 、-NH-CH ₂ CH ₃ 、-N(CH ₂ CH ₃ ) ₂ 、-N(CH(CH ₃ ) ₂ ) ₂ 、又は-N(CH ₃ )-CH ₂ CHF ₂ である、態様1～9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１１）
R ⁴ が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、態様1～9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１２）
R ⁴ が、モルホリニルである、態様1～9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３）
R ⁴ が、ジオキサニルである、態様1～9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１４）
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の態様1～13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
（態様１５）
医薬における使用のための、態様1～13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は態様14記載の医薬組成物。
（態様１６）
炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、態様1～13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は態様14記載の医薬組成物。

It should be understood that factors such as the differential cell permeation capacity of various compounds can contribute to the difference in compound activity between in vitro biochemical and cellular assays.
The present application provides the invention of the following aspects.
(Aspect 1)
Compound by formula I:
(Chemical 1)

(During the ceremony,
X is N or CH;
Y is N or CR ^2b ;
Z is
--NHR ^3a ,
-Additionally containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O, and S , optionally substituted with ¹ or more independently selected R15 groups. N-linked 4- to 7-membered heterocycloalkyl, or
--- NR ^3b- (Here, the N atom and R ^2a together with the atom to which they are bonded form a condensed 5- to 6-membered heterocycloalkenyl containing one or two double bonds. )
Is;
R ¹ is
-C _1-8 alkyl, optionally substituted with one or more independently selected R ⁴ groups,
-Phenyl,
-C _3-8 monocyclic or cross-linked polycyclic cycloalkyl , optionally substituted with one or more independently selected R ⁵ groups,
-A 4- to 8-membered monocyclic, spirocyclic, or crosslinked polycyclic heterocycloalkyl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S. There is one or more independently selected C _1-4 alkyl optionally substituted with -CN or -C (= O) -C _1-4 alkoxy. Substituted heterocycloalkyl, or
-A 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S.
Is;
R ^2a and R ^2b are
- Halo,
-C _1-4 alkyl,
-One or more independently selected halos or C _1-4 alkoxy optionally substituted with C _1-4 alkoxy, and
－ -NR ^6a R ^6b
Selected independently from;
R ^3a _
-One or more independently selected halos or -C N optionally substituted C _1-6 alkyl, or
-C _3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected halos or OH
Is;
R ^3b is selected from H, one or more independently selected halos or -CN optionally substituted C _3-7 cycloalkyl and C _1-6 alkyl;
Each R ⁴ is independent,
- Halo,
－ -OH,
--CN,
-Phenyl,
－ -C (= O) OH,
－ -OC (= O) -C _1-4 alkyl,
－ -OS (= O) ₂ -C _1-4 alkyl,
-One or more independently selected
o -OH,
o C _1-4 Alkoxy,
o A 4- to 8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S, one or more independently selected. The heterocycloalkyl, or the heterocycloalkyl, optionally substituted with C _1-4 alkyl.
o -NR ^7a R ^7b (in the equation, each R ^7a and R ^7b is independently selected from H and C _1-4 alkyl)
Arbitrarily substituted with C _1-4 alkoxy,
-Optionally replaced with one or more independently selected halos, -C (= O) -C _1-4 alkoxy, -NR ^8a R ^8b , or one or more independently selected -NR ^9a R ^9b C _3-7 cycloalkyl , optionally substituted with C _1-4 alkyl,
-One or two N atoms condensed into a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S. A 5- to 6-membered monocyclic heterocycloalkyl comprising, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more independently selected C _1-4 alkyls, said heterocycloalkyl.
-A 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S, one or more independently selected. The heteroaryl, optionally substituted with C _1-4 alkyl or C _3-7 cycloalkyl,
-A 4- to 11-membered monocyclic, spirocyclic, or crosslinked polycyclic heterocycloalkyl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S. And the heterocycloalkyl, optionally substituted with one or more independently selected ^R10s .
－ -NR ^11a R ^11b ,
－ -C (= O) -C _1-4 Alkoxy and
－ -C (= O)-NR ^12a R ^12b
Selected from;
-Each R ⁵ is
- Halo,
--CN and
－ -NR ^13a R ^13b
Selected from;
Each R ^6a and R ^6b is independently selected from H and C _1-4 alkyl;
Each R ¹⁰
－ -OH,
-Phenyl,
-= NH,
- Halo,
-Oxy,
--CN,
－ -C (= O) H,
－ -C (= O) NH ₂ ,
－ -C (= O) OH,
－ -NR ^14a R ^14b ,
-One or more independently selected halos, -CN, -OH, -C (= O) -C _1-4 alkoxy, or C _1-4 alkyl optionally substituted with C _1-4 alkoxy,
-C _3-7 cycloalkyl,
-A 4- to 6-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S.
－ -C (= O) -C _1-4 alkyl,
－ -S (= O) ₂ -C _1-4 alkyl and
－ -C (= O) -C _1-6 Alkoxy
Selected from;
Each R ^11a and R ^11b are independent,
－ H,
-Phenyl,
-C _1-4 alkyl, optionally substituted with one or more independently selected halos, -OH, -CN, or C _1-4 alkoxy .
-C _3-7 cycloalkyl,
－ -C (= O) -C _1-4 Alkoxy,
-Arbitrarily substituted with one or more independently selected halos-C (= O) -C _1-4 alkyl, and
-A 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S.
Selected from;
Each R ^8a , R ^8b , R ^9a , R ^9b , R ^12a , R ^12b _, R ^13a , and R ^13b are independently selected from H and C _1-4 alkyl;
Each R ^14a and R ^14b is independently selected from H, C _1-4 alkyl, and -S (= O) ₂ - C _1-4 alkyl; and
Each R ¹⁵ is independently selected from -OH, -CN, and one or more independently selected halos or C _1-4 alkyl optionally substituted with -CN).
(Aspect 2)
Z,
--- NHR ^3a or
--- NR ^3b- (Here, the N atom and R ^2a together with the atom to which they are bonded form a condensed 5- to 6-membered heterocycloalkenyl containing one or two double bonds. )
Is;
R ¹ _
-C _1-8 alkyl, optionally substituted with one or more independently selected R ⁴ groups,
-Phenyl,
-C _3-8 monocyclic or cross-linked polycyclic cycloalkyl , optionally substituted with one or more independently selected R ⁵ groups,
-A 4- to 8-membered monocyclic or spirocyclic heterocycloalkyl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S, one or more. The heterocycloalkyl, or the heterocycloalkyl, optionally substituted with an independently selected C _1-4 alkyl, or
-A 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S.
Is;
R ^3a ,
-One or more independently selected halos or -C N optionally substituted C _1-6 alkyl, or
－ C _3-7 Cycloalkyl
Is;
Each R ⁴ is independent,
- Halo,
－ -OH,
--CN,
-Phenyl,
-One or more independently selected-OH, C _1-4 alkoxy, or -NR ^7a R ^7b (in the formula, each R ^7a and R ^7b is independently selected from H and C _1-4 alkyl. ) Arbitrarily substituted C _1-4 alkoxy,
-Optionally replaced with one or more independently selected halos, -C (= O) -C _1-4 alkoxy, -NR ^8a R ^8b , or one or more independently selected -NR ^9a R ^9b C _3-7 cycloalkyl , optionally substituted with C _1-4 alkyl,
-A 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S, one or more independently selected. The heteroaryl, optionally substituted with C _1-4 alkyl or C _3-7 cycloalkyl,
-A 4- to 8-membered monocyclic or crosslinked polycyclic heterocycloalkyl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S, one or more. The heterocycloalkyl, optionally substituted with R ¹⁰ , which is independently selected from
--- NR ^11a R ^11b and
－ -C (= O)-NR ^12a R ^12b
Selected from;
Each R ¹⁰
- Halo,
-Oxy,
--CN,
－ -C (= O) H,
－ -NR ^14a R ^14b ,
-C _1-4 alkyl, optionally substituted with one or more independently selected halos or C _1-4 alkoxy ,
-C _3-7 cycloalkyl,
－ -C (= O) -C _1-4 alkyl,
－ -S (= O) ₂ -C _1-4 alkyl and
－ -C (= O) -C _1-6 Alkoxy
Selected from;
Each R ^11a and R ^11b are independent,
－ H,
-Phenyl,
-C _1-4 alkyl, optionally substituted with one or more independently selected halos, -OH, -CN, or C _1-4 alkoxy .
-C _3-7 cycloalkyl,
－ -C (= O) -C _1-4 alkyl and
-A 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing one, two, or three heteroatoms independently selected from N, O, and S.
Selected from; and
Each R ^14a , and R ^14b is independently selected from H and C _1-4 alkyl,
A compound according to aspect 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 3)
The compound according to Aspect 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is CH.
(Aspect 4)
The compound according to aspect 1, 2 or 3, wherein Y is CR ^2b and R ^2b is C _1-4 alkoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 5)
Acceptable as the compound according to any one of aspects 1-4 or pharmaceuticals thereof, wherein R ^2a is 1, 2, or 3 independently selected halo-substituted-O-CH ₃ . The salt you get.
(Aspect 6)
Z is -NR ^3b- (where the N atom and R ^2a form a condensed 1,2,3,6-tetrahydropyridine together with the atom to which they are attached). The compound according to any one of 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 7)
The compounds are of formulas IIIa-IIIc:
(Chemical 2)

The compound according to aspect 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is due to any one of the above.
(Aspect 8)
The compound according to any one of aspects 1 to 7, wherein R ¹ is substituted with one R ⁴ group, respectively, -CH ₃ or -CH ₂ CH ₃ , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 9)
The compounds are of formula IVa to formula IVf:
(Chemical 3)

The compound according to aspect 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is due to any one of the above.
(Aspect 10)
R ⁴ is -NH-CH ₃ , -N (CH ₃ ) ₂ , -NH-CH ₂ CH ₃ , -N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , -N (CH (CH ₃ ) ₂ ) ₂ , or- N (CH ₃ )-CH ₂ CHF ₂ , the compound according to any one of aspects 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 11)
R ⁴ is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, dioxanyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octanyl. , Or 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octanyl, the compound according to any one of aspects 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 12)
The compound according to any one of aspects 1 to 9 and 11, wherein R ⁴ is morpholinyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 13)
The compound according to any one of aspects 1 to 9 and 11, wherein R ⁴ is dioxanyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 14)
A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of aspects 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 15)
The compound according to any one of aspects 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to aspect 14 for use in a pharmaceutical.
(Aspect 16)
Inflammatory disease, autoinflammatory disease, autoimmune disease, proliferative disease, fibrous disease, transplant rejection, disease with impaired cartilage turnover, congenital cartilage malformation, disease with impaired bone turnover, IL- 6 hypersecretion-related disorders, TNFα, interferon, IL-12, and / or IL-23 hypersecretion-related disorders, respiratory disorders, endocrine and / or metabolic disorders, cardiovascular disorders, skin disorders , And / or the compound according to any one of aspects 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to aspect 14, for use in the prevention and / or treatment of abnormal angiogenesis-related diseases. ..