JPWO2019204509A5 - - Google Patents
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Description
本明細書中で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各々が個別に参考として援用されているのと同一の程度まで、その全体が参考として明確に援用される。矛盾する場合、定義を含む本明細書を優先するものとする。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
組織治癒を促進するか、組織傷害を処置するか、または組織傷害に関連する状態を処置する方法であって、有効量の以下：
ａ．ＣＡＭＫＫ１ポリペプチドまたはその等価物；または
ｂ．ＣＸＣＲ４ポリペプチド発現の存在下でのＳＤＦ－１ポリペプチドまたはその等価物
の一方または両方を必要とする被験体に投与する工程を含み、
ここで、前記有効量が、前記被験体におけるエキソソームの産生、分泌、および／または機能を誘導する量である、方法。
（項目２）
前記ＣＡＭＫＫ１ポリペプチドが、配列番号１もしくは２またはその各々の等価物を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳＤＦ－１ポリペプチドが、配列番号３もしくは４またはその各々の等価物を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＣＸＲＣ４ポリペプチドが、配列番号５またはその等価物を含む、項目１または３に記載の方法。
（項目５）
前記１またはそれを超えるポリペプチドを、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドまたはその等価物の投与によって投与する、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記の１またはそれを超えるポリペプチドを、前記ポリヌクレオチドまたはその等価物を含むベクター中に含めて投与する、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ベクターが、ウイルスベクターまたはプラスミドベクターである、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記ポリヌクレオチドまたはその等価物またはベクターを、前記ポリヌクレオチドまたはその等価物を含む幹細胞の投与によって投与する、項目５～７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記幹細胞が、間葉系幹細胞またはその前駆細胞である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
項目１のｂで、傷害を受けた組織に対して局所投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
項目１のａで、傷害を受けた組織に対して局所投与されるか、遠位に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記組織が筋肉組織または心臓組織である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記関連する状態が、虚血状態または心筋症を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
投与前に前記患者から単離した試料中の循環エキソソームレベルを決定する工程をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
投与後に前記患者から単離した試料中の循環エキソソームレベルを決定する工程をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記有効量を、前記試料中の循環エキソソームレベルから決定する、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
ａ．ＣＡＭＫＫ１ポリペプチドまたはその等価物；または
ｂ．ＣＸＣＲ４ポリペプチド発現の存在下でのＳＤＦ－１ポリペプチドまたはその等価物
の一方または両方を過剰発現する組換え幹細胞。
（項目１８）
前記過剰発現が、配列番号１もしくは２またはその各々の等価物を含むＣＡＭＫＫ１ポリペプチドの発現によるか、配列番号３もしくは４またはその各々の等価物を含むＳＤＦ－１ポリペプチド、および配列番号５またはその等価物を含むＣＸＣＲ４ポリペプチドの発現による、項目１７に記載の幹細胞。
（項目１９）
前記幹細胞が、間葉系幹細胞、ＣＤ３４＋幹細胞、またはこれらの各々の前駆細胞である、項目１７または１８に記載の幹細胞。
（項目２０）
前記幹細胞が、胚性幹細胞、ｉＰＳＣ、または体性幹細胞の群から選択される、項目１８に記載の幹細胞。
（項目２１）
前記幹細胞が、エキソソームの産生、分泌、および／または機能を誘導するのに有効な量で、ＣＡＭＫＫ１ポリペプチドまたはその等価物をコードするポリヌクレオチドを含む、項目１７～２０のいずれか１項に記載の幹細胞。
（項目２２）
前記幹細胞が、エキソソームの産生、分泌、および／または機能を誘導するのに有効な量で、ＣＸＣＲ４およびＳＤＦ－１をコードする１またはそれを超えるポリヌクレオチドを含む、項目１７～２１のいずれか１項に記載の幹細胞。
（項目２３）
前記幹細胞が哺乳動物幹細胞である、項目１７～２２のいずれか１項に記載の幹細胞。
（項目２４）
前記哺乳動物幹細胞がヒト幹細胞である、項目２３に記載の幹細胞。
（項目２５）
前記ポリペプチドが、ベクター内に必要に応じて含まれるＣＡＭＫＫ１ポリペプチド、ＳＤＦ－１ポリペプチド、および／もしくはＣＸＣＲ４ポリペプチド、またはこれら各々の等価物をコードする１またはそれを超えるポリヌクレオチドによって発現される、項目１７～２４のいずれか１項に記載の幹細胞。
（項目２６）
前記ベクターが、ウイルスベクターまたはプラスミドである、項目２１、２２、または２５のいずれか１項に記載の幹細胞。
（項目２７）
治療エキソソームを産生する方法であって、エキソソーム産生を促進する条件下で項目１７～２６のいずれか１項に記載の幹細胞を成長させる工程および前記幹細胞から産生されたエキソソームを単離する工程を含む、方法。
（項目２８）
項目１７～２６のいずれか１項に記載の幹細胞によって産生された単離された細胞培養培地。
（項目２９）
１７～２６のいずれか１項に記載の細胞によって産生されたエキソソームの集団。
（項目３０）
項目２８に記載の細胞培養培地から単離されたエキソソームの集団。
（項目３１）
担体および項目１７～２６のいずれか１項に記載の単離幹細胞、項目２６に記載の単離された細胞培養培地、または項目２９または３０に記載の集団の群のうちの１つまたは複数を含む組成物。
（項目３２）
前記担体が、薬学的に許容され得る担体または生体適合性マトリックスである、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
防腐剤、安定剤、および／または抗凍結剤をさらに含む、項目３１または３２に記載の組成物。
（項目３４）
項目２９または３０に記載のエキソソームの集団を含む凍結乾燥組成物。
（項目３５）
抗凍結剤をさらに含む項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
虚血状態、心筋症、および関連障害のうちの１つまたは複数を処置するか、または組織治癒を促進する方法であって、有効量の以下：項目２９もしくは３０に記載のエキソソーム集団；または項目３２もしくは３３に記載の組成物のうちの１つまたは複数を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３７）
前記投与が局所投与または全身投与である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記投与が前記組織の部位に対して遠位である、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記組織が筋肉組織または心臓組織である、項目３６～３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
投与前に前記患者から単離した試料中の循環エキソソームレベルを決定する工程をさらに含む、項目３６～３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
投与後に前記患者から単離した試料中の循環エキソソームレベルを決定する工程をさらに含む、項目３６～３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記有効量を、前記試料中の循環エキソソームレベルから決定する、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３）
細胞内のエキソソームの分泌および機能を誘導する方法であって、細胞内のＣＡＭＫＫ１ポリペプチドもしくはタンパク質またはその等価物の発現を上方制御する工程を含む、方法。
（項目４４）
前記細胞が幹細胞である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記幹細胞が、胚性幹細胞、ｉＰＳＣ、または体性幹細胞の群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記幹細胞が、間葉系幹細胞またはその前駆細胞である、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記幹細胞が哺乳動物幹細胞である、項目４４～４６のいずれかに記載の方法。
（項目４８）
前記哺乳動物幹細胞がヒト幹細胞である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
ＣＡＭＫＫ１タンパク質またはポリペプチドが、配列番号１もしくは２またはその各々の等価物の配列を含み、ＣＡＭＫＫ１の発現を、有効量のＣＡＭＫＫ１タンパク質もしくはポリペプチドまたはその等価物をコードするポリヌクレオチドで前記幹細胞を形質導入することによって上方制御する、項目４４～４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記ポリヌクレオチドが、検出可能な標識をさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドまたはその等価物に作動可能に連結されたプロモーター配列および／またはエンハンサー配列をさらに含む、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記ポリヌクレオチドが、ベクターをさらに含む、項目５０または５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ベクターが、原核生物ベクターまたは真核生物ベクターである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記原核生物ベクターがプラスミドである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記真核生物ベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、またはレトロウイルスベクターの群から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記細胞がエキソソームを前記培養培地中に分泌するのに有効な時間にわたって前記細胞を培養し、次いで、前記培養培地から前記細胞を必要に応じて分離する工程をさらに含む、項目４３～５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記培養培地または前記幹細胞からエキソソームの集団を単離する工程をさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
幹細胞におけるエキソソームの分泌および機能を誘導する方法であって、前記幹細胞内のＳＤＦ－１タンパク質またはその等価物の発現を上方制御する工程を含み、ここで、前記発現がＣＸＣＲ４発現の存在下にある、方法。
（項目５９）
前記幹細胞が、胚性幹細胞、ｉＰＳＣ、または体性幹細胞の群から選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記幹細胞が間葉系幹細胞またはその前駆細胞である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記幹細胞が哺乳動物幹細胞である、項目５８～６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記哺乳動物幹細胞がヒト幹細胞である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記ＳＤＦ－１タンパク質が、配列番号４もしくは５またはその各々の等価物の配列を含み、ＳＤＦ－１の発現を、有効量のＳＤＦ－１タンパク質またはその等価物をコードするポリヌクレオチドで前記幹細胞を形質導入することによって上方制御する、項目５８～６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記ＳＤＦ－１タンパク質が、ポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドまたはその等価物に作動可能に連結されたプロモーター配列および／またはエンハンサー配列をさらに含むポリヌクレオチドによって発現される、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６５）
前記ポリヌクレオチドが、ベクターをさらに含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記ベクターが、原核生物ベクターまたは真核生物ベクターである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記原核生物ベクターがプラスミドである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記真核生物ベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、またはレトロウイルスベクターの群から選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
前記細胞がエキソソームを前記培養培地中に分泌するのに有効な時間にわたって前記細胞を培養し、次いで、前記培養培地から前記細胞を必要に応じて分離する工程をさらに含む、項目６７または６８に記載の方法。
（項目７０）
前記培養培地または前記幹細胞からエキソソームの集団を単離する工程をさらに含む、項目６９に記載の方法。
All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are expressly incorporated as references in their entirety to the same extent that they are individually incorporated as references. To. In the event of a conflict, the present specification, including the definitions, shall prevail.
In certain embodiments, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A method of promoting tissue healing, treating tissue injury, or treating a condition associated with tissue injury, with the following effective doses:
a. CAMKK1 polypeptide or its equivalent; or
b. SDF-1 polypeptide or its equivalent in the presence of CXCR4 polypeptide expression
Including the step of administering to a subject in need of one or both.
Here, the method, wherein the effective amount is an amount that induces the production, secretion, and / or function of exosomes in the subject.
(Item 2)
The method of item 1, wherein the CAMKK1 polypeptide comprises an equivalent of SEQ ID NO: 1 or 2 or each thereof.
(Item 3)
The method of item 1, wherein the SDF-1 polypeptide comprises an equivalent of SEQ ID NO: 3 or 4 or each thereof.
(Item 4)
The method of item 1 or 3, wherein the CXRC4 polypeptide comprises SEQ ID NO: 5 or an equivalent thereof.
(Item 5)
The method according to any of the above items, wherein the polypeptide of 1 or more is administered by administration of a polynucleotide encoding the polypeptide or an equivalent thereof.
(Item 6)
5. The method of item 5, wherein the polypeptide of one or more of the above is included in a vector containing the polynucleotide or its equivalent and administered.
(Item 7)
5. The method of item 5, wherein the vector is a viral vector or a plasmid vector.
(Item 8)
The method according to any one of items 5 to 7, wherein the polynucleotide or its equivalent or vector is administered by administration of stem cells containing the polynucleotide or its equivalent.
(Item 9)
Item 8. The method according to item 8, wherein the stem cell is a mesenchymal stem cell or a progenitor cell thereof.
(Item 10)
Item 1. The method of item 1, wherein the method of item 1b is locally administered to the injured tissue.
(Item 11)
The method of item 1, wherein in item 1a, it is administered topically or distally to the injured tissue.
(Item 12)
The method according to any of the above items, wherein the tissue is muscle tissue or heart tissue.
(Item 13)
The method according to any of the above items, wherein the related condition comprises an ischemic condition or cardiomyopathy.
(Item 14)
The method according to any of the above items, further comprising the step of determining the circulating exosome level in the sample isolated from the patient prior to administration.
(Item 15)
The method according to any of the above items, further comprising the step of determining the circulating exosome level in the sample isolated from the patient after administration.
(Item 16)
The method of item 14 or 15, wherein the effective amount is determined from the circulating exosome level in the sample.
(Item 17)
a. CAMKK1 polypeptide or its equivalent; or
b. SDF-1 polypeptide or its equivalent in the presence of CXCR4 polypeptide expression
Recombinant stem cells that overexpress one or both.
(Item 18)
The overexpression is due to expression of a CAMKK1 polypeptide containing an equivalent of SEQ ID NO: 1 or 2 or each thereof, or an SDF-1 polypeptide containing an equivalent of SEQ ID NO: 3 or 4 or each thereof, and SEQ ID NO: 5 or The stem cell according to item 17, according to the expression of the CXCR4 polypeptide containing the equivalent.
(Item 19)
The stem cell according to item 17 or 18, wherein the stem cell is a mesenchymal stem cell, a CD34 + stem cell, or a progenitor cell thereof.
(Item 20)
Item 18. The stem cell according to item 18, wherein the stem cell is selected from the group of embryonic stem cells, iPSCs, or somatic stem cells.
(Item 21)
Item 6. The item 1. Stem cells.
(Item 22)
1 The stem cells described in the section.
(Item 23)
Item 6. The stem cell according to any one of Items 17 to 22, wherein the stem cell is a mammalian stem cell.
(Item 24)
23. The stem cell according to item 23, wherein the mammalian stem cell is a human stem cell.
(Item 25)
The polypeptide is expressed by one or more polynucleotides encoding the CAMKK1 polypeptide, the SDF-1 polypeptide, and / or the CXCR4 polypeptide, which are optionally included in the vector, or their respective equivalents. The stem cell according to any one of items 17 to 24.
(Item 26)
Item 6. The stem cell according to any one of Items 21, 22, or 25, wherein the vector is a viral vector or plasmid.
(Item 27)
A method for producing a therapeutic exosome, which comprises a step of growing a stem cell according to any one of items 17 to 26 under conditions for promoting exosome production, and a step of isolating the exosome produced from the stem cell. ,Method.
(Item 28)
An isolated cell culture medium produced by the stem cells according to any one of items 17 to 26.
(Item 29)
A population of exosomes produced by the cell according to any one of 17-26.
(Item 30)
A population of exosomes isolated from the cell culture medium of item 28.
(Item 31)
One or more of the carrier and the isolated stem cells of any one of items 17-26, the isolated cell culture medium of item 26, or the group of populations of item 29 or 30. Composition containing.
(Item 32)
31. The composition of item 31, wherein the carrier is a pharmaceutically acceptable carrier or biocompatible matrix.
(Item 33)
31 or 32. The composition according to item 31 or 32, further comprising a preservative, a stabilizer, and / or an antifreezing agent.
(Item 34)
A lyophilized composition comprising the population of exosomes according to item 29 or 30.
(Item 35)
34. The composition of item 34, further comprising an antifreeze agent.
(Item 36)
A method of treating one or more of ischemic conditions, cardiomyopathy, and related disorders, or promoting tissue healing, wherein the effective amount is: the exosome population according to item 29 or 30; or item. A method comprising the step of administering to a subject in need of one or more of the compositions according to 32 or 33.
(Item 37)
36. The method of item 36, wherein the administration is local or systemic.
(Item 38)
36. The method of item 36, wherein the administration is distal to the site of the tissue.
(Item 39)
The method according to any one of items 36 to 38, wherein the tissue is muscle tissue or heart tissue.
(Item 40)
35. The method of any one of items 36-39, further comprising the step of determining circulating exosome levels in a sample isolated from said patient prior to administration.
(Item 41)
35. The method of any one of items 36-39, further comprising the step of determining circulating exosome levels in a sample isolated from said patient after administration.
(Item 42)
40. The method of item 40 or 41, wherein the effective amount is determined from the circulating exosome level in the sample.
(Item 43)
A method of inducing the secretion and function of intracellular exosomes, comprising the step of upregulating the expression of intracellular CAMKK1 polypeptide or protein or equivalent thereof.
(Item 44)
43. The method of item 43, wherein the cell is a stem cell.
(Item 45)
44. The method of item 44, wherein the stem cells are selected from the group of embryonic stem cells, iPSCs, or somatic stem cells.
(Item 46)
44. The method of item 44, wherein the stem cell is a mesenchymal stem cell or a progenitor cell thereof.
(Item 47)
The method according to any one of items 44 to 46, wherein the stem cell is a mammalian stem cell.
(Item 48)
47. The method of item 47, wherein the mammalian stem cell is a human stem cell.
(Item 49)
The CAMKK1 protein or polypeptide comprises the sequence of SEQ ID NO: 1 or 2 or their respective equivalents and transduces the stem cells with a polynucleotide encoding an effective amount of CAMKK1 protein or polypeptide or equivalent thereof to express CAMKK1. The method according to any one of items 44 to 48, which is upwardly controlled by introduction.
(Item 50)
49. The method of item 49, wherein the polynucleotide further comprises a detectable label.
(Item 51)
49. The method of item 49 or 50, wherein the polynucleotide further comprises a promoter sequence and / or an enhancer sequence operably linked to the polynucleotide or its equivalent.
(Item 52)
50. The method of item 50 or 51, wherein the polynucleotide further comprises a vector.
(Item 53)
52. The method of item 52, wherein the vector is a prokaryotic vector or a eukaryotic vector.
(Item 54)
53. The method of item 53, wherein the prokaryotic vector is a plasmid.
(Item 55)
53. The method of item 53, wherein the eukaryotic vector is selected from the group of adenoviral vectors, adeno-associated virus vectors, or retroviral vectors.
(Item 56)
Any of items 43-55, further comprising the step of culturing the cells for a period of time effective for the cells to secrete exosomes into the culture medium and then separating the cells from the culture medium as needed. Or the method described in item 1.
(Item 57)
56. The method of item 56, further comprising the step of isolating a population of exosomes from the culture medium or stem cells.
(Item 58)
A method of inducing the secretion and function of exosomes in a stem cell, comprising the step of upregulating the expression of the SDF-1 protein or its equivalent in the stem cell, wherein the expression is in the presence of CXCR4 expression. ,Method.
(Item 59)
58. The method of item 58, wherein the stem cells are selected from the group of embryonic stem cells, iPSCs, or somatic stem cells.
(Item 60)
59. The method of item 59, wherein the stem cell is a mesenchymal stem cell or a progenitor cell thereof.
(Item 61)
The method according to any one of items 58 to 60, wherein the stem cell is a mammalian stem cell.
(Item 62)
61. The method of item 61, wherein the mammalian stem cell is a human stem cell.
(Item 63)
The SDF-1 protein comprises a sequence of SEQ ID NO: 4 or 5 or an equivalent thereof, and expression of SDF-1 is expressed in the stem cell with an effective amount of a polynucleotide encoding the SDF-1 protein or its equivalent. Item 6. The method according to any one of items 58 to 62, which is upwardly controlled by introducing a conjugation.
(Item 64)
62 or 63, wherein the SDF-1 protein is a polynucleotide and is expressed by a polynucleotide further comprising a promoter sequence and / or an enhancer sequence operably linked to the polynucleotide or its equivalent. the method of.
(Item 65)
64. The method of item 64, wherein the polynucleotide further comprises a vector.
(Item 66)
65. The method of item 65, wherein the vector is a prokaryotic vector or a eukaryotic vector.
(Item 67)
66. The method of item 66, wherein the prokaryotic vector is a plasmid.
(Item 68)
66. The method of item 66, wherein the eukaryotic vector is selected from the group of adenoviral vectors, adeno-associated virus vectors, or retroviral vectors.
(Item 69)
67 or 68, further comprising culturing the cells for a period of time effective for the cells to secrete exosomes into the culture medium and then separating the cells from the culture medium as needed. the method of.
(Item 70)
69. The method of item 69, further comprising the step of isolating a population of exosomes from the culture medium or stem cells.
Claims (70)
ａ．ＣＡＭＫＫ１ポリペプチドまたはその等価物；または
ｂ．ＣＸＣＲ４ポリペプチド発現の存在下でのＳＤＦ－１ポリペプチドまたはその等価物
の一方または両方を含み、
前記ａまたは前記ｂの一方または両方の有効量が、組織治癒の促進、組織傷害の処置、または組織傷害に関連する状態の処置を必要とする被験体に投与されることを特徴とし、
ここで、前記有効量が、前記被験体におけるエキソソームの産生、分泌、および／または機能を誘導する量である、組成物。 A composition for promoting tissue healing, treating tissue injury, or treating a condition associated with tissue injury, such as :
a. CAMKK1 polypeptide or its equivalent; or b. Containing one or both of the SDF-1 polypeptide or its equivalent in the presence of CXCR4 polypeptide expression.
An effective amount of one or both of said a or said b is administered to a subject in need of promoting tissue healing, treating tissue injury, or treating a condition associated with tissue injury.
Here, the composition , wherein the effective amount is an amount that induces the production, secretion, and / or function of exosomes in the subject.
ｂ．ＣＸＣＲ４ポリペプチド発現の存在下でのＳＤＦ－１ポリペプチドまたはその等価物
の一方または両方を過剰発現する組換え幹細胞。 a. CAMKK1 polypeptide or its equivalent; or b. Recombinant stem cells that overexpress one or both of the SDF-1 polypeptide or its equivalent in the presence of CXCR4 polypeptide expression.
19. The method of claim 69, further comprising the step of isolating a population of exosomes from the culture medium or stem cells.
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