JPWO2020178282A5 - - Google Patents

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JPWO2020178282A5
JPWO2020178282A5 JP2021552640A JP2021552640A JPWO2020178282A5 JP WO2020178282 A5 JPWO2020178282 A5 JP WO2020178282A5 JP 2021552640 A JP2021552640 A JP 2021552640A JP 2021552640 A JP2021552640 A JP 2021552640A JP WO2020178282 A5 JPWO2020178282 A5 JP WO2020178282A5
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本明細書の第１の態様によると、式（Ａ）：

Figure 2020178282000002
の化合物であって、式中、
Ａはフェニル若しくは二環式ヘテロアリール基であり、
Ｘ及びＹは二重結合によって接続されており、ｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＣＲ８であるか、ｉｉ）ＸはＮであり、且つＹはＣＲ８であるか、若しくはｉｉｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＮであるか、又は、
Ｘ及びＹは一緒になってＣ（Ｏ）ＮＲ９であるか、又は、
Ｘ及びＹは、Ｚで置換される芳香環に縮合した任意選択的に置換される５若しくは６員環のＮ－ヘテロ環の隣接する環原子であり、且つＸ及びＹはどちらもＣであるか、若しくはＣ及びＮであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＭｅであり、
Ｒ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、若しくは３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣＭｅ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＭｅ、若しくはＯＥｔであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって＝Ｏであるか、若しくはＲ３ａ及びＲ３ｂはＨであり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ６は、Ｈ若しくはＣＨ２ＮＭｅ２であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ＣＣＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＣＣＨ２Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ＣＮ、Ｍｅ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３重水素アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル）、Ｏ（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２（２－ピリジル）、若しくは任意選択的に置換された３、４、５、若しくは６員環炭素環若しくはヘテロ環から選択されるか、又は、
Ｒ７及びＲ８は結合して、任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃ３Ｈ７、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択される、
化合物、又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
According to a first aspect of the present specification, formula (A):
Figure 2020178282000002
 A compound of wherein
A is a phenyl or bicyclic heteroaryl group,
X and Y are connected by a double bond, i) X is CR 7 and Y is CR 8 , ii) X is N and Y is CR 8 , or iii ) X is CR 7 and Y is N, or
X and Y together are C(O)NR 9 , or
X and Y are adjacent ring atoms of an optionally substituted 5- or 6-membered N-heterocyclic ring fused to an aromatic ring substituted with Z, and X and Y are both C or C and N,
Z is O, NH, or NMe;
R 1 is independently selected from F, Cl, Br, OH, CH 2 OH, OMe, CH 2 OMe, C 1 -C 3 alkyl, and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
n is 0, 1, 2, or 3;
R 2 is H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, OMe, or OEt;
R 3a and R 3b together are =O or R 3a and R 3b are H;
R 4 is H or Me;
R5 is H or Me;
R 6 is H or CH 2 NMe 2 ,
R 7 and R 8 are independently H, F, Cl, CCH, CC(C 1 -C 3 alkyl), CCCH 2 NMe 2 , CCCH 2 O(C 1 -C 3 alkyl), CN, Me, C 1 -C 6 alkyl, OH, OMe, O(C 1 -C 3 alkyl), O(C 1 -C 3 deuterated alkyl), O(C 1 -C 3 fluoroalkyl), O(C 3 -C 6 cycloalkyl ), C1 - C3 fluoroalkyl , OCH2CH2NMe2 , OCH2CH2OMe , CH2OMe , OCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2CH , OCH2CH2N ( CH 2 CH 2 ) 2 O, OCH 2 CH 2 (2-pyridyl), or an optionally substituted 3-, 4-, 5-, or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or
R 7 and R 8 are joined to form an optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
R 9 is selected from H, Me, Et, C 3 H 7 and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided.

本明細書の更なる態様によると、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：

Figure 2020178282000003
の化合物であって、式中、
Ａはフェニル若しくは二環式ヘテロアリール基であり、
Ｘ及びＹは二重結合によって接続されており、ｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＣＲ８であるか、ｉｉ）ＸはＮであり、且つＹはＣＲ８であるか、若しくはｉｉｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＮであるか、又は、
Ｘ及びＹは一緒になってＣ（Ｏ）ＮＲ９であるか、又は、
Ｘ及びＹは、Ｚで置換される芳香環に縮合した任意選択的に置換される５若しくは６員環のＮ－ヘテロ環の隣接する環原子であり、且つＸ及びＹはどちらもＣであるか、若しくはＣ及びＮであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＭｅであり、
Ｒ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、若しくは３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣＭｅ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＭｅ、若しくはＯＥｔであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって＝Ｏであるか、若しくはＲ３ａ及びＲ３ｂはＨであり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ６は、Ｈ若しくはＣＨ２ＮＭｅ２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、若しくは任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環から選択されるか、又は、
Ｒ７及びＲ８は結合して、任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃ３Ｈ７、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択される、
化合物、又はこれらの薬学的に許容できる塩である。
According to a further aspect of the present specification, the compound of formula (A) is represented by formula (I):
Figure 2020178282000003
 A compound of wherein
A is a phenyl or bicyclic heteroaryl group,
X and Y are connected by a double bond, i) X is CR 7 and Y is CR 8 , ii) X is N and Y is CR 8 , or iii ) X is CR 7 and Y is N, or
X and Y together are C(O)NR 9 , or
X and Y are adjacent ring atoms of an optionally substituted 5- or 6-membered N-heterocyclic ring fused to an aromatic ring substituted with Z, and X and Y are both C or C and N,
Z is O, NH, or NMe;
R 1 is independently selected from F, Cl, Br, OH, CH 2 OH, OMe, CH 2 OMe, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl;
n is 0, 1, 2, or 3;
R 2 is H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, OMe, or OEt;
R 3a and R 3b together are =O or R 3a and R 3b are H;
R 4 is H or Me;
R5 is H or Me;
R 6 is H or CH 2 NMe 2 ,
R 7 and R 8 are H, F, Cl, CCH, CN, Me, OH, OMe, O(C 1 -C 3 alkyl), C 1 -C 3 fluoroalkyl, or optionally substituted 5 or a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or
R 7 and R 8 are joined to form an optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
R 9 is selected from H, Me, Et, C 3 H 7 and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

上述したように、基Ｒ７及びＲ８がどちらも式（Ａ）の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、これらは結合して、Ｚで置換される芳香環に縮合した任意選択的に置換される５又は６員環の炭素環又はヘテロ環を形成することができる。任意選択的に置換された５又は６員環の炭素環又はヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよい。５又は６員環の炭素環又はヘテロ環は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、及びＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、又はＮＭｅ２で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得る。Ｒ７及びＲ８が結合して５員環の環を形成する場合、これらは一緒になってＣ３、Ｃ２Ｏ、ＣＯＣ、Ｃ２Ｎ、ＣＮＣ、ＣＮＯ、ＮＣＯ、ＣＮＳ、又はＮＣＳ鎖を表し得る。Ｒ７及びＲ８が結合して６員環の環を形成する場合、これらは一緒になってＣ４、Ｃ３Ｏ、ＣＯＣ２、ＯＣ２Ｏ、Ｃ３Ｎ、Ｃ２ＮＣ、ＮＣＮＣ、ＣＮＮＣ、又はＮＣＣＮ鎖を表し得る。原子のＲ７及びＲ８鎖は共有結合し、水素又は任意選択的な置換基で置換されて、これらの正常な価数を満たす。
As mentioned above, when groups R 7 and R 8 are both present in a compound of formula (A), such as a compound of formula (I), they are linked and fused to the aromatic ring substituted by Z It can form an optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring. An optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring can be saturated or unsaturated. 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring is C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, Cl, F, CN, OH, OMe, OEt, NH 2 , optionally substituted with one or two substituents selected from NHMe, NMe 2 , and C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with OH, OMe, NH 2 , NHMe, or NMe 2 obtain. When R7 and R8 are joined to form a five - membered ring, they together form a C3, C2O, COC, C2N , CNC, CNO, NCO, CNS, or NCS chain. can be expressed When R7 and R8 are joined to form a 6 -membered ring, they are together C4 , C3O, COC2, OC2O , C3N , C2NC , NCNC, CNNC , or the NCCN chain. The R7 and R8 chains of atoms are covalently bonded and substituted with hydrogen or optional substituents to satisfy their normal valences.

本明細書の第１の態様によると、式（Ａ）の化合物であって、

Figure 2020178282000004
式中、
Ａはフェニル若しくは二環式ヘテロアリール基であり、
Ｘ及びＹは二重結合によって接続されており、ｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＣＲ８であるか、ｉｉ）ＸはＮであり、且つＹはＣＲ８であるか、若しくはｉｉｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＮであるか、又は、
Ｘ及びＹは一緒になってＣ（Ｏ）ＮＲ９であるか、又は、
Ｘ及びＹは、Ｚで置換される芳香環に縮合した任意選択的に置換される５若しくは６員環のＮ－ヘテロ環の隣接する環原子であり、且つＸ及びＹはどちらもＣであるか、若しくはＣ及びＮであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＭｅであり、
Ｒ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、若しくは３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣＭｅ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＭｅ、若しくはＯＥｔであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって＝Ｏであるか、若しくはＲ３ａ及びＲ３ｂはＨであり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ６は、Ｈ若しくはＣＨ２ＮＭｅ２であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ＣＣＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＣＣＨ２Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ＣＮ、Ｍｅ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３重水素アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル）、Ｏ（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２（２－ピリジル）、若しくは任意選択的に置換された３、４、５、若しくは６員環炭素環若しくはヘテロ環から選択されるか、又は、
Ｒ７及びＲ８は結合して、任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃ３Ｈ７、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択される、
化合物、又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
According to a first aspect of the present specification, a compound of formula (A),
Figure 2020178282000004
 During the ceremony,
A is a phenyl or bicyclic heteroaryl group,
X and Y are connected by a double bond, i) X is CR 7 and Y is CR 8 , ii) X is N and Y is CR 8 , or iii ) X is CR 7 and Y is N, or
X and Y together are C(O)NR 9 , or
X and Y are adjacent ring atoms of an optionally substituted 5- or 6-membered N-heterocyclic ring fused to an aromatic ring substituted with Z, and X and Y are both C or C and N,
Z is O, NH, or NMe;
R 1 is independently selected from F, Cl, Br, OH, CH 2 OH, OMe, CH 2 OMe, C 1 -C 3 alkyl, and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
n is 0, 1, 2, or 3;
R 2 is H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, OMe, or OEt;
R 3a and R 3b together are =O or R 3a and R 3b are H;
R 4 is H or Me;
R5 is H or Me;
R 6 is H or CH 2 NMe 2 ,
R 7 and R 8 are independently H, F, Cl, CCH, CC(C 1 -C 3 alkyl), CCCH 2 NMe 2 , CCCH 2 O(C 1 -C 3 alkyl), CN, Me, C 1 -C 6 alkyl, OH, OMe, O(C 1 -C 3 alkyl), O(C 1 -C 3 deuterated alkyl), O(C 1 -C 3 fluoroalkyl), O(C 3 -C 6 cycloalkyl ), C1 - C3 fluoroalkyl , OCH2CH2NMe2 , OCH2CH2OMe , CH2OMe , OCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2CH , OCH2CH2N ( CH 2 CH 2 ) 2 O, OCH 2 CH 2 (2-pyridyl), or an optionally substituted 3-, 4-, 5-, or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or
R 7 and R 8 are joined to form an optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
R 9 is selected from H, Me, Et, C 3 H 7 and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided.

実施形態において、式（Ａｅ）又は（Ａｆ）の化合物は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって＝Ｏである式（Ａｈ）の化合物である。
In embodiments, the compound of formula (Ae) or (Af) is a compound of formula (Ah) wherein R 3a and R 3b together are =O.

上述したように、本明細書は、式（Ｉ）の化合物であって、

Figure 2020178282000005
式中、
Ａはフェニル若しくは二環式ヘテロアリール基であり、
Ｘ及びＹは二重結合によって接続されており、ｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＣＲ８であるか、ｉｉ）ＸはＮであり、且つＹはＣＲ８であるか、若しくはｉｉｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＮであるか、又は、
Ｘ及びＹは一緒になってＣ（Ｏ）ＮＲ９であるか、又は、
Ｘ及びＹは、Ｚで置換される芳香環に縮合した任意選択的に置換される５若しくは６員環のＮ－ヘテロ環の隣接する環原子であり、且つＸ及びＹはどちらもＣであるか、若しくはＣ及びＮであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＭｅであり、
Ｒ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、若しくは３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣＭｅ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＭｅ、若しくはＯＥｔであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって＝Ｏであるか、若しくはＲ３ａ及びＲ３ｂはＨであり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ６は、Ｈ若しくはＣＨ２ＮＭｅ２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、若しくは任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環から選択されるか、又は、
Ｒ７及びＲ８は結合して、任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃ３Ｈ７、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択される、
化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
As noted above, the present specification provides compounds of formula (I),
Figure 2020178282000005
 During the ceremony,
A is a phenyl or bicyclic heteroaryl group,
X and Y are connected by a double bond, i) X is CR 7 and Y is CR 8 , ii) X is N and Y is CR 8 , or iii ) X is CR 7 and Y is N, or
X and Y together are C(O)NR 9 , or
X and Y are adjacent ring atoms of an optionally substituted 5- or 6-membered N-heterocyclic ring fused to an aromatic ring substituted with Z, and X and Y are both C or C and N,
Z is O, NH, or NMe;
R 1 is independently selected from F, Cl, Br, OH, CH 2 OH, OMe, CH 2 OMe, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl;
n is 0, 1, 2, or 3;
R 2 is H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, OMe, or OEt;
R 3a and R 3b together are =O or R 3a and R 3b are H;
R 4 is H or Me;
R5 is H or Me;
R 6 is H or CH 2 NMe 2 ,
R 7 and R 8 are H, F, Cl, CCH, CN, Me, OH, OMe, O(C 1 -C 3 alkyl), C 1 -C 3 fluoroalkyl, or optionally substituted 5 or a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or
R 7 and R 8 are joined to form an optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
R 9 is selected from H, Me, Et, C 3 H 7 and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided.

実施形態において、式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって＝Ｏである式（Ｉｈ）の化合物である。
In embodiments, the compound of formula (Ie) or (If) is a compound of formula (Ih), wherein R 3a and R 3b together are =O.

１－（（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－エチニル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン回転異性体１、実施例１１９、及び回転異性体２、実施例１２０

Figure 2020178282000006
塩化アクリロイル（１９．７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、－２０℃の窒素下で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２－［（６ａＲ）－４－クロロ－１－エチニル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］フェノール（８５．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を－２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチして濾過した。濾液を直接精製し、各アトロプ異性体を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で３５Ｂから４５Ｂ；２５４；２２０ｎｍ）によって分離した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、最初に、白色固体として１－（（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－エチニル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン回転異性体１（０．０１１ｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．５２－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８２－３．００（２Ｈ，ｍ），３．０９－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８９－４．１７（４Ｈ，ｍ），４．１８－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），５．６３－５．７５（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．７７－６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｔ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．これに、白色固体として１－（（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－エチニル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン回転異性体２（６．６ｍｇ、７％）が続いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．５２－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８２－３．００（２Ｈ，ｍ），３．０９－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８９－４．１７（４Ｈ，ｍ），４．１８－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），５．６３－５．７５（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．７７－６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｔ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ａ）：
Figure 2020178282000007
 の化合物であって、式中、
Ａはフェニル若しくは二環式ヘテロアリール基であり、
Ｘ及びＹは二重結合によって接続されており、ｉ）ＸはＣＲ ７ であり、且つＹはＣＲ ８ であるか、ｉｉ）ＸはＮであり、且つＹはＣＲ ８ であるか、若しくはｉｉｉ）ＸはＣＲ ７ であり、且つＹはＮであるか、又は、
Ｘ及びＹは一緒になってＣ（Ｏ）ＮＲ ９ であるか、又は、
Ｘ及びＹは、Ｚで置換される芳香環に縮合した任意選択的に置換される５若しくは６員環のＮ－ヘテロ環の隣接する環原子であり、且つＸ及びＹはどちらもＣであるか、若しくはＣ及びＮであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＭｅであり、
Ｒ １ は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ ２ ＯＭｅ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、及びＣ １ ～Ｃ ３ フルオロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、若しくは３であり、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣＭｅ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ フルオロアルキル、ＯＭｅ、若しくはＯＥｔであり、
Ｒ ３ａ 及びＲ ３ｂ は一緒になって＝Ｏであるか、若しくはＲ ３ａ 及びＲ ３ｂ はＨであり、
Ｒ ４ は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ ５ は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ ６ は、Ｈ若しくはＣＨ ２ ＮＭｅ ２ であり、
Ｒ ７ 及びＲ ８ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）、ＣＣＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＣＣＨ ２ Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）、ＣＮ、Ｍｅ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ３ 重水素アルキル）、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ３ フルオロアルキル）、Ｏ（Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ３ フルオロアルキル、ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＭｅ、ＣＨ ２ ＯＭｅ、ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ、ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ、ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ （２－ピリジル）、若しくは任意選択的に置換された３、４、５、若しくは６員環炭素環若しくはヘテロ環から選択されるか、又は、
Ｒ ７ 及びＲ ８ は結合して、任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃ ３ Ｈ ７ 、及びＣ １ ～Ｃ ３ フルオロアルキルから選択される、
化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
［態様２］
ｉ）ＸはＣＲ ７ であり、且つＹはＣＲ ８ であるか、ｉｉ）ＸはＮであり、且つＹはＣＲ ８ であるか、又はｉｉｉ）ＸはＣＲ ７ であり、且つＹはＮである、態様１に記載の化合物。
［態様３］
ＺはＯである、態様１又は態様２に記載の化合物。
［態様４］
Ｒ ３ａ 及びＲ ３ｂ はＨである、態様１～３のいずれか一つに記載の化合物。
［態様５］
Ｒ ４ はＨである、態様１～４のいずれか一つに記載の化合物。
［態様６］
Ｒ ６ はＨである、態様１～５のいずれか一つに記載の化合物。
［態様７］
Ａはフェニルである、態様１～６のいずれか一つに記載の化合物。
［態様８］
（１２ａＳ）－２－アクリロイル－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－６－オン；
１－（（１２ａＳ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－メトキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
１－（（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジクロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－７－カルボニトリル；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－（（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－９－（５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－８，１０－ジクロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－メチル－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジクロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
８－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］－７－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－メトキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＳ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，３，４，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（２Ｈ）－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＳ）－１０－クロロ－１１－メチル－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，３，４，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（２Ｈ）－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジフルオロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジフルオロ－９－［２－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジフルオロ－９－［２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－エチル－６－ヒドロキシフェニル）－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－［２－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシフェニル］－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－ブロモ－６－ヒドロキシフェニル）－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８－クロロ－１０－フルオロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８－クロロ－１０－エチニル－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－エチニル－８－フルオロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－８－（プロパ－２－エノイル）－２，６，６ａ，７，８，９，１０，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－１，４－ジクロロ－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（プロパ－２－エノイル）－２，６，６ａ，７，８，９，１０，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１－オン；
１－［（８ａＲ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロ－１４Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，２］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０（８Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（７ａＲ）－５－クロロ－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，７ａ，８，１０，１１，１３－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９（７Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；及び
１－［（７ａＲ）－５－クロロ－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－２，７ａ，８，１０，１１，１３－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９（７Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－（（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－エチニル－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（７ａＲ）－５－クロロ－４－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，７ａ，８，１０，１１，１３－ヘキサヒドロイミダゾ［４，５－ｇ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９（７Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－エチニル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－１０－メチル－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（ジフルオロメトキシ）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－７，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（ジフルオロメトキシ）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（シクロプロピルオキシ）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－（（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－８－［（ピリジン－４－イル）メトキシ］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－メトキシエトキシ）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－８－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［（ ２ Ｈ ３ ）メチルオキシ］－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（メトキシメチル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；及び
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（プロパ－１－イン－１－イル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；及び
１－（（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－エチニル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
又はその薬学的に許容できる塩から選択される、態様１に記載の化合物。
［態様９］
態様１～８のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
［態様１０］
薬剤として使用するための、態様１～８のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
［態様１１］
ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患の治療に使用するための、態様１０に記載される通りに使用するための化合物。
［態様１２］
癌の治療に使用するための、態様１０又は態様１１に記載される通りに使用するための化合物。
［態様１３］
有効量の態様１～８のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む治療の方法。
［態様１４］
前記それを必要とする患者がＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患を有する、態様１３に記載の治療の方法。
［態様１５］
前記それを必要とする患者が癌を患っている、態様１３又は態様１４に記載の治療の方法。
［態様１６］
薬剤、例えば癌の治療のための薬剤を製造するための、態様１～８のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用。 1-((6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-ethynyl-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido [ 3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl)prop-2-en-1-one rotamer 1, example 119, and rotamer 2, example 120
Figure 2020178282000006
 Acryloyl chloride (19.71 mg, 0.22 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (114 μL, 0.65 mmol) were treated under nitrogen at −20° C. with 3-chloroformate in DMF (2 mL). -2-[(6aR)-4-chloro-1-ethynyl-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1 ,4]oxazepin-3-yl]phenol (85.00 mg, 0.22 mmol). The resulting mixture was stirred at -20°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water and filtered. The filtrate was directly purified and each atropisomer was subjected to preparative HPLC (Column: SunFire C18 OBD preparative column, 100 Å, 5 μm, 19 mm×250 mm; mobile phase A: water (0.1% FA), mobile phase B: MeCN flow rate: 20 mL/min; gradient: 35B to 45B in 10 min; 254; 220 nm). Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness initially to give 1-((6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-ethynyl-6a as a white solid ,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl)prop-2-en-1-one Rotamer 1 (0.011 g, 12%) was obtained. 1H NMR (400MHz, DMSO, 30°C) 2.52-2.61 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3 .09-3.22 (1H, m), 3.89-4.17 (4H, m), 4.18-4.36 (1H, m), 4.51-4.62 (1H, m) , 4.67 (1H, s), 5.63-5.75 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.77-6.89 (1H, m), 6.94 (2H , dd), 7.27 (1H, t), 10.01 (1H, s). m/z: ES+[M+H]+=444. To this was added 1-((6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-ethynyl-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-ethynyl-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2, Followed by 1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl)prop-2-en-1-one rotamer 2 (6.6 mg, 7%) . 1H NMR (400MHz, DMSO, 30°C) 2.52-2.61 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3 .09-3.22 (1H, m), 3.89-4.17 (4H, m), 4.18-4.36 (1H, m), 4.51-4.62 (1H, m) , 4.67 (1H, s), 5.63-5.75 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.77-6.89 (1H, m), 6.94 (2H , dd), 7.27 (1H, t), 10.01 (1H, s). m/z: ES+[M+H]+=444.
This application also includes the following aspects.
[Aspect 1]
Formula (A):
Figure 2020178282000007
 A compound of wherein
A is a phenyl or bicyclic heteroaryl group,
X and Y are connected by a double bond, i) X is CR 7 and Y is CR 8 , ii) X is N and Y is CR 8 , or iii ) X is CR 7 and Y is N, or
X and Y together are C(O)NR 9 , or
X and Y are adjacent ring atoms of an optionally substituted 5- or 6-membered N-heterocyclic ring fused to an aromatic ring substituted with Z, and X and Y are both C or C and N,
Z is O, NH, or NMe;
R 1 is independently selected from F, Cl, Br, OH, CH 2 OH, OMe, CH 2 OMe, C 1 -C 3 alkyl, and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
n is 0, 1, 2, or 3;
R 2 is H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, OMe, or OEt;
R 3a and R 3b together are =O or R 3a and R 3b are H;
R 4 is H or Me;
R5 is H or Me ;
R 6 is H or CH 2 NMe 2 ,
R 7 and R 8 are independently H, F, Cl, CCH, CC(C 1 -C 3 alkyl), CCCH 2 NMe 2 , CCCH 2 O(C 1 -C 3 alkyl), CN, Me, C 1 -C 6 alkyl, OH, OMe, O(C 1 -C 3 alkyl), O(C 1 -C 3 deuterated alkyl), O(C 1 -C 3 fluoroalkyl), O(C 3 -C 6 cycloalkyl ) , C1 - C3 fluoroalkyl , OCH2CH2NMe2 , OCH2CH2OMe , CH2OMe , OCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2CH , OCH2CH2N ( _ _ _ _ _ _ _ _ _ CH 2 CH 2 ) 2 O, OCH 2 CH 2 (2-pyridyl), or an optionally substituted 3-, 4-, 5-, or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or
R 7 and R 8 are joined to form an optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
R 9 is selected from H, Me, Et, C 3 H 7 and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Aspect 2]
i) X is CR 7 and Y is CR 8 ; ii) X is N and Y is CR 8 ; or iii) X is CR 7 and Y is N A compound according to aspect 1.
[Aspect 3]
A compound according to aspect 1 or aspect 2, wherein Z is O.
[Aspect 4]
A compound according to any one of aspects 1-3, wherein R 3a and R 3b are H.
[Aspect 5]
A compound according to any one of aspects 1-4, wherein R 4 is H.
[Aspect 6]
A compound according to any one of aspects 1-5, wherein R 6 is H.
[Aspect 7]
A compound according to any one of aspects 1-6, wherein A is phenyl.
[Aspect 8]
(12aS)-2-acryloyl-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-benzo[f]pyrazino [ 2,1-c][1,4]oxazepin-6-one;
1-((12aS)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1-c ][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-methoxy-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-hydroxy-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
(12aR)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H- pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
1-((12aR)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1-c ][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
1-[(12aR)-8,10-dichloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-(1H-imidazol-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[ 2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-7-carbonitrile;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[ 2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-((12aR)-10-chloro-8-fluoro-9-(5-methyl-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f ] pyrazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
(12aR)-8,10-dichloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8-methyl-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
1-[(12aR)-8,10-dichloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
8-[(12aR)-10-chloro-8-fluoro-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino[2,1-c][ 1,4]benzoxazepin-9-yl]-7-methylisoquinolin-1(2H)-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8-methoxy-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aS)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-(prop-2-enoyl)-1,3,4,11,12,12a-hexahydropyrazino [2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aS)-10-chloro-11-methyl-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-(prop-2-enoyl)-1,3,4,11,12,12a- hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2,3-difluoro-6-hydroxyphenyl)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-[2-fluoro-6-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][ 1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-[2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-ethyl-6-hydroxyphenyl)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-[2-(difluoromethyl)-6-hydroxyphenyl]-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][ 1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
1-[(12aR)-9-(2-bromo-6-hydroxyphenyl)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8-chloro-10-fluoro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8-chloro-10-ethynyl-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-ethynyl-8-fluoro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(6aR)-4-chloro-3-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-methyl-8-(prop-2-enoyl)-2,6,6a,7,8,9,10,12 - octahydro-1H-pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-one;
1-[(6aR)-1,4-dichloro-3-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido[3, 4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one;
(6aR)-4-chloro-3-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8-(prop-2-enoyl)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahydro-1H - pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-one;
1-[(8aR)-6-chloro-5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8a,9,11,12-tetrahydro-14H-pyrazino[2,1-c][1,2,4 ]triazolo[4′,3′:1,2]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-10(8H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(7aR)-5-chloro-4-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-methyl-1,7a,8,10,11,13-hexahydropyrazino[2′,1′ : 3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-yl]prop-2-en-1-one; and
1-[(7aR)-5-chloro-4-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-methyl-2,7a,8,10,11,13-hexahydropyrazino[2′,1′ : 3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-((12aR)-10-chloro-8-ethynyl-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1- c][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
1-[(7aR)-5-chloro-4-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-methyl-1,7a,8,10,11,13-hexahydroimidazo[4,5-g] pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-8-(prop-1-yn-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H- pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-2-ethynyl-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido [ 2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-10-methyl-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-7,8-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(difluoromethoxy)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c ][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-7,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(difluoromethoxy)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c ][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(cyclopropyloxy)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1- c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-((12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)-10-fluoro-3,4,12, 12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-8-[(pyridin-4-yl)methoxy]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino [2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(2-methoxyethoxy)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1 -c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-8-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(prop-1-yn-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H- pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-2-[( 2 H 3 )methyloxy]-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[ 2,1-c]pyrido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(methoxymethyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c ][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one; and
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino [ 2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-(prop-1-yn-1-yl)-6a,7,9,10-tetrahydro-12H- pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one; and
1-((6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-ethynyl-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido [ 3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl)prop-2-en-1-one;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Aspect 9]
A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of aspects 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
[Aspect 10]
A compound according to any one of aspects 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.
[Aspect 11]
11. A compound for use as described in aspect 10 for use in treating a disease mediated by a KRAS, NRAS or HRAS G12C mutation.
[Aspect 12]
A compound for use as described in aspect 10 or aspect 11 for use in the treatment of cancer.
[Aspect 13]
A method of treatment comprising administering an effective amount of a compound according to any one of aspects 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need thereof.
[Aspect 14]
14. A method of treatment according to aspect 13, wherein said patient in need thereof has a disease mediated by a KRAS, NRAS, or HRAS G12C mutation.
[Aspect 15]
15. A method of treatment according to aspect 13 or aspect 14, wherein said patient in need thereof has cancer.
[Aspect 16]
Use of a compound according to any one of aspects 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament, eg for the treatment of cancer.

Claims (15)

式（Ａ）：
Figure 2020178282000001
 ［式中、
Ａはフェニル若しくは二環式ヘテロアリール基であり、
Ｘ及びＹは二重結合によって接続されており、ｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＣＲ８であるか、ｉｉ）ＸはＮであり、且つＹはＣＲ８であるか、若しくはｉｉｉ）ＸはＣＲ７であり、且つＹはＮであるか、又は、
Ｘ及びＹは一緒になってＣ（Ｏ）ＮＲ９であるか、又は、
Ｘ及びＹは、Ｚで置換される芳香環に縮合した任意選択的に置換される５若しくは６員環のＮ－ヘテロ環の隣接する環原子であり、且つＸ及びＹはどちらもＣであるか、若しくはＣ及びＮであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、若しくはＮＭｅであり、
Ｒ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、若しくは３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣＭｅ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＭｅ、若しくはＯＥｔであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって＝Ｏであるか、若しくはＲ３ａ及びＲ３ｂはＨであり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ若しくはＭｅであり、
Ｒ６は、Ｈ若しくはＣＨ２ＮＭｅ２であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＣＨ、ＣＣ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ＣＣＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＣＣＨ２Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ＣＮ、Ｍｅ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３重水素アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル）、Ｏ（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２（２－ピリジル）、若しくは任意選択的に置換された３、４、５、若しくは６員環炭素環若しくはヘテロ環から選択されるか、又は、
Ｒ７及びＲ８は結合して、任意選択的に置換される５若しくは６員環の炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃ３Ｈ７、及びＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 Formula (A):
Figure 2020178282000001
 [In the formula,
A is a phenyl or bicyclic heteroaryl group,
X and Y are connected by a double bond, i) X is CR 7 and Y is CR 8 , ii) X is N and Y is CR 8 , or iii ) X is CR 7 and Y is N, or
X and Y together are C(O)NR 9 , or
X and Y are adjacent ring atoms of an optionally substituted 5- or 6-membered N-heterocyclic ring fused to an aromatic ring substituted with Z, and X and Y are both C or C and N,
Z is O, NH, or NMe;
R 1 is independently selected from F, Cl, Br, OH, CH 2 OH, OMe, CH 2 OMe, C 1 -C 3 alkyl, and C 1 -C 3 fluoroalkyl;
n is 0, 1, 2, or 3;
R 2 is H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, OMe, or OEt;
R 3a and R 3b together are =O or R 3a and R 3b are H;
R 4 is H or Me;
R5 is H or Me;
R 6 is H or CH 2 NMe 2 ,
R 7 and R 8 are independently H, F, Cl, CCH, CC(C 1 -C 3 alkyl), CCCH 2 NMe 2 , CCCH 2 O(C 1 -C 3 alkyl), CN, Me, C 1 -C 6 alkyl, OH, OMe, O(C 1 -C 3 alkyl), O(C 1 -C 3 deuterated alkyl), O(C 1 -C 3 fluoroalkyl), O(C 3 -C 6 cycloalkyl ), C1 - C3 fluoroalkyl , OCH2CH2NMe2 , OCH2CH2OMe , CH2OMe , OCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2CH , OCH2CH2N ( CH 2 CH 2 ) 2 O, OCH 2 CH 2 (2-pyridyl), or an optionally substituted 3-, 4-, 5-, or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or
R 7 and R 8 are joined to form an optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
R 9 is selected from H, Me, Et, C 3 H 7 and C 1 -C 3 fluoroalkyl ]
A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ｉ）ＸがＣＲ７であり、且つＹがＣＲ８であるか、ｉｉ）ＸがＮであり、且つＹがＣＲ８であるか、又はｉｉｉ）ＸがＣＲ７であり、且つＹがＮである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 i) X is CR 7 and Y is CR 8 ; ii) X is N and Y is CR 8 ; or iii) X is CR 7 and Y is N 3. The compound of claim 1 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is ＺがＯである、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 3. The compound of Claim 1 or Claim 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is O. Ｒ３ａ及びＲ３ｂ がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 4. The compound of any one of claims 1-3, wherein R 3a and R 3b are H , or a pharmaceutically acceptable salt thereof . Ｒ４ がＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 5. The compound of any one of claims 1-4 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is H. Ｒ６ がＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 6. A compound according to any one of claims 1 to 5 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is H. Ａがフェニルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 7. The compound of any one of claims 1-6 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is phenyl. （１２ａＳ）－２－アクリロイル－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－６－オン；
１－（（１２ａＳ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－メトキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
１－（（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジクロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－７－カルボニトリル；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－（（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－９－（５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－８，１０－ジクロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－メチル－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－６－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジクロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
８－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］－７－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－メトキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＳ）－１０－クロロ－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，３，４，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（２Ｈ）－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＳ）－１０－クロロ－１１－メチル－９－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，３，４，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（２Ｈ）－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジフルオロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジフルオロ－９－［２－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８，１０－ジフルオロ－９－［２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－エチル－６－ヒドロキシフェニル）－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－［２－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシフェニル］－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（プロパ－２－エノイル）－１，２，３，４，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－カルボニトリル；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－ブロモ－６－ヒドロキシフェニル）－８，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８－クロロ－１０－フルオロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８－クロロ－１０－エチニル－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－エチニル－８－フルオロ－９－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－８－（プロパ－２－エノイル）－２，６，６ａ，７，８，９，１０，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－１，４－ジクロロ－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（プロパ－２－エノイル）－２，６，６ａ，７，８，９，１０，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１－オン；
１－［（８ａＲ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロ－１４Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，２］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０（８Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（７ａＲ）－５－クロロ－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，７ａ，８，１０，１１，１３－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９（７Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；及び
１－［（７ａＲ）－５－クロロ－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－２，７ａ，８，１０，１１，１３－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９（７Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－（（１２ａＲ）－１０－クロロ－８－エチニル－９－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（７ａＲ）－５－クロロ－４－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，７ａ，８，１０，１１，１３－ヘキサヒドロイミダゾ［４，５－ｇ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９（７Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－８－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－エチニル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－１０－メチル－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（ジフルオロメトキシ）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－７，１０－ジフルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（ジフルオロメトキシ）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（シクロプロピルオキシ）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－（（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－８－［（ピリジン－４－イル）メトキシ］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－メトキシエトキシ）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－８－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［（２Ｈ３）メチルオキシ］－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（１２ａＲ）－１０－クロロ－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（メトキシメチル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；及び
１－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
１－［（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（プロパ－１－イン－１－イル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オン；及び
１－（（６ａＲ）－４－クロロ－３－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－エチニル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（６Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 (12aS)-2-acryloyl-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-benzo[f]pyrazino [ 2,1-c][1,4]oxazepin-6-one;
1-((12aS)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1-c ][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-methoxy-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-hydroxy-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
(12aR)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H- pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
1-((12aR)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1-c ][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
1-[(12aR)-8,10-dichloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-(1H-imidazol-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[ 2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-7-carbonitrile;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7-(1H-pyrazol-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[ 2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-((12aR)-10-chloro-8-fluoro-9-(5-methyl-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f ]pyrazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
(12aR)-8,10-dichloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8-methyl-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-one;
1-[(12aR)-8,10-dichloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
8-[(12aR)-10-chloro-8-fluoro-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino[2,1-c][ 1,4]benzoxazepin-9-yl]-7-methylisoquinolin-1(2H)-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8-methoxy-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aS)-10-chloro-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-(prop-2-enoyl)-1,3,4,11,12,12a-hexahydropyrazino [2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aS)-10-chloro-11-methyl-9-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-(prop-2-enoyl)-1,3,4,11,12,12a- hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2,3-difluoro-6-hydroxyphenyl)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-10-chloro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-[2-fluoro-6-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][ 1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-[2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-ethyl-6-hydroxyphenyl)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-[2-(difluoromethyl)-6-hydroxyphenyl]-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][ 1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-2-(prop-2-enoyl)-1,2,3,4,12,12a-hexahydro-6H-pyrazino [2 ,1-c][1,4]benzoxazepine-8-carbonitrile;
1-[(12aR)-9-(2-bromo-6-hydroxyphenyl)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4 ]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8-chloro-10-fluoro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8-chloro-10-ethynyl-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-ethynyl-8-fluoro-9-(2-hydroxy-6-methylphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
(6aR)-4-chloro-3-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-methyl-8-(prop-2-enoyl)-2,6,6a,7,8,9,10,12 - octahydro-1H-pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-one;
1-[(6aR)-1,4-dichloro-3-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido[3, 4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one;
(6aR)-4-chloro-3-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8-(prop-2-enoyl)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahydro-1H - pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-one;
1-[(8aR)-6-chloro-5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-8a,9,11,12-tetrahydro-14H-pyrazino[2,1-c][1,2,4 ]triazolo[4′,3′:1,2]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-10(8H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(7aR)-5-chloro-4-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-methyl-1,7a,8,10,11,13-hexahydropyrazino[2′,1′ : 3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-yl]prop-2-en-1-one; and 1-[(7aR)-5-chloro-4 -(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-methyl-2,7a,8,10,11,13-hexahydropyrazino[2′,1′:3,4][1,4]oxazepino[ 7,6-g]indazol-9(7H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-((12aR)-10-chloro-8-ethynyl-9-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1- c][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
1-[(7aR)-5-chloro-4-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-methyl-1,7a,8,10,11,13-hexahydroimidazo[4,5-g] pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-8-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-8-(prop-1-yn-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H- pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-2-ethynyl-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido [ 2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-10-methyl-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 , 4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-7,8-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(difluoromethoxy)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c ][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-7,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(difluoromethoxy)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c ][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(cyclopropyloxy)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1- c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-((12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)-10-fluoro-3,4,12, 12a-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-8-[(pyridin-4-yl)methoxy]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino [2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(2-methoxyethoxy)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1 -c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-8-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-3,4,12,12a-tetrahydro-6H - pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(prop-1-yn-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H- pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-2-[( 2 H 3 )methyloxy]-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[ 2,1-c]pyrido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one;
1-[(12aR)-10-chloro-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-(methoxymethyl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c ][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one; and 1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-7 -[2-(dimethylamino)ethoxy]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepine-2(1H)- yl]prop-2-en-1-one;
1-[(6aR)-4-chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-(prop-1-yn-1-yl)-6a,7,9,10-tetrahydro-12H- pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-yl]prop-2-en-1-one; and 1-((6aR)-4- Chloro-3-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-1-ethynyl-6a,7,9,10-tetrahydro-12H-pyrazino[2,1-c]pyrido[3,4-f][1, 4] oxazepin-8(6H)-yl)prop-2-en-1-one ;
3. The compound of claim 1 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from : １－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－エチニル－１０－フルオロ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オンである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-8-ethynyl-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahydro-6H-pyrazino[2,1-c][1 ,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. １－［（１２ａＲ）－９－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１０－フルオロ－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－２（１Ｈ）－イル］プロパ－２－エン－１－オンである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 1-[(12aR)-9-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)-10-fluoro-8-(prop-1-yn-1-yl)-3,4,12,12a-tetrahydro-6H- The compound of claim 1, which is pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-yl]prop-2-en-1-one, or a pharmaceutically acceptable can salt. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 10 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、薬剤。 A medicament comprising a compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物又は請求項１２に記載の薬剤。 13. A pharmaceutical composition according to claim 11 or an agent according to claim 12 for use in treating diseases mediated by KRAS, NRAS or HRAS G12C mutations. 前記疾患が癌である、請求項１３に記載の医薬組成物又は薬剤。 14. The pharmaceutical composition or drug according to claim 13 , wherein said disease is cancer. 薬剤、例えば癌の治療のための薬剤を製造するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用。 Use of a compound according to any one of claims 1 to 10 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament, eg a medicament for the treatment of cancer.
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