JPWO2019209757A5 - - Google Patents
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Description
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書に記載される通り、様々な増殖性障害（例えば、がん）を処置するために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、インダニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和の架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｌは、共有結合またはＣ
１～６
の二価の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ）
２
－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＲ（ＯＲ）－、－Ｃ（Ｄ）
２
－、－Ｃ（Ｆ）
２
－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）
２
－、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）
２
－、または－Ｓｉ（Ｒ）
２
－で必要に応じて置き換えられており、－Ｃｙ－は、フェニレニル、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、フリレニル、テトラヒドロフリレニル、アゼチジレニル、ピロリジレニル、ピペリジレニル、トリアゾリレニル、ピロリレニル、ピラゾリレニル、ピリジレニル、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリレニル、またはチアゾリルエニルから選択される必要に応じて置換された二価の基であり；
Ｒ
１
は、水素、Ｒ
Ｄ
であるか、あるいはＣ
１～３
脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ
２
およびＲ
２’
の各々は独立して、水素、Ｒ
Ｄ
であるか、あるいはＣ
１～６
脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；あるいは
Ｒ
２
およびＲ
２’
は必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ
２
または＝ＣＨ－（Ｃ
１～３
脂肪族）を形成するか；あるいは
Ｒ
２
およびＲ
２’
は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３～６員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環を形成し；
Ｒ
３
は、水素、Ｒ
Ｄ
、または必要に応じて置換されたＣ
１～６
脂肪族基であるか；あるいは
Ｒ
２
およびＲ
３
は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、Ｒ
３
が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５～８員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成するか；あるいは
Ｒ
２
、Ｒ
２’
、およびＲ
３
は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、Ｒ
３
が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５～８員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し；
Ｒ
４
は、水素、Ｒ
Ｄ
、－ＣＤ
２
ＯＨ、または必要に応じて置換されたＣ
１～３
脂肪族基であり；
Ｒ
５
は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
２
、必要に応じて置換された３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、またはＣ
１～３
脂肪族基であり；
Ｒ
６
の各々は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
２
、－ＮＲ
２
、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＳ（Ｏ）
２
Ｒ、－ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ
２
、－ＳＲ、－ＳＦ
５
、－Ｓ（ＣＦ
３
）
５
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、－Ｃ（＝ＮＲ）－ＯＲ、－Ｏ－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｒ、またはＲであるか；あるいは
２個のＲ
６
基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ
１～６
脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、１～２個のオキソ基で必要に応じて置換された４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ
Ｄ
は、Ｃ
１～４
脂肪族基であり、ここで１つまたは複数の水素は、重水素によって置き換えられており；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ただし前記化合物は、
ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
環Ａが、３～８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａが、フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ａが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
環Ａが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
環Ａが、
である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｌが、Ｃ
１～６
の二価の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ）
２
－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＲ（ＯＲ）－、－Ｃ（Ｄ）
２
－、－Ｃ（Ｆ）
２
－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）
２
－、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）
２
－、または－Ｓｉ（Ｒ）
２
－で必要に応じて置き換えられている、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｌが、共有結合である、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ
１
が、水素、Ｒ
Ｄ
、または必要に応じて置換されたＣ
１～３
脂肪族基である、項目１～８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ
１
が、１～３個のハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ
３
、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ
３
）
２
によって必要に応じて置換されたＣ
１～３
脂肪族である、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ
１
が、
である、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ
２
およびＲ
２’
の各々が独立して、水素、Ｒ
Ｄ
であるか、あるいはＣ
１～６
脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基である、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ
２
およびＲ
２’
が、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３～６員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環を形成する、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ
２
およびＲ
２’
が、それらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～６員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環式環を形成する、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ
２
およびＲ
２’
が、それらの間にある原子と一緒になって、１～３個のハロゲンによって置換された３～６員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環式環を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ
２
およびＲ
２’
が、一緒になって、＝ＣＨＣＨ
３
を形成する、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ
２
が、１～３個のハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ
３
、または－ＯＣ（ＣＨ
３
）
３
によって置換されたＣ
１～６
脂肪族である、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ
２
が、１～３個のハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ
３
、または－ＯＣ（ＣＨ
３
）
３
によって置換された３～８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ
２
が、１～３個のハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ
３
、または－ＯＣ（ＣＨ
３
）
３
によって置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ
２
が、非置換Ｃ
１～６
脂肪族である、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ
３
が、水素または必要に応じて置換されたＣ
１～６
脂肪族基である、項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ
３
が、
または－ＯＣＨ
３
によって置換されたＣ
１～６
脂肪族である、項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ
４
が、水素、Ｒ
Ｄ
、または必要に応じて置換されたＣ
１～３
脂肪族基である、項目１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ
５
が、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ
１～３
脂肪族基である、項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ
５
が、３～８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ
５
が、
である、項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ
６
の各々が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
２
、－ＮＲ
２
、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＳ（Ｏ）
２
Ｒ、－ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ
２
、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、またはＲである、項目１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
１つまたは複数のＲ
６
が、－ＮＲ
２
である、項目１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
前記－ＮＲ
２
基の各Ｒが独立して、必要に応じて置換されたＣ
１～６
脂肪族である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記－ＮＲ
２
基の各Ｒが独立して、
である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
１つまたは複数のＲ
６
が、－Ｃ（＝ＮＲ）－ＯＲである、項目１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
前記１つまたは複数のＲ
６
が、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＯＣ（ＣＨ
３
）
３
である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
１つまたは複数のＲ
６
が、－ＮＯ
２
である、項目１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
１つまたは複数のＲ
６
が、１～５個のハロゲンまたは－ＯＨによって置換されたＣ
１～６
脂肪族である、項目１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
１つまたは複数のＲ
６
が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒである、項目１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
前記１つまたは複数のＲ
６
が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ
２
ＯＣＨ
２
ＣＦ
３
または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＯＣＨ
２
ＣＦ
３
である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｘが、Ｎである、項目１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
ｎが、１、２、３、４または５である、項目１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｘが、Ｎであり、Ｒ
３
が、メチルであり、Ｒ
４
が、メチルであり、Ｒ
５
が、水素である、項目１～３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、ＶＩ－ｃまたはＶＩ－ｄ：
のうちの１つの、項目１～３９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４１）
式ＶＩ’－ａ、ＶＩ’－ｂ、ＶＩ’－ｃまたはＶＩ’－ｄ：
のうちの１つの、項目１～４０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４２）
Ｒ
２
が、非置換Ｃ
１～６
脂肪族またはＲ
Ｄ
であり；
が、
であり、Ｒ
６
の１つが、－ＣＦ
３
であり；ｎ’が、１、２、３、または４であり；ｎ’’が、１、２、または３であるか；
あるいは
が、
であり、ｎ’’’が、０、１、２、または３である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ
２
が、－ＣＨ
３
であり、ここで１つまたは複数の水素は、重水素によって必要に応じて置き換えられている、項目４１または４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ
２
が、－ＣＨ
２
ＣＨ
３
であり、ここで１つまたは複数の水素は、重水素によって必要に応じて置き換えられている、項目４１または４２に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ
２
が、－ＣＨ（ＣＨ
３
）
２
であり、ここで１つまたは複数の水素は、重水素によって必要に応じて置き換えられている、項目４１または４２に記載の化合物。
（項目４６）
が、
である、項目４１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
が、
である、項目４１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
が、
である、項目４１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
式ＶＩＩＩ’－ａ、ＶＩＩＩ’－ｂまたはＶＩＩＩ’－ｃ：
のうちの１つの、項目４１～４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５０）
表Ａ～Ｃに示される化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５１）
項目１～５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目５２）
患者における細胞増殖性障害を処置するための方法であって、前記患者に項目１～５０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５３）
Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）発現レベルを決定するステップをさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記細胞増殖性障害が、がんである、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
前記細胞増殖性障害が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、骨髄腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、乳がん、および黒色腫から選択される、項目５２～５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
ＥＲストレスの誘導をそれを必要とする患者において行うための方法であって、前記患者に、項目１～５２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５７）
小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）の誘導をそれを必要とする患者において行うための方法であって、前記患者に、項目１～５２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５８）
Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ
２＋
チャネルを介した小胞体（ＥＲ）からのカルシウムの放出をそれを必要とする患者において引き起こすための方法であって、前記患者に、項目１～５２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５９）
細胞増殖性障害の処置において使用するための、項目１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
The compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable compositions are useful for treating a variety of proliferative disorders (eg, cancer) as described herein.
In the embodiment of the present invention, for example, the following items are provided.
(Item 1)
Formula I:
Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the formula,
Ring A has 1 to 2 heteroatoms independently selected from 3 to 8 member saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic rings, phenyl, indanyl, nitrogen, oxygen or sulfur. 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring, 8- to 12-membered saturated or partially unsaturated two with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Cyclic heterocyclic ring, 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated bridged bicyclic carbocyclic ring, 5 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Selected from a 6-membered monocyclic heteroaromatic ring or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
L is a covalently bonded or C 1-6 divalent linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon chain, and the 1 to 3 methylene units of the chain are independently -Cy-. , -O-, -C (R) 2- , -CH (R)-, -CH (OR)-, -CR (OR)-, -C (D) 2- , -C (F) 2- , -N (R)-, -N (R) C (O)-, -C (O) N (R)-, -N (R) C (O) O-, -OC (O) N (R) -, -N (R) C (O) N (R)-, -N (R) S (O) 2- , -S (O) 2 N (R)-, -C (O)-, -OC It has been replaced as needed with (O)-, -C (O) O-, -S-, -S (O)-, -S (O) 2- , or -Si (R) 2- . -Cy- is phenylenyl, cyclopropyrenyl, cyclobutyrenyl, cyclopentirenyl, cyclohexylenyl, frirenyl, tetrahydrofrilenyl, azetidirenyl, pyrrolidylenyl, piperidylenyl, triazolylenyl, pyrrolylenyl, pyrazolylenyl, pyridylenyl, 2,4,5,6. -Tetrahydrocyclopenta [c] is a optionally substituted divalent group selected from pyrazolyrenyl, or thiazolylenyl;
R 1 is a 4- to 8-membered saturated or moiety that is hydrogen, RD , or C 1-3 aliphatic, or 1 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. An optionally substituted group selected from unsaturated monocyclic heterocyclic rings;
Each of R 2 and R 2'is independently hydrogen, RD , or C 1-6 aliphatic, 3-8 member saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic rings, nitrogen, A 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring with 1 to 2 heteroatoms selected independently of oxygen or sulfur, or independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Is it a optionally substituted group selected from a 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring with 1 to 4 heteroatoms;
R 2 and R 2'combined as needed to form = CH 2 or = CH- (C 1-3 aliphatic); or
R 2 and R 2'are optionally combined with the atoms in between and optionally substituted with 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Formed a 3- to 6-membered saturated or partially unsaturated spirocyclic ring;
Is R 3 a hydrogen, RD , or optionally substituted C 1-6 aliphatic group; or
R 2 and R 3 are selected independently of the nitrogen atom to which R 3 is attached, and nitrogen, oxygen or sulfur , together with the atoms between them, if necessary. To form a optionally substituted 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated fused ring containing additional heteroatoms of; or
R 2 , R 2' , and R 3 are selected independently of the nitrogen atom to which R 3 is attached, and nitrogen, oxygen, or sulfur , optionally together with the atoms in between. Form a optionally substituted 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated fused ring containing 0 to 2 additional heteroatoms;
R4 is a hydrogen, RD , -CD 2 OH, or optionally substituted C 1-3 aliphatic group;
R 5 is hydrogen, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NR 2 , and optionally substituted 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbons. Cyclic ring, or C 1-3 aliphatic group;
Each of R 6 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NR 2 , -NR 2 , -NRC (O) R. , -NRC (O) OR, -NRS (O) 2 R, -OR, -P (O) R 2 , -SR, -SF 5 , -S (CF 3 ) 5 , -S (O) R,- Is it S (O) 2 R, -S (O) (NH) R, -C (= NR) -OR, -OC (= NR) -R, or R; or
The two R6s come together as needed to form = O;
Each R is independent of hydrogen or independent of C 1-6 aliphatic, 3-8 member saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic rings, phenyl, nitrogen, oxygen or sulfur. A 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring with 1 to 2 heteroatoms selected, or 1 to 4 heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. A optionally substituted group selected from 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic rings with atoms;
Two R groups on the same nitrogen, optionally together with the atoms in between, 0 to 3 independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to the nitrogen. Form a 4- to 7-membered saturated, partially unsaturated, or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 2 oxo groups having a heteroatom of
RD is a C 1-4 aliphatic group, where one or more hydrogens are replaced by deuterium;
X is N or CH;
n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
However, the compound is
Not a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 2)
The compound according to item 1, wherein the ring A is a 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring.
(Item 3)
The compound according to item 1, wherein the ring A is phenyl.
(Item 4)
Item 1. The ring A is a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Compound.
(Item 5)
The compound according to item 1, wherein the ring A is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
(Item 6)
Ring A is
The compound according to item 1.
(Item 7)
L is a divalent linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon chain of C 1 to 6 , and the 1 to 3 methylene units of the chain are independently -Cy-, -O. -, -C (R) 2- , -CH (R)-, -CH (OR)-, -CR (OR)-, -C (D) 2- , -C (F) 2- , -N ( R)-, -N (R) C (O)-, -C (O) N (R)-, -N (R) C (O) O-, -OC (O) N (R)-,- N (R) C (O) N (R)-, -N (R) S (O) 2- , -S (O) 2 N (R)-, -C (O)-, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O)-, -S (O) 2- , or -Si (R) 2- , which are replaced as necessary, items 1 to Item 6. The compound according to any one of 6.
(Item 8)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 6, wherein L is a covalent bond.
(Item 9)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 8, wherein R 1 is hydrogen, RD , or a C 1-3 aliphatic group optionally substituted .
(Item 10)
Items 1 to 3, wherein R 1 is a C 1-3 aliphatic optionally substituted with 1-3 halogens, -OH, -OCH 3 , or -C (O) N (CH 3 ) 2 . Item 2. The compound according to any one of 9.
(Item 11)
R 1 is
The compound according to any one of items 1 to 10.
(Item 12)
Each of R 2 and R 2'is independently hydrogen, RD , or C 1-6 aliphatic, 3-8 member saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic rings, or nitrogen. , Selected from 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic rings with 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen or sulfur, substituted as needed. The compound according to any one of items 1 to 11, which is a base.
(Item 13)
3 to 3 where R 2 and R 2'are optionally substituted with 0 to 2 heteroatoms selected independently of nitrogen, oxygen or sulfur, together with the atoms in between. Item 6. The compound according to any one of items 1 to 11, which forms a 6-membered saturated or partially unsaturated spirocyclic ring.
(Item 14)
Items in which R 2 and R 2'combined with the atoms in between to form a optionally substituted 3- to 6-membered saturated or partially unsaturated spirocyclic carbocyclic ring. 13. The compound according to 13.
(Item 15)
R 2 and R 2'combined with the atoms between them to form a 3- to 6-membered saturated or partially unsaturated spirocyclic carbocyclic ring substituted with 1 to 3 halogens. The compound according to item 14.
(Item 16)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 11, wherein R 2 and R 2'combined to form = CHCH 3 .
(Item 17)
Item 1. The item 1 to 11, wherein R 2 is a C 1 to 6 aliphatic substituted with 1 to 3 halogens, -OH, -OCH 3 , or -OC (CH 3 ) 3 . Compound.
(Item 18)
R 2 is a 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring substituted with 1 to 3 halogens, -OH, -OCH 3 , or -OC (CH 3 ) 3 . , The compound according to any one of items 1 to 11.
(Item 19)
1 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur in which R 2 is substituted with 1 to 3 halogens, -OH, -OCH 3 or -OC (CH 3 ) 3 . The compound according to any one of items 1 to 11, which is a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having.
(Item 20)
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 11, wherein R 2 is an unsubstituted C 1 to 6 aliphatic.
(Item 21)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 20, wherein R 3 is hydrogen or a C 1 to 6 aliphatic group optionally substituted .
(Item 22)
R 3 is
Alternatively, the compound according to any one of items 1 to 20, which is a C 1 to 6 aliphatic substituted with -OCH 3 .
(Item 23)
The compound according to any one of items 1 to 22, wherein R 4 is a hydrogen, RD , or optionally substituted C 1-3 aliphatic group.
(Item 24)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 23, wherein R 5 is hydrogen, -C (O) R, -C (O) OR, or C 1 to 3 aliphatic groups.
(Item 25)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 23, wherein R5 is a 3- to 8- membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring.
(Item 26)
R5 is _
The compound according to any one of items 1 to 23.
(Item 27)
Each of R 6 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NR 2 , -NR 2 , -NRC (O) R. , -NRC (O) OR, -NRS (O) 2 R, -OR, -P (O) R 2 , -SR, -S (O) R, -S (O) 2 R, -S (O) (NH) The compound according to any one of items 1 to 26, which is R or R.
(Item 28)
The compound according to any one of items 1 to 27, wherein one or more R6s are -NR 2 .
(Item 29)
28. The compound of item 28, wherein each R of the -NR 2 groups is an C 1-6 aliphatic that is independently substituted as needed .
(Item 30)
Each R of the two -NRs is independent,
29. The compound according to item 29.
(Item 31)
The compound according to any one of items 1 to 30, wherein one or more R6s are -C (= NR) -OR.
(Item 32)
31. The compound according to item 31, wherein the one or more R6s are -C (= NH) -OC (CH 3 ) 3 .
(Item 33)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 32, wherein one or more R6s are −NO2 .
(Item 34)
The compound according to any one of items 1-33, wherein one or more R6s are C1-6 aliphatics substituted with 1-5 halogens or -OH .
(Item 35)
The compound according to any one of items 1 to 34, wherein one or more R6s are -C (O) -R.
(Item 36)
35. The compound of item 35, wherein the one or more R6s are -C (O) -CH 2 OCH 2 CF 3 or -C (O) -CH 2 CH 2 OCH 2 CF 3 .
(Item 37)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 36, wherein X is N.
(Item 38)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 37, wherein n is 1, 2, 3, 4 or 5.
(Item 39)
Item 6. The compound according to any one of items 1 to 38, wherein X is N, R 3 is methyl, R 4 is methyl, and R 5 is hydrogen.
(Item 40)
Formula VI-a, VI-b, VI-c or VI-d:
The compound according to any one of items 1 to 39 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 41)
Formula VI'-a, VI'-b, VI'-c or VI'-d:
The compound according to any one of items 1 to 40 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 42)
R 2 is unsubstituted C 1-6 aliphatic or RD ;
but,
And one of R6 is -CF 3 ; n'is 1, 2, 3, or 4; n'' is 1, 2, or 3;
or
but,
41, wherein n'''is 0, 1, 2, or 3.
(Item 43)
42. The compound of item 41 or 42, wherein R 2 is -CH 3 , where one or more hydrogens are optionally replaced by deuterium.
(Item 44)
42. The compound of item 41 or 42, wherein R 2 is -CH 2 CH 3 , where one or more hydrogens are optionally replaced by deuterium.
(Item 45)
42. The compound of item 41 or 42, wherein R 2 is -CH (CH 3 ) 2 , where one or more hydrogens are optionally replaced by deuterium.
(Item 46)
but,
The compound according to any one of items 41 to 45.
(Item 47)
but,
The compound according to any one of items 41 to 45.
(Item 48)
but,
The compound according to any one of items 41 to 45.
(Item 49)
Formula VIII'-a, VIII'-b or VIII'-c:
The compound according to any one of items 41 to 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 50)
The compound according to item 1, selected from the compounds shown in Tables A to C.
(Item 51)
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 50 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle.
(Item 52)
A method for treating a cell proliferation disorder in a patient, comprising the step of administering to the patient the compound according to any one of items 1 to 50 or a pharmaceutical composition thereof.
(Item 53)
52. The method of item 52, further comprising the step of determining the Wolframin (WFS1) expression level.
(Item 54)
52. The method of item 52 or 53, wherein the cell proliferation disorder is cancer.
(Item 55)
The method according to any one of items 52 to 54, wherein the cell proliferation disorder is selected from non-small cell lung cancer (NSCLC), myeloma, hepatocellular carcinoma (HCC), breast cancer, and melanoma.
(Item 56)
A method for inducing ER stress in a patient in need thereof, comprising the step of administering to the patient the compound according to any one of items 1 to 52 or a pharmaceutical composition thereof. ..
(Item 57)
A method for inducing a endoplasmic reticulum stress response (UPR) in a patient in need thereof, wherein the patient is administered with the compound according to any one of items 1 to 52 or a pharmaceutical composition thereof. A method, including steps.
(Item 58)
A method for inducing the release of calcium from the endoplasmic reticulum (ER) via a presumed Ca 2+ channel known as Wolframin (WFS1) in a patient in need thereof, wherein any of items 1-52 is given to the patient. A method comprising the step of administering the compound according to item 1 or a pharmaceutical composition thereof.
(Item 59)
The compound according to any one of items 1 to 52 for use in the treatment of cell proliferation disorders.
Claims (59)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、インダニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和の架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｌは、共有結合またはＣ１～６の二価の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＲ（ＯＲ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓｉ（Ｒ）２－で必要に応じて置き換えられており、－Ｃｙ－は、フェニレニル、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、フリレニル、テトラヒドロフリレニル、アゼチジレニル、ピロリジレニル、ピペリジレニル、トリアゾリレニル、ピロリレニル、ピラゾリレニル、ピリジレニル、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリレニル、またはチアゾリルエニルから選択される必要に応じて置換された二価の基であり；
Ｒ ２ は、ＲＤであるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ＲＤ、または必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基であるか；あるいは
Ｒ６の各々は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳＲ、－ＳＦ５、－Ｓ（ＣＦ３）５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、－Ｃ（＝ＮＲ）－ＯＲ、－Ｏ－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｒ、またはＲであるか；あるいは
２個のＲ６基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、１～２個のオキソ基で必要に応じて置換された４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＤは、Ｃ１～４脂肪族基であり、ここで１つまたは複数の水素は、重水素によって置き換えられており；
ｎは、０、１、２、３、４または５である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 Expression IV' :
Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the formula,
Ring A has 1 to 2 heteroatoms independently selected from 3 to 8 member saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic rings, phenyl, indanyl, nitrogen, oxygen or sulfur. 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring, 8- to 12-membered saturated or partially unsaturated two with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Cyclic heterocyclic ring, 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated bridged bicyclic carbocyclic ring, 5 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Selected from a 6-membered monocyclic heteroaromatic ring or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
L is a covalently bonded or C 1-6 divalent linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon chain, and the 1 to 3 methylene units of the chain are independently -Cy-. , -O-, -C (R) 2- , -CH (R)-, -CH (OR)-, -CR (OR)-, -C (D) 2- , -C (F) 2- , -N (R)-, -N (R) C (O)-, -C (O) N (R)-, -N (R) C (O) O-, -OC (O) N (R) -, -N (R) C (O) N (R)-, -N (R) S (O) 2- , -S (O) 2 N (R)-, -C (O)-, -OC It has been replaced as needed with (O)-, -C (O) O-, -S-, -S (O)-, -S (O) 2- , or -Si (R) 2- . -Cy- is phenylenyl, cyclopropyrenyl, cyclobutyrenyl, cyclopentirenyl, cyclohexylenyl, frirenyl, tetrahydrofrilenyl, azetidirenyl, pyrrolidylenyl, piperidylenyl, triazolylenyl, pyrrolylenyl, pyrazolylenyl, pyridylenyl, 2,4,5,6. -Tetrahydrocyclopenta [c] is a optionally substituted divalent group selected from pyrazolyrenyl, or thiazolylenyl;
R 2 is R D or is independently selected from C 1-6 aliphatic, 3-8 member saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic rings, nitrogen, oxygen or sulfur 1 A 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring with up to 2 heteroatoms, or 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 5 A optionally substituted group selected from ~ 6 membered monocyclic heteroaromatic rings ;
Is R 3 a hydrogen, RD , or optionally substituted C 1-6 aliphatic group; or
Each of R 6 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NR 2 , -NR 2 , -NRC (O) R. , -NRC (O) OR, -NRS (O) 2 R, -OR, -P (O) R 2 , -SR, -SF 5 , -S (CF 3 ) 5 , -S (O) R,- S (O) 2 R, -S (O) (NH) R, -C (= NR) -OR, -OC (= NR) -R, or R; or 2 R 6 units Together as needed to form = O;
Each R is independent of hydrogen or independent of C 1-6 aliphatic, 3-8 member saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic rings, phenyl, nitrogen, oxygen or sulfur. A 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring with 1 to 2 heteroatoms selected, or 1 to 4 heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. A optionally substituted group selected from 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic rings with atoms;
Two R groups on the same nitrogen, optionally together with the atoms in between, 0 to 3 independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to the nitrogen. Form a 4- to 7-membered saturated, partially unsaturated, or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 2 oxo groups having a heteroatom of
RD is a C 1-4 aliphatic group, where one or more hydrogens are replaced by deuterium;
n is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
である、請求項１に記載の化合物。 Ring A is
The compound according to claim 1.
または－ＯＣＨ３によって置換されたＣ１～６脂肪族である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is
Alternatively, the compound according to any one of claims 1 to 20, which is a C 1 to 6 aliphatic substituted with -OCH 3 .
である、請求項２５に記載の化合物。 Each R of the two -NRs is independent,
25. The compound according to claim 25 .
のうちの１つの、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 Formula VI'-a, VI'-b, VI'-c or VI'-d:
The compound according to any one of claims 1 to 34 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
が、
であり、Ｒ６の１つが、－ＣＦ３であり；ｎ’が、１、２、３、または４であり；ｎ’’が、１、２、または３であるか；
あるいは
が、
であり、ｎ’’’が、０、１、２、または３である、請求項３５に記載の化合物。 R 2 is unsubstituted C 1-6 aliphatic or RD ;
but,
And one of R6 is -CF 3 ; n'is 1, 2, 3, or 4; n'' is 1, 2, or 3;
or
but,
35. The compound of claim 35 , wherein n'''is 0, 1, 2, or 3.
が、
である、請求項３５～３９のいずれか１項に記載の化合物。
but,
The compound according to any one of claims 35 to 39 .
が、
である、請求項３５～３９のいずれか１項に記載の化合物。
but,
The compound according to any one of claims 35 to 39 .
が、
である、請求項３５～３９のいずれか１項に記載の化合物。
but,
The compound according to any one of claims 35 to 39 .
のうちの１つの、請求項３５～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 Formula VIII'-a, VIII'-b or VIII'-c:
The compound according to any one of claims 35 to 42 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
である、請求項１～６および１２～３４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 6 and 12 to 34.
である、請求項１～６および１２～３４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 6 and 12 to 34.
である、請求項１～６および１２～３４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 6 and 12 to 34.
である、請求項１～６および１２～３４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 6 and 12 to 34.
である、請求項１～６および１２～３４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 6 and 12 to 34.
である、請求項１～６および１２～３４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 6 and 12 to 34.
である、請求項１～６および１２～３４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 6 and 12 to 34.
The compound according to any one of claims 1 to 51 or pharmaceutically acceptable thereof for inducing the release of calcium from the endoplasmic reticulum (ER) via a presumed Ca 2+ channel known as Wolframin (WFS1). A composition comprising a possible salt .
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