JPWO2019204614A5 - - Google Patents

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JPWO2019204614A5
JPWO2019204614A5 JP2020558021A JP2020558021A JPWO2019204614A5 JP WO2019204614 A5 JPWO2019204614 A5 JP WO2019204614A5 JP 2020558021 A JP2020558021 A JP 2020558021A JP 2020558021 A JP2020558021 A JP 2020558021A JP WO2019204614 A5 JPWO2019204614 A5 JP WO2019204614A5
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式Ｉの化合物
Figure 2019204614000001
 またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１の各出現は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換された複素環であり、
ｎ１は０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２の各出現は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、または随意に置換された複素環であり、
ｎ２は０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または随意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各出現は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換された複素環であり、
ｎ３は０、１、２、３、または４であり、ならびに
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、または前記ＲｂとＲｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって、１～４のヘテロ原子を含む複素環を随意に形成する、化合物。 Compound of formula I
Figure 2019204614000001
 Or its pharmaceutically acceptable salt, in the formula,
Each appearance of R 1 is independent of hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF 3 , OCF 3 , OR a , SR a , C (= O) R a , OC (= O) R a , C (= O). ) OR a , NR b R c , NR b C (= O) R c , C (= O) NR b R c , NR b C (= O) OR c , OC (= O) NR b R c , NR a C (= O) NR b R c , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle.
n 1 is 0, 1, 2, 3, or 4,
Each appearance of R 2 is independent of hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF 3 , OCF 3 , OR a , SR a , C (= O) R a , OC (= O) R a , C (= O). ) OR a , NR b R c , NR b C (= O) R c , C (= O) NR b R c , NR b C (= O) OR c , OC (= O) NR b R c , NR a C (= O) NR b R c , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, or optionally substituted heterocycle.
n 2 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5 and
R 3 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF 3 , OCF 3 , OR a , SR a , OC (= O) R a , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, or optionally substituted aryl or heteroaryl. can be,
R 4 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF 3 , OCF 3 , OR a , SR a , NR b R c , OC (= O) R a , alkyl, alkenyl, or cycloalkyl.
The appearances of R 5 , R 6 and R 7 are independent of hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF 3 , OCF 3 , OR a , SR a , C (= O) R a , OC (= O). R a , C (= O) OR a , NR b R c , NR b C (= O) R c , C (= O) NR b R c , NR b C (= O) OR c , OC (= O) ) NR b R c , NR a C (= O) NR b R c , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle.
n 3 is 0, 1, 2, 3, or 4, and each appearance of Ra, R b, and R c is independent of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle. , Or aryl, or the R b and R c are compounds that, together with the nitrogen atom to which they are bonded, optionally form a heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms. Ｒ１の各出現が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、またはＳＲａである、請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein each appearance of R 1 is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF 3 , OCF 3 , OR a , or SR a . Ｒ１の各出現が独立して、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、またはＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項１に記載の化合物。 Each appearance of R 1 is independent of C (= O) R a , OC (= O) R a , C (= O) OR a , NR a R b , NR b C (= O) R a , C. (= O) NR b R c , NR b C (= O) OR a , OC (= O) NR b R c , or NR a C (= O) NR b R c , according to claim 1. Compound. Ｒ１の各出現が独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換された複素環である、請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein each appearance of R 1 is independently an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocycle. Ｒ１がＨである、請求項１または２に記載の化合物。 The compound according to claim 1 or 2 , wherein R 1 is H. ｎ１が０、１、または２である、請求項１から５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein n 1 is 0, 1, or 2. ｎ１が１である、請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein n 1 is 1. ｎ１が０である、請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein n 1 is 0. Ｒ２の各出現が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、またはＳＲａである、請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein each appearance of R 2 is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF 3 , OCF 3 , OR a , or SR a . Ｒ２の各出現が独立して、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、またはＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物。 Each appearance of R 2 is independent of C (= O) R a , OC (= O) R a , C (= O) OR a , NR a R b , NR b C (= O) R a , C. (= O) NR b R c , NR b C (= O) OR a , OC (= O) NR b R c , or NR a C (= O) NR b R c , claim 1-8. The compound according to any one. Ｒ２の各出現が独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換された複素環である、請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein each appearance of R2 is independently an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocycle. Ｒ２がＨである、請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R 2 is H. ｎ２が０、１、または２である、請求項１から１２のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein n 2 is 0, 1, or 2. ｎ２が１である、請求項１から１３のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 13, wherein n 2 is 1. ｎ２が０である、請求項１から１３のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 13, wherein n 2 is 0. Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣＦ３である、請求項１から１５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein R 3 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, or CF 3 . Ｒ３が、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｒａである、請求項１から１５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein R 3 is OCF 3 , OR a , SR a , or OC (= O) R a . Ｒ３がアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである、請求項１から１５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein R 3 is alkyl, alkenyl, or cycloalkyl. Ｒ３がＨである、請求項１から１６のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 16, wherein R 3 is H. Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＯＲａである請求項１から１９のいずれかの化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 19, wherein R 4 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, or OR a . Ｒ４がＯＣＦ３、ＳＲａ、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｒａである、請求項１から１９のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 19, wherein R 4 is OCF 3 , SR a , or OC (= O) R a . Ｒ４がアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである、請求項１から１９のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 19, wherein R4 is alkyl, alkenyl, or cycloalkyl. Ｒ４がＯＨである、請求項１から２０のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 20, wherein R 4 is OH. Ｒ４がＯＭｅである、請求項１から２０のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 20, wherein R4 is OME. Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 24, wherein R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, and CF 3 . Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、ＯＣＦ３、ＯＲａ、およびＳＲａからなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 24, wherein R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of OCF 3 , OR a , and SR a . Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、ＯＣＦ３およびＯＲａからなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 24, wherein R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from the group consisting of OCF 3 and OR a , respectively. Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、およびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃからなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか１つに記載の化合物。 R 5 , R 6 and R 7 are independent of each other, C (= O) R a , OC (= O) R a , C (= O) OR a , NR a R b , NR b C (= O). ) R a , C (= O) NR b R c , NR b C (= O) OR a , OC (= O) NR b R c , and NR a C (= O) NR b R c The compound according to any one of claims 1 to 24, which is selected. Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換された複素環からなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか１つに記載の化合物。 Claims 1 to 24, wherein R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heterocycles, respectively. The compound according to any one of. Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各出現がＨである、請求項１から２５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 25, wherein each of the appearances of R 5 , R 6 and R 7 is H. ｎ３が０、１、または２である、請求項１から３０のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 30, wherein n 3 is 0, 1, or 2. ｎ３が１である、請求項１から３１のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 31, wherein n 3 is 1. ｎ３が０である、請求項１から３１のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 31, wherein n 3 is 0. Ｒａの各出現が独立して、水素、アルキル、複素環、またはアリールである、請求項１から３３のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 33, wherein each appearance of Ra is independently hydrogen, alkyl, heterocycle, or aryl. Ｒａの各出現が独立して水素またはアルキルである、請求項３４に記載の化合物。 The compound according to claim 34 , wherein each appearance of Ra is independently hydrogen or alkyl. ＲｂとＲｃの各出現が独立して、水素、アルキル、複素環、またはアリールである、請求項１から３５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 35, wherein each appearance of R b and R c is independently hydrogen, alkyl, heterocycle, or aryl. ＲｂとＲｃの各出現が独立して水素またはアルキルである、請求項３６に記載の化合物。 The compound according to claim 36 , wherein each appearance of R b and R c is independently hydrogen or alkyl. ＲｂとＲｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から各々選択される１～４のヘテロ原子を含む複素環を随意に形成する、請求項１から３５のいずれか１つに記載の化合物。 R b and R c optionally form a heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, respectively, together with the nitrogen atom to which they are bonded. Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 35. 式ＩＩの構造
Figure 2019204614000002
 またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物。 Structure of formula II
Figure 2019204614000002
 The compound according to claim 1, which has a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ２がＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである、請求項３９に記載の化合物。 39. The compound of claim 39, wherein R 2 is H, OH, alkyl, alkoxy, halogen, NR b R c , CF 3 , OCF 3 , or CN. Ｒ２がＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４０に記載の化合物。 40. The compound of claim 40, wherein R 2 is NH 2 , OH, OMe, OEt, OCH 2 CH 2 CH 3 , or OCH (CH 3 ) 2 . Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、１，４－ジオキサニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、フェノキシ、２－メトキシフェノキシ、３－メトキシフェノキシ、４－メトキシフェノキシ、２－クロロフェノキシ、３－クロロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、２－メチルフェノキシ、３－メチルフェノキシ、および４－メチルフェノキシからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。 R2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, F, Cl, Br, CF 3 , nitro, methoxy, ethoxy, OCF 3 , -C (= O) Me, -C (= O) OME,- NHC (= O) Me, 1,4-dioxanyl, cyclohexanyl, cyclohexenyl, phenoxy, 2-methoxyphenoxy, 3-methoxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chloro 39. The compound according to claim 39, which is selected from the group consisting of phenoxy, 2-methylphenoxy, 3-methylphenoxy, and 4-methylphenoxy. Ｒ２がＯＭｅである、請求項４２に記載の化合物。 42. The compound of claim 42, wherein R 2 is OME. Ｒ３がＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンである、請求項３９から４３のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 39 to 43, wherein R 3 is H, OH, alkyl, alkoxy, or halogen. Ｒ３がＨである、請求項３９から４３のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 39 to 43, wherein R 3 is H. Ｒ４がＨ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣＮである、請求項３９から４５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 39 to 45, wherein R 4 is H, alkyl, OH, NH 2 , alkoxy, halogen, CF 3 , or CN. Ｒ４がＨ、ＯＨ、またはアルコキシである、請求項３９から４５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 39 to 45, wherein R 4 is H, OH, or alkoxy. Ｒ４がＯＨである、請求項３９から４５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 39 to 45, wherein R 4 is OH. Ｒ４がＯＭｅである、請求項３９から４５のいずれか１つに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 39 to 45, wherein R4 is OME. 式ＩＩＩの構造
Figure 2019204614000003
 またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３９に記載の化合物。 Structure of formula III
Figure 2019204614000003
 39. The compound according to claim 39, which comprises a pharmaceutically acceptable salt thereof. 表１ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of the compounds of Table 1a or pharmaceutically acceptable salts thereof. 表１ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of the compounds of Table 1b or pharmaceutically acceptable salts thereof. 請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 被験体の高増殖性疾患または障害の処置に使用するための、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of a hyperproliferative disease or disorder of a subject. 前記高増殖性疾患が、頭頸部癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、皮膚癌、腎臓癌、精巣癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、転移性黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、骨癌、脾臓癌、胆嚢癌、脳癌、膵臓癌、胃癌、肛門癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、移植後リンパ増殖性疾患、再狭窄、骨髄異形成症候群、白血病、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。 The hyperproliferative diseases include head and neck cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, skin cancer, kidney cancer, testis cancer, colon cancer, rectal cancer, gastric cancer, metastatic melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, and cervical cancer. A group consisting of bone cancer, spleen cancer, bile sac cancer, brain cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, anal cancer, prostate cancer, multiple myeloma, post-transplant lymphoproliferative disorder, restenosis, myelodystrophy syndrome, leukemia, and lymphoma. 54. The pharmaceutical composition according to claim 54, which is selected from. 前記高増殖性疾患が、頭頸部癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、多発性骨髄腫、白血病、および膵臓癌からなる群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。 54. The pharmaceutical composition according to claim 54, wherein the hyperproliferative disorder is selected from the group consisting of head and neck cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, multiple myeloma, leukemia, and pancreatic cancer. thing. 被験体の線維症の処置に使用するための、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of fibrosis in a subject. 前記線維症が、肺線維症、骨髄線維症、腸線維症、膵臓線維症、関節線維症、肝線維症、後腹膜線維症、骨髄線維症、真皮線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、および全身性硬化症からなる群から選択される疾患または障害に関連する、請求項５７に記載の医薬組成物。 The fibrosis is pulmonary fibrosis, myeloid fibrosis, intestinal fibrosis, pancreatic fibrosis, joint fibrosis, hepatic fibrosis, retroperitoneal fibrosis, myeloid fibrosis, dermal fibrosis, non-alcoholic fatty liver disease, fat. 58. The pharmaceutical composition according to claim 57, which is associated with a disease or disorder selected from the group consisting of hepatitis and systemic sclerosis. 前記線維症が、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、および全身性硬化症からなる群から選択される疾患または障害に関連する、請求項５７に記載の医薬組成物。 58. The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the fibrosis is associated with a disease or disorder selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, non-alcoholic fatty liver disease, steatohepatitis, and systemic sclerosis. 被験体の炎症性疾患または障害の処置に使用するための、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of an inflammatory disease or disorder of a subject. 前記炎症性疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、ブドウ膜炎、胸膜炎、多発性硬化症、膵炎、および喘息からなる群から選択される、請求項６０に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical according to claim 60, wherein the inflammatory disease or disorder is selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, psoriasis, uveitis, pleurisy, polysclerosis, pancreatitis, and asthma. Composition. 前記炎症性疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、および喘息からなる群から選択される、請求項６０に記載の医薬組成物。 60. The pharmaceutical composition of claim 60, wherein the inflammatory disease or disorder is selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, psoriasis, and asthma. 被験体の化学療法誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害、または家族性アミロイドポリニューロパチーの処置に使用するための、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 52 or pharmaceutically acceptable thereof for use in the treatment of a subject's chemotherapy-induced peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, or familial amyloid polyneuropathy. A pharmaceutical composition containing a salt. 被験体の悪質液の処置に使用するための、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a malicious liquid of a subject. 被験体のアナフィラキシーの処置に使用するための、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of anaphylaxis of a subject. 前記化合物が、シグナル伝達性転写因子３（ＳＴＡＴ３）を阻害する、請求項５４から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 54 to 65, wherein the compound inhibits a signal transducing transcription factor 3 (STAT3). 式Ｉの化合物を作る方法であって、工程ａで酸化試薬を用いて前記式Ｉの化合物を形成するために式Ｉｘの化合物を酸化する工程を含み、 A method of making a compound of formula I, comprising the step of oxidizing the compound of formula Ix in order to form the compound of formula I in step a using an oxidizing reagent.
Figure 2019204614000004
Figure 2019204614000004
 式中、During the ceremony
Ｒ R １1 の各出現は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦEach appearance of is independent, hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ３3 、ＯＣＦ, OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、ＳＲ, SR ａa 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ, C (= O) R ａa 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ, OC (= O) R ａa 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ, C (= O) OR ａa 、ＮＲ, NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ｂb Ｃ（＝Ｏ）ＲC (= O) R ｃc 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ, C (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ｂb Ｃ（＝Ｏ）ＯＲC (= O) OR ｃc 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ, OC (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ａa Ｃ（＝Ｏ）ＮＲC (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換された複素環であり、, Alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle,
ｎ n １1 は０、１、２、３、または４であり、Is 0, 1, 2, 3, or 4,
Ｒ R ２2 の各出現は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦEach appearance of is independent, hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ３3 、ＯＣＦ, OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、ＳＲ, SR ａa 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ, C (= O) R ａa 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ, OC (= O) R ａa 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ, C (= O) OR ａa 、ＮＲ, NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ｂb Ｃ（＝Ｏ）ＲC (= O) R ｃc 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ, C (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ｂb Ｃ（＝Ｏ）ＯＲC (= O) OR ｃc 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ, OC (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ａa Ｃ（＝Ｏ）ＮＲC (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、または随意に置換された複素環であり、, Alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, or optionally substituted heterocycle.
ｎ n ２2 は０、１、２、３、４、または５であり、Is 0, 1, 2, 3, 4, or 5,
Ｒ R ３3 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦIs hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ３3 、ＯＣＦ, OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、ＳＲ, SR ａa 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ, OC (= O) R ａa 、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または随意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、, Alkyl, alkenyl, cycloalkyl, or optionally substituted aryl or heteroaryl.
Ｒ R ４4 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦIs hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ３3 、ＯＣＦ, OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、ＳＲ, SR ａa 、ＮＲ, NR ｂb ＲR ｃc 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ, OC (= O) R ａa 、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり、, Alkyl, alkenyl, or cycloalkyl,
Ｒ R ５5 、Ｒ, R ６6 、およびＲ, And R ７7 の各出現は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦEach appearance of is independent, hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ３3 、ＯＣＦ, OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、ＳＲ, SR ａa 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ, C (= O) R ａa 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ, OC (= O) R ａa 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ, C (= O) OR ａa 、ＮＲ, NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ｂb Ｃ（＝Ｏ）ＲC (= O) R ｃc 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ, C (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ｂb Ｃ（＝Ｏ）ＯＲC (= O) OR ｃc 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ, OC (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、ＮＲ, NR ａa Ｃ（＝Ｏ）ＮＲC (= O) NR ｂb ＲR ｃc 、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換された複素環であり、, Alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle,
ｎ n ３3 は０、１、２、３、または４であり、ならびにIs 0, 1, 2, 3, or 4, and
Ｒ R ａa 、Ｒ, R ｂb 、およびＲ, And R ｃc の各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、または前記ＲEach appearance of is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocyclic, or aryl, or said R. ｂb とＲAnd R ｃc は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１～４のヘテロ原子を含む複素環を随意に形成する、方法。Is a method of optionally forming a heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms together with the nitrogen atom to which they are bonded. 前記酸化試薬がＮａＩＯ The oxidation reagent is NaIO ４4 、Ｈ, H ２2 ＯO ２2 、ＭＣＰＢＡ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。67, the method of claim 67, selected from the group consisting of, MCPBA, and combinations thereof. 前記酸化試薬がＮａＩＯ The oxidation reagent is NaIO ４4 である、請求項６８に記載の方法。The method according to claim 68. ＮａＩＯ NaIO ４4 がインサイツで調製される、請求項６９に記載の方法。69. The method of claim 69, wherein is prepared in sights. 前記酸化試薬が、式Ｉｘの化合物に対して１．５～４．０当量の量で使用される、請求項６７に記載の方法。 67. The method of claim 67, wherein the oxidizing reagent is used in an amount of 1.5 to 4.0 equivalents relative to the compound of formula Ix. 前記酸化試薬が、式Ｉｘの化合物に対して２．０～３．５当量の量で使用される、請求項６７に記載の方法。 67. The method of claim 67, wherein the oxidizing reagent is used in an amount of 2.0 to 3.5 equivalents relative to the compound of formula Ix. 前記工程ａが、１２時間～２日間実施される、請求項６７に記載の方法。 67. The method of claim 67, wherein step a is performed for 12 hours to 2 days. 前記工程ａが１日間実施される、請求項６７に記載の方法。 67. The method of claim 67, wherein step a is performed for one day. Ｒ R １1 の各出現が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦEach appearance of hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF independently ３3 、ＯＣＦ, OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、またはＳＲ, Or SR ａa である、請求項６７に記載の方法。67. The method of claim 67. Ｒ R １1 の各出現がＨである、請求項７５に記載の方法。75. The method of claim 75, wherein each appearance of is H. Ｒ R ２2 の各出現が独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦEach appearance of is independent, halogen, cyano, nitro, CF ３3 、ＯＣＦ, OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、またはＳＲ, Or SR ａa である、請求項６７に記載の方法。67. The method of claim 67. Ｒ R ２2 がＯＭｅであり、ｎIs OMe, n ２2 が１である、請求項７７に記載の方法。The method according to claim 77, wherein is 1. Ｒ R ３3 がＯＣＦIs OCF ３3 、ＯＲ, OR ａa 、ＳＲ, SR ａa 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ, OC (= O) R ａa 、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである、請求項６７に記載の方法。67. The method of claim 67, which is alkyl, alkenyl, or cycloalkyl. Ｒ R ３3 がＨである、請求項７９に記載の方法。79. The method of claim 79. 式Ｉの化合物が式ＩＩＩの構造 The compound of formula I is the structure of formula III
Figure 2019204614000005
Figure 2019204614000005
 を有し、かつ式Ｉｘの化合物が式ＩＩＩｘの構造And the compound of formula Ix has the structure of formula IIIx
Figure 2019204614000006
Figure 2019204614000006
 を有する、請求項６７に記載の方法。67. The method of claim 67.
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