JPWO2016052662A1 - 自由エネルギー計算装置、方法、プログラム、並びに該プログラムを記録した記録媒体 - Google Patents
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Abstract
Description
A+B→AB (1)
[式中、Aは、構造aからなる又は構造aを含んでなる原子集合体を表し、Bは、1個以上の原子からなるフラグメントを表し、ABは、原子集合体Aと該原子集合体Aの構造aに結合したフラグメントBとからなる原子集合体を表す。]
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Aの自由エネルギー及びフラグメントBの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ABの自由エネルギーとの差ΔGを計算する制御部を備える計算装置であって、
制御部は、
変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成する第1の原子集合体モデル作成手段と、
第1の原子集合体モデル作成手段によって作成された第1の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第iの状態F1〜Fi(iは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Aの座標を取得する第1の座標取得手段と、
第1の座標取得手段によって取得された原子集合体Aの座標に基づいて、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得する第2の座標取得手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)を計算する第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P0'(ε;φ)を計算する第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ABをモデル化した第2の原子集合体モデルを作成する第2の原子集合体モデル作成手段と、
第2の原子集合体モデル作成手段によって作成された第2の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第jの状態G1〜Gj(jは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体ABの座標を取得する第3の座標取得手段と、
第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
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第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P'(ε)を計算する第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφ[式中、Δν(φ)は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。]を計算する∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段と、
第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP0(φ)と、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段によって計算された∫Δν(φ)P(φ)dφと、数式(1):
とに基づいて、ΔGを計算するΔG計算手段と、
を備える計算装置を提供する。
第2の座標取得手段が、
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成し、
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標を取得し、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1つ又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせ、原子集合体Aの座標と、原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる1又は2以上の原子集合体ABの座標を取得する。
∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段が、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφをエネルギー表示法により計算する。
フラグメントBが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第2の座標取得手段が、フラグメントBの点電荷を、原子集合体Aの構造aを構成する原子の電荷パラメータに付加する。
A+B→AB (1)
[式中、Aは、構造aからなる又は構造aを含んでなる原子集合体を表し、Bは、1個以上の原子からなるフラグメントを表し、ABは、原子集合体Aと該原子集合体Aの構造aに結合したフラグメントBとからなる原子集合体を表す。]
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Aの自由エネルギー及びフラグメントBの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ABの自由エネルギーとの差ΔGを、コンピュータを用いて計算する計算方法であって、
コンピュータの制御部は、
変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成する第1の原子集合体モデル作成ステップと、
第1の原子集合体モデル作成ステップで作成された第1の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第iの状態F1〜Fi(iは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Aの座標を取得する第1の座標取得ステップと、
第1の座標取得ステップで取得された原子集合体Aの座標に基づいて、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得する第2の座標取得ステップと、
第2の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)を計算する第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第2の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第1の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P0'(ε;φ)を計算する第1の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
変化後の原子集合体ABをモデル化した第2の原子集合体モデルを作成する第2の原子集合体モデル作成ステップと、
第2の原子集合体モデル作成ステップで作成された第2の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第jの状態G1〜Gj(jは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体ABの座標を取得する第3の座標取得ステップと、
第3の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)を計算する第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第3の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第2の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P'(ε)を計算する第2の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφ[式中、Δν(φ)は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。]を計算する∫Δν(φ)P(φ)dφ計算ステップと、
第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP0(φ)と、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP(φ)と、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算ステップで計算された∫Δν(φ)P(φ)dφと、数式(1):
とに基づいて、ΔGを計算するΔG計算ステップと、
を実行する計算方法を提供する。
コンピュータの制御部が、第2の座標取得ステップにおいて、
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成し、
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標を取得し、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1つ又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせ、原子集合体Aの座標と、原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる1又は2以上の原子集合体ABの座標を取得する。
コンピュータの制御部が、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算ステップにおいて、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφをエネルギー表示法により計算する。
フラグメントBが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、コンピュータの制御部が、第2の座標取得ステップにおいて、フラグメントBの点電荷を、原子集合体Aの構造aを構成する原子の電荷パラメータに付加する。
A+B→AB (1)
[式中、Aは、構造aからなる又は構造aを含んでなる原子集合体を表し、Bは、1個以上の原子からなるフラグメントを表し、ABは、原子集合体Aと該原子集合体Aの構造aに結合したフラグメントBとからなる原子集合体を表す。]
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Aの自由エネルギー及びフラグメントBの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ABの自由エネルギーとの差ΔGを計算するプログラムであって、
コンピュータの制御部を、
変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成する第1の原子集合体モデル作成手段と、
第1の原子集合体モデル作成手段によって作成された第1の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第iの状態F1〜Fi(iは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Aの座標を取得する第1の座標取得手段と、
第1の座標取得手段によって取得された原子集合体Aの座標に基づいて、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得する第2の座標取得手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)を計算する第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P0'(ε;φ)を計算する第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ABをモデル化した第2の原子集合体モデルを作成する第2の原子集合体モデル作成手段と、
第2の原子集合体モデル作成手段によって作成された第2の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第jの状態G1〜Gj(jは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体ABの座標を取得する第3の座標取得手段と、
第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)を計算する第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P'(ε)を計算する第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφ[式中、Δν(φ)は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。]を計算する∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段と、
第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP0(φ)と、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段によって計算された∫Δν(φ)P(φ)dφと、数式(1):
とに基づいて、ΔGを計算するΔG計算手段と、
して機能させるプログラムを提供する。
第2の座標取得手段が、
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成し、
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標を取得し、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1つ又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせ、原子集合体Aの座標と、原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる1又は2以上の原子集合体ABの座標を取得する。
∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段が、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφをエネルギー表示法により計算する。
フラグメントBが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第2の座標取得手段が、フラグメントBの点電荷を、原子集合体Aの構造aを構成する原子の電荷パラメータに付加する。
A+B→AB (1)
[式中、Aは、構造aからなる又は構造aを含んでなる原子集合体を表し、Bは、1個以上の原子からなるフラグメントを表し、ABは、原子集合体Aと該原子集合体Aの構造aに結合したフラグメントBとからなる原子集合体を表す。]
で表される変化に関する自由エネルギー変化量、すなわち、変化前の原子集合体Aの自由エネルギー及びフラグメントBの自由エネルギーの和G1と、変化後の原子集合体ABの自由エネルギーG2との差(G2−G1)である。なお、変化前では、原子集合体AとフラグメントBとは相互作用していない。
分子としては、例えば、リガンド、該リガンドが結合する蛋白質、水分子等の溶媒分子等が挙げられる。原子集合体Aが1種の分子で構成される場合、原子集合体ABも1種の分子で構成され、原子集合体Aが2種以上の分子で構成される場合、原子集合体ABも2種以上の分子で構成される。原子集合体A及び原子集合体ABが2種以上の分子で構成される場合としては、例えば、原子集合体A及び原子集合体ABが、リガンドの他に、該リガンドが結合する蛋白質及び/又は水分子等の溶媒分子を含む場合等が挙げられる。原子集合体A及び原子集合体ABが、リガンドの他に、該リガンドが結合する蛋白質を含む場合、リガンドと蛋白質とは複合体を形成していてもよい。該複合体におけるリガンドと蛋白質との間の結合様式としては、例えば、配位結合、水素結合、静電相互作用、共有結合、疎水性相互作用等が挙げられる。原子集合体A及び原子集合体ABが、リガンド又はリガンドと蛋白質との複合体を含む場合、リガンド又は複合体と水分子等の溶媒分子との間の結合様式としては、例えば、配位結合、水素結合、静電相互作用、共有結合、疎水性相互作用等が挙げられる。
図1に示すように、計算装置1は、入力部11と、制御部12と、記憶部13と、出力部14とを備えており、これらはシステムバスで相互に接続されている。計算装置1は、汎用のコンピュータを基本ハードウェアとして用いることにより実現可能である。
状態Fxにおける原子集合体Aに結合させるべきフラグメントBに関し、フラグメントBを構成する原子から選択された原子bの、構造aに対する相対位置条件(例えば、構造aを構成する1個又は2個以上の原子に対する距離、角度等)を規定する処理W101;
規定された相対位置条件に基づいて、原子bの座標を取得する処理W102;
取得された原子bの座標と、状態Fxにおける原子集合体Aの座標RA(Fx)とに基づいて、状態Fxにおける原子集合体Aに対して原子bが結合することにより生じる原子集合体Abの座標RAb(Fx)を取得する処理W103;並びに
原子bの座標を基準として、コンピュータシミュレーション、公知の配座発生方法等により、フラグメントBを構成する原子b以外の原子の座標を発生させ、状態Fxにおける原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標RAB(Fx)を取得する処理W104
を、x=1〜iで繰り返して実行する。これにより、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対して、構造aに対する相対位置が限定されたフラグメントBが結合することによって生じる原子集合体ABの座標RAB(F1)〜RAB(Fi)を取得することができる。
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成する処理W201;並びに
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標(以下、状態H1、H2、・・・、Hkにおける原子集合体Cの座標を、それぞれ、「RC(H1)」、「RC(H2)」、・・・、「RC(Hk)」と表記する場合がある。)を取得する処理W202
を実行した後、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群(なお、2個以上の原子が選択される場合だけでなく、1個の原子が選択される場合も含めて便宜上「選択原子群」という。)を選択して、状態Fxにおける原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成(原子集合体Aの選択原子群の座標に原子集合体Cの選択原子群の座標をフィッティング)し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせる処理W203;並びに
状態Fxにおける原子集合体Aの座標RA(Fx)と、状態Fxにおける原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、状態Fxにおける原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得する処理W204
を、x=1〜iで繰り返して実行する。これにより、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対して、構造aに対する相対位置が限定されたフラグメントBが結合することによって生じる原子集合体ABの座標RAB(F1)〜RAB(Fi)を取得することができる。
とに基づいて、ΔGを計算する。
図2は、本実施形態に係る計算装置1の処理手順を示すフローチャートである。
制御部12は、変化前の原子集合体Aに関する計算処理(ステップS110〜190)と、変化後の原子集合体ABに関する計算処理(ステップS210〜280)とを実行する際、一方を実行した後、他方を実行してもよいし、両方を並行して実行してもよい。
制御部12は、ステップS110〜S150を順次実施する。
ステップS110において、制御部12は、記憶部13に記憶されている変化前の原子集合体Aに関するデータ13Aを用いて、変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成する。作成された第1の原子集合体モデルに関するデータは、制御部12により記憶部13に記憶される。ステップS110において、制御部12は、第1の原子集合体モデル作成手段12Aとして機能する。
)の各状態における原子集合体Aの座標を取得する。ステップS120において、制御部12は、第1の座標取得手段12Bとして機能する。
状態Fxにおける原子集合体Aに結合させるべきフラグメントBに関し、フラグメントBを構成する原子から選択された原子bの、構造aに対する相対位置条件(例えば、構造aを構成する1個又は2個以上の原子に対する距離、角度等)を規定するステップS131a;
規定された相対位置条件に基づいて、原子bの座標を取得するステップS132a;
取得された原子bの座標と、状態Fxにおける原子集合体Aの座標RA(Fx)とに基づいて、状態Fxにおける原子集合体Aに対して原子bが結合することにより生じる原子集合体Abの座標RAb(Fx)を取得するステップS133a;並びに
原子bの座標を基準として、コンピュータシミュレーション、公知の配座発生方法等により、フラグメントBを構成する原子b以外の原子の座標を発生させ、状態Fxにおける原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標RAB(Fx)を取得するステップS134aを実行する。そして、ステップS135aにおいて、制御部12は、ステップS131a〜S134aがx=1,2,・・・,iで実行されたか否かを判定し、「NO」の場合にはステップS131a〜S134aを繰り返す。すなわち、制御部12は、ステップS135aで「YES」と判定されるまで、x=1,2,・・・,iで繰り返しステップS131a〜S134aを実行する。これにより、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対して、構造aに対する相対位置が限定されたフラグメントBが結合することによって生じる原子集合体ABの座標RAB(F1)〜RAB(Fi)を取得することができる。
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成するステップS131b;並びに、
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標を取得するステップS132b
を実行した後、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群(なお、2個以上の原子が選択される場合だけでなく、1個の原子が選択される場合も含めて便宜上「選択原子群」という。)を選択して、状態Fxにおける原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成(原子集合体Aの選択原子群の座標に原子集合体Cの選択原子群の座標をフィッティング)し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせるステップS133b;並びに
状態Fxにおける原子集合体Aの座標と、該原子集合体Aに対して重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、状態Fxにおける原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得するステップS134b
を、x=1〜iで繰り返して実行する。そして、ステップS135bにおいて、制御部12は、ステップS133b〜S134bがx=1,2,・・・,iで実行されたか否かを判定し、「NO」の場合にはステップS133b〜S134bを繰り返す。すなわち、制御部12は、ステップS135bで「YES」と判定されるまで、x=1,2,・・・,iで繰り返しステップS133b〜S134bを実行する。これにより、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対して、構造aに対する相対位置が限定されたフラグメントBが結合することによって生じる原子集合体ABの座標RAB(F1)〜RAB(Fi)を取得することができる。
ステップS150の後、制御部12は、相互作用エネルギーφに関する処理(ステップS160)と、相互作用エネルギーεに関する処理(ステップS170〜S190)とを実行する。この際、制御部12は、ステップS160を実行した後、ステップS170〜S190を実行してもよいし、ステップS170〜S190を実行した後、ステップS160を実行してもよいし、ステップS160とステップS170〜S190とを並行して実行してもよい。いずれの場合も、制御部12は、ステップS170〜S190を順次実施する。
制御部12は、ステップS210〜S240を順次実施する。
ステップS210において、制御部12は、記憶部13に記憶されている変化後の原子集合体ABに関するデータ13Dを用いて、変化後の原子集合体ABをモデル化した第2の原子集合体モデルを作成する。作成された第2の原子集合体モデルに関するデータは、制御部12により記憶部13に記憶される。ステップS210において、制御部12は、第2の原子集合体モデル作成手段12Hとして機能する。
)の各状態における原子集合体ABの座標を取得する。ステップS220において、制御部12は、第3の座標取得手段12Iとして機能する。
ステップS240の後、制御部12は、相互作用エネルギーφに関する処理(ステップS250)と、相互作用エネルギーεに関する処理(ステップS260〜S280)とを実行する。この際、制御部12は、ステップS250を実行した後、ステップS260〜S280を実行してもよいし、ステップS260〜S280を実行した後、ステップS250を実行してもよいし、ステップS250とステップS260〜S280とを並行して実行してもよい。いずれの場合も、制御部12は、ステップS260〜S280を順次実施する。
制御部12は、変化前の原子集合体Aに関する計算処理(ステップS110〜S190)と、変化後の原子集合体ABに関する計算処理(ステップS210〜S280)とを実行した後、自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφに関する計算処理(ステップS300)を実行する。
制御部12は、自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφに関する計算処理(ステップS300)を実行した後、ΔGに関する計算処理(ステップS400)を実行する。
とに基づいて、ΔGを計算する。
(1)ΔG4aの計算
反応式(7):
ステップS110A及びS210Aを実行する前の準備ステップとして、入力部11は、変化前の原子集合体Aに含まれる複合体L0R及び変化後の原子集合体ABに含まれる複合体L1Rに関するデータ(複合体L1Rを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等、複合対L0Rを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等)を制御部12に入力した。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及び原子タイプであって、各原子の持つ原子タイプ又は各原子間の原子タイプのペアは、ポテンシャルパラメータの値と1対1に対応して与えられるものである。入力されたデータは、制御部12により記憶部13に記憶された。
後述するステップS110A及びS210Aを実行する前の準備ステップにおいて、入力部11は、エネルギー極小化計算に関するシミュレーション条件(各原子に掛かる力の計算回数、ポテンシャルパラメータの種類及び値、境界条件、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、1−4相互作用に関する条件等)、及び分子動力学シミュレーションに関するシミュレーション条件(シミュレーション時間、温度条件、圧力条件、ポテンシャルパラメータの種類及び値、発生させるアンサンブルの種類、境界条件、運動方程式の数値解法、数値積分の時間刻み、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル)計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用に関する条件、1−4相互作用、スナップショットの数等の出力条件等)をそれぞれ制御部12に入力した。入力されたデータは、制御部12により記憶部13に記憶された。
ステップS110Aにおいて、制御部12は、可視化ソフトVMDを用いて、記憶部13に記憶されている立体構造データファイル(3PTB_A)を読み込み、次いで、該VMDに実装されている「solvate」機能を用いて、タンパク質Rと該タンパク質Rに結合したリガンドL0との複合体L0Rの周囲に水分子を9492分子発生させた直方体型基本セルを作成し、変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成した。作成された第1の原子集合体モデルに関するデータ(原子集合体Aを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等)は、制御部12により記憶部13に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。
ステップS120Aにおいて、制御部12は、以下のステップS121A〜S123Aを実行した。
ステップS121Aにおいて、制御部12は、第1の原子集合体モデルに対して、エネルギー極小化計算に関するシミュレーション条件(各原子に掛かる力の計算回数、ポテンシャルパラメータの種類及び値、境界条件、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、1−4相互作用に関する条件等)を分子動力学シミュレーションプログラムであるNAMDプログラム(http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/)に読み取らせ、NAMDの「minimize」機能を用いたエネルギー極小化計算を実施した。エネルギー極小化計算後の第1の原子集合体モデルに関するデータ(原子集合体Aを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子タイプ、原子間の結合情報等)は、制御部12により記憶部13に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。
境界条件として周期境界条件を採用し、計算回数に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、「minimize」を10000とした。
スイッチング関数及びカットオフ半径に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に用いるスイッチング関数に関するキーワード「switching」を10オングストローム、カットオフ半径に関するキーワード「cutoff」を12オングストロームと設定した。
クーロンポテンシャルの計算の長距離相互作用に関しては、「PMEGridSpacing」を1.0オングストローム及び「PMEInterpOrder」を4に設定したパーティクルメッシュエワルド(PME:Particle Mesh Ewald)法を用いた。
1−4相互作用に関しては、「exclude」をscaled1−4、「1−4scaling」を1とした。
ステップS122Aにおいて、制御部12は、記憶部13に記憶されているエネルギー極小化計算後の第1の原子集合体モデルに関するデータ(原子集合体Aを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等)、シミュレーション条件に関するデータ(シミュレーション時間、温度条件、圧力条件、ポテンシャルパラメータの種類及び値、発生させるアンサンブルの種類、境界条件、運動方程式の数値解法、数値積分の時間刻み、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、1−4相互作用に関する条件、スナップショットの数等の出力条件等)を、NAMDプログラムに読み取らせ、エネルギー極小化計算後の第1の原子集合体モデルに対して分子動力学シミュレーションを実行し、第1の原子集合体モデルを平衡化させた。平衡化後の第1の原子集合体モデルに関するデータ(原子集合体Aを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等)は、制御部12により記憶部13に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。
境界条件として、周期境界条件を採用した。圧力条件に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、圧力制御のためのキーワード「langevinPiston」をonに設定し、「langevinPistonTarget」を1.01325と設定することで1atmに制御した。温度条件に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、温度制御のためのキーワード「langevin」をonに設定し、「langevinTemp」を50ケルビン〜300ケルビンまで50ケルビン毎に設定することにより段階的に昇温させた。シミュレーション時間は、50ケルビン〜250ケルビンではそれぞれ100ピコ秒とし、300ケルビンでは1000ピコ秒とした。運動方程式の数値解法としてshake法を採用して、時間刻みは2フェムト秒とした。出力条件として、200フェムト秒毎に第1の原子集合体モデルの座標を出力させた。
1−4相互作用に関しては、「exclude」をscaled1−4、「1−4scaling」を1とした。
ステップS123Aにおいて、制御部12は、記憶部13に記憶されている平衡化後の第1の原子集合体モデルに関するデータ(原子集合体Aを構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等)、シミュレーション条件に関するデータ(シミュレーション時間、温度条件、圧力条件、ポテンシャルパラメータの種類及び値、発生させるアンサンブルの種類、境界条件、運動方程式の数値解法、数値積分の時間刻み、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用に関する条件、1−4相互作用スナップショットの数等の出力条件等)を、NAMDプログラムに読み取らせ、平衡化後の第1の原子集合体モデルに対して分子動力学シミュレーションを実行した。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。
境界条件として、周期境界条件を採用した。圧力条件に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、圧力制御のためのキーワード「langevinPiston」をonに設定し、「langevinPistonTarget」を1.01325と設定することで1atmに制御した。温度条件に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、温度制御のためのキーワード「langevin」をonに設定し、「langevinTemp」を300ケルビンに設定した。シミュレーション時間は、5000ピコ秒とし、運動方程式の数値解法としてshake法を採用して、時間刻みは2フェムト秒とした。出力条件に関しては、50フェムト秒毎に第1の原子集合体モデルの座標を出力させた。
1−4相互作用に関しては、「exclude」をscaled1−4、「1−4scaling」を1とした。
ステップS130Aにおいて、制御部12は、ステップS131A〜S134Aを実行した。
原子集合体Cとして、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなるリガンドL1を選択した。原子集合体Cにおいて、リガンドL1の周囲は真空とした。
ステップS131Aにおいて、制御部12は、記憶部13に記憶されている第3の原子集合体モデルに関するデータ(リガンドL1を構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等)、エネルギー極小化計算に関するシミュレーション条件(各原子に掛かる力の計算回数、ポテンシャルパラメータの種類及び値、境界条件、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に関するスイッチング関数及びカットオフ半径、クーロンポテンシャル計算における長距離相互作用、1−4相互作用に関する条件等)に関するデータを、NAMDプログラムに読み取らせ、第3の原子集合体モデルに対してエネルギー極小化計算を実施した。エネルギー極小化計算後の第3の原子集合体モデルに関するデータ(リガンドL1を構成する各原子の座標、種類、質量、部分電荷、原子間の結合情報等)は、制御部12により記憶部13に記憶された。ここで、原子の種類とは、周期表における元素の種類及びコンピュータシミュレーションに用いるポテンシャルパラメータを指定する原子タイプである。
境界条件に関しては、ステップS131Aでは、真空中におけるリガンドL1のエネルギー極小化計算であるため、境界条件及びクーロンポテンシャル計算の長距離相互作用に関する条件は特に指定しなかった。各原子に掛かる力の計算回数に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、「minimize」を1000とした。
スイッチング関数及びカットオフ半径に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、ファンデールワールスポテンシャル及びクーロンポテンシャル計算に用いるスイッチング関数に関するキーワード「switching」を10オングストローム、カットオフ半径に関するキーワード「cutoff」を12オングストロームと設定した。
1−4相互作用に関しては、「exclude」をscaled1−4、「1−4scaling」を1とした。
ステップS132Aにおいて、制御部12は、エネルギー極小化計算後の第3の原子集合体モデルに対して分子動力学シミュレーションを実行した。
温度条件に関しては、NAMDプログラムの入力ファイルにおいて、温度制御のためのキーワード「langevin」をonに設定し、「langevinTemp」を300ケルビンに設定した。シミュレーション時間は、10ナノ秒とし、運動方程式の数値解法としてshake法を採用し、時間刻みは2フェムト秒とした。出力条件に関して、100フェムト秒毎に第3の原子集合体モデルの座標を出力させ、原子集合体Cの座標を100000組生成せしめた。
1−4相互作用に関しては、「exclude」をscaled1−4、「1−4scaling」を1とした。
ステップS133Aにおいて、制御部12は、原子集合体Aの座標RA(F1)と原子集合体Cの座標RC(H1)とのペアQ(F1,H1)、原子集合体Aの座標RA(F2)と原子集合体Cの座標RC(H2)とのペアQ(F2,H2)、・・・・、原子集合体Aの座標RA(F100000)と原子集合体Cの座標RC(H100000)とのペアQ(F100000,H100000)の合計100000組のペアを構成した。
ステップS134Aにおいて、制御部12は、ペアQ(F1,H1)〜Q(F100000,H100000)の各ペアについて、原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体Cの座標から、原子集合体Cが有するフラグメントBの座標(ただし、仮想原子である点電荷の座標は除く)を取得し、これを原子集合体Aの座標に追加して、原子集合体ABの座標RAB(Fi)を取得した。これにより、原子集合体ABの座標RAB(F1)〜RAB(F100000)が取得された。
ステップS140Aにおいて、制御部12は、原子集合体ABの座標RAB(F1)〜RAB(F100000)のそれぞれに関して、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算した。この際、制御部12は、以下のステップを実行した。
φ(Fi)=EL1(Fi)−Ea(Fi)−EB(Fi) 数式(8)
に基づいて、構造aとフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算する処理を、i=1,2,・・・,100000で繰り返して実行した。
ステップS150Aにおいて、制御部12は、横軸が相互作用エネルギーφの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーφの各階級の度数を表すヒストグラムを作成した。なお、相互作用エネルギーφに関するヒストグラムにおいて、階級間隔Δφは、各階級間隔Δφにおける該Δφとその度数H0(φ)の積が一定となるように、各階級間隔Δφを設定し、相互作用エネルギーφの分割数、つまり階級間隔Δφの個数は、100とした。
ステップS160Aにおいて、制御部12は、ステップS150Aで作成されたヒストグラムを規格化し、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)を計算した。
入力部11は、エネルギー表示法プログラム群(http://sourceForge.net/p/ermod/wiki/Home/)の一部であるgen_structure、gen_inputプログラムを用いて作成された、パラメータファイル等の、計算に必要な各種ファイルを、制御部12に入力した。入力されたファイルは、制御部12により記憶部13に記憶させた。なお、本発明において用いたエネルギー表示法プログラム群は、バージョン0.2.3のものを用いた。
制御部12は、ステップS170Aで計算されたεp(1)〜εp(100000)及びεw(1)〜εw(100000)から、ステップS150Aで作成されたヒストグラムにおける相互作用エネルギーφの各階級に属する座標を用いて計算されたεp及びεwを選択し、選択されたεp及びεwに関するヒストグラムH0'(εp;φ)、H0'(εw;φ)を作成した。
制御部12は、ヒストグラムH0'(εp;φ)及びH0'(εw;φ)における各階級の出現確率P0'(εp;φ)及びP0'(εw;φ)を計算した。
ここで、ステップS180A及びS190Aにおける、ヒストグラムH0'(εp;φ)、H0'(εw;φ)及び出現確率P0'(εp;φ)、P0'(εw;φ)は、エネルギー表示法プログラム群の一部であるermodプログラムにより作成した。なお、ermodプログラムのパラメータに関して、ヒストグラムH0'(εp;φ)及び出現確率P0'(εp;φ)の作成では、ermodプログラムのパラメータを入力するparameter_erファイル中において、デフォルト条件よりecfbin及びec0binの設定を0.05、engdivの設定を10、maxinsの設定を1に変更した。また、H0'(εw;φ)及びP0'(εw;φ)の作成は、デフォルト条件よりengdivの設定を10、maxinsの設定を1に変更して実施した。
[ステップS220A:コンピュータシミュレーションによる原子集合体ABの座標の取得]
ステップS210A及びS220Aにおいて、制御部12は、原子集合体Aを原子集合体ABに変更した点を除き、ステップS110A及びS120Aと同様にしてステップS210A及びS220Aを実行し、ステップS223Aの分子動力学シミュレーションの開始から50フェムト秒ごと、すなわち、50フェムト秒後(時間T1)、100フェムト秒後(時間T2)、・・・・、5000ピコ秒後(時間T100000)における原子集合体ABの座標を取得した。これにより、時間Tj(j=1,2,・・・,100000)における状態Gjにおける原子集合体ABの座標RAB(Gj)が取得された。取得された原子集合体ABの座標は、RAB(G1)、RAB(G2)、・・・、RAB(G100000)の合計100000組の座標である。
ステップS230Aにおいて、制御部12は、ステップS140Aと同様にしてステップS230Aを実行し、原子集合体ABの座標RAB(G1)〜RAB(G100000)のそれぞれに関して、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算した。
ステップS240Aにおいて、制御部12は、横軸が相互作用エネルギーφの各階級を表し、縦軸が相互作用エネルギーφの各階級の度数を表すヒストグラムを作成した。各階級間隔Δφは、ステップS150Aで設定した各Δφと同じΔφとし、相互作用エネルギーφの分割数、つまり階級間隔Δφの個数は、100とした。
ステップS250Aにおいて、制御部12は、ステップS240Aで作成されたヒストグラムを規格化し、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)を計算した。
ステップS260Aにおいて、制御部12は、エネルギー表示法プログラム群の一部であるermodプログラムを用いて、原子集合体ABの座標RAB(Gj)に関して、フラグメントBと蛋白質R(本実施例では1個)との相互作用エネルギーεp(i)、及び、フラグメントBと各水分子(本実施例では9492個の水分子のそれぞれ)との相互作用エネルギーεw(i)を計算する処理を、i=1,2,・・・,100000で繰り返し実行した。ここで、各εw(i)は、フラグメントBと各水分子との合計9492個の相互作用エネルギーの値を持つ集合である。この際、ステップS170Aと同様にして、計算に必要な各種ファイルを作成するとともに、SltInfoファイルを変更した。
ステップS270Aにおいて、制御部12は、ステップS260Aで計算されたεp(1)〜εp(100000)及びεw(1)〜εw(100000)に関するヒストグラムH'(εp)、H'(εw)を作成した。
ステップS280Aにおいて、制御部12は、ヒストグラムH'(εp)及びH'(εw)における各階級の出現確率P'(εp)及びP'(εw)を計算した。
ここで、ステップS270A及びS280Aにおける、ヒストグラムH'(εp)、H'(εw)及び出現確率P'(εp)、P'(εw)は、エネルギー表示法プログラム群の一部であるermodプログラムにより作成した。ermodプログラムのパラメータに関して、ヒストグラムH'(εp)及びP'(εp)の作成では、ermodプログラムのパラメータを入力するparameter_erファイル中において、デフォルト条件よりecfbin及びec0binの設定を0.05と変更した。また、H'(εw)及びP'(εw)の作成は、デフォルト条件により実施した。
ステップS300Aにおいて、制御部12は、以下のステップにより、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφを計算した。
制御部12は、ステップS250Aで計算された、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)と、ステップS190Aで計算された、相互作用エネルギーφの各階級における相互作用エネルギーεpの各階級の出現確率P0'(εp:φ)と、ステップS280Aで計算された、相互作用エネルギーεpの各階級の出現確率P'(εp)と、エネルギー表示法プログラム群の一部であるslvfeプログラムとを用いて、∫Δνp(φ)P(φ)dφを計算した。
∫Δν(φ)P(φ)dφ=∫Δνp(φ)P(φ)dφ+∫Δνw(φ)P(φ)dφ+Eself 数式(9)
ステップS400Aにおいて、制御部12は、ステップS160Aで計算された、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)と、ステップS250Aで計算された、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)と、ステップS300Aで計算された∫Δν(φ)P(φ)dφと、数式(1):
とに基づいて、ΔG4a’を計算し、計算されたΔG4a’にマイナスを乗じてΔG4aを計算した。
反応式(9):
ステップS110B及びS210Bを実行する前の準備ステップにおいて、入力部11は、変化前の原子集合体Aに含まれるリガンドL0及び変化後の原子集合体ABに含まれるリガンドL1に関するデータを制御部12に入力した。入力されたデータは、制御部12により記憶部13に記憶された。入力されたデータは、ΔG4aの計算で用いた複合体L0R及びL1Rに関するデータより、リガンドL0及びリガンドL1に関するデータを抽出したものであって、座標データは、それぞれ立体構造ファイル3PTB_L0、3PTB_L1に存在する。
ステップS110B及びS210Bを実行する前の準備ステップにおいて、入力部11は、シミュレーション条件に関するデータを制御部12に入力した。入力されたデータは、制御部12により記憶部13に記憶された。入力されたデータは、蛋白質Rに関するものを除いた以外は、ΔG4aの計算と同様である。
ステップS110Bにおいて、制御部12は、可視化ソフトVMDを用いて、記憶部13に記憶されているPDBファイル(3PTB_L0)を読み込み、次いで、該VMDに実装されている「solvate」機能を用いて、リガンドL0を構成する原子の重心座標を原点として、815分子の水分子を発生させて、直方体型の基本セルを作成し、変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成した。なお、各原子のポテンシャルパラメータに関して、リガンドL0及びリガンドL1を構成する各原子にはCGenFF、水分子を構成する各原子にはTIP3Pを用いた。また、リガンドL0及びリガンドL1の各原子のポテンシャルパラメータは、MATCHプログラムを用いて決定した。
[ステップS130B:原子集合体ABの座標の取得]
[ステップS140B:相互作用エネルギーφの計算]
[ステップS150B:相互作用エネルギーφの各階級の度数分布の作成]
[ステップS160B:相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)の計算]
[ステップS170B:相互作用エネルギーεの計算]
[ステップS180B:相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数分布の作成]
[ステップS190B:相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P0'(ε;φ)の計算]
制御部12は、ステップS120A〜S190Aと同様にしてステップS120B〜S190Bを実行した。
なお、分子動力学シミュレーションの条件は、段階昇温による平衡化を実施せず、エネルギー極小化後に温度300K/シミュレーション時間100ピコ秒の平衡化シミュレーションを実施したこと、及び平衡化後シミュレーション時間を1000ピコ秒とし、10フェムト秒刻みに原子集合体Aの座標を出力した以外はステップS120Aと同様にした。
[ステップS220B:コンピュータシミュレーションによる原子集合体ABの座標の取得]
[ステップS230B:相互作用エネルギーφの計算]
[ステップS240B:相互作用エネルギーφの各階級の度数分布の作成]
[ステップS250B:相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)の計算]
[ステップS260B:相互作用エネルギーεの計算]
[ステップS270B:相互作用エネルギーεの各階級の度数分布の作成]
[ステップS280B:相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P'(ε)の計算]
制御部12は、ステップS210A〜S280Aと同様にしてステップS210B〜S280Bを実行した。
なお、分子動力学シミュレーションの条件は、段階昇温による平衡化を実施せず、エネルギー極小化後に温度300K/シミュレーション時間100ピコ秒の平衡化シミュレーションを実施したこと、及び平衡化後シミュレーション時間を1000ピコ秒とし、10フェムト秒刻みに原子集合体ABの座標を出力した以外はステップS220Aと同様にした。
[ステップS400B:ΔG3aの計算]
制御部12は、ステップS300A〜S400Aと同様にしてステップS300B〜S400Bを実行した。
反応式(11):
反応式(12):
ΔΔG=ΔG4−ΔG3
ΔG4=ΔG4a+ΔG4b
ΔG3=ΔG3a+ΔG3b
より計算されたΔΔGは、−0.34(kcal/mol)であった。
計算されたΔG4bは、−8.12(kcal/mol)であった。
計算されたΔG3bは、−5.45(kcal/mol)であった。
計算されたΔΔGは、−0.08(kcal/mol)であった。
公知文献(Journal of Chemical Theory and Computation,8,3686−3695(2012)及びJouranl of the American Chemical Society,99,2331−2336(1977))に記載されている、実験により求められたΔΔGは、0.27(kcal/mol)であり、本発明の計算方法によって算出したΔΔGは、実験により求められたΔΔGとの差が1kcal/mol以内であって良く一致した。
計算されたΔG4bは、−23.00(kcal/mol)であった。
計算されたΔG3bは、−19.88(kcal/mol)であった。
計算されたΔΔGは、−0.53(kcal/mol)であった。
計算されたΔG4bは、1.78(kcal/mol)であった。
計算されたΔG3bは、3.55(kcal/mol)であった。
計算されたΔΔGは、0.82(kcal/mol)であった。
計算されたΔG4bは、−3.79(kcal/mol)であった。
計算されたΔG3bは、−0.95(kcal/mol)であった。
計算されたΔΔGは、−0.25(kcal/mol)であった。
11・・・入力部
12・・・制御部
12A・・・第1の原子集合体モデル作成手段
12B・・・第1の座標取得手段
12C・・・第2の座標取得手段
12D・・・第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段
12E・・・第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段
12F・・・第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段
12G・・・第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段
12H・・・第2の原子集合体モデル作成手段
12I・・・第3の座標取得手段
12J・・・第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段
12K・・・第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段
12L・・・第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段
12M・・・第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段
12N・・・∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段
12O・・・ΔG計算手段
13・・・記憶部
13A・・・変化前の原子集合体Aに関するデータ
13B・・・第1のシミュレーション条件に関するデータ
13C・・・第1のシミュレーションプログラム
13D・・・変化後の原子集合体ABに関するデータ
13E・・・第2のシミュレーション条件に関するデータ
13F・・・第2のシミュレーションプログラム
14・・・出力部
Claims (13)
- 反応式(1):
A+B→AB (1)
[式中、Aは、構造aからなる又は構造aを含んでなる原子集合体を表し、Bは、1個以上の原子からなるフラグメントを表し、ABは、原子集合体Aと該原子集合体Aの構造aに結合したフラグメントBとからなる原子集合体を表す。]
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Aの自由エネルギー及びフラグメントBの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ABの自由エネルギーとの差ΔGを計算する制御部を備える計算装置であって、
制御部は、
変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成する第1の原子集合体モデル作成手段と、
第1の原子集合体モデル作成手段によって作成された第1の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第iの状態F1〜Fi(iは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Aの座標を取得する第1の座標取得手段と、
第1の座標取得手段によって取得された原子集合体Aの座標に基づいて、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得する第2の座標取得手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)を計算する第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P0'(ε;φ)を計算する第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ABをモデル化した第2の原子集合体モデルを作成する第2の原子集合体モデル作成手段と、
第2の原子集合体モデル作成手段によって作成された第2の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第jの状態G1〜Gj(jは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体ABの座標を取得する第3の座標取得手段と、
第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)を計算する第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P'(ε)を計算する第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφ[式中、Δν(φ)は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。]を計算する∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段と、
第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP0(φ)と、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段によって計算された∫Δν(φ)P(φ)dφと、数式(1):
とに基づいて、ΔGを計算するΔG計算手段と、
を備える計算装置。 - 第2の座標取得手段が、
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成し、
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標を取得し、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1つ又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせ、原子集合体Aの座標と、原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる1又は2以上の原子集合体ABの座標を取得することを特徴とする、請求項1に記載の計算装置。 - ∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段が、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφをエネルギー表示法により計算することを特徴とする、請求項1又は2に記載の計算装置。
- フラグメントBが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第2の座標取得手段が、フラグメントBの点電荷を、原子集合体Aの構造aを構成する原子の電荷パラメータに付加することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の計算装置。
- 反応式(1):
A+B→AB (1)
[式中、Aは、構造aからなる又は構造aを含んでなる原子集合体を表し、Bは、1個以上の原子からなるフラグメントを表し、ABは、原子集合体Aと該原子集合体Aの構造aに結合したフラグメントBとからなる原子集合体を表す。]
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Aの自由エネルギー及びフラグメントBの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ABの自由エネルギーとの差ΔGを、コンピュータを用いて計算する計算方法であって、
コンピュータの制御部は、
変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成する第1の原子集合体モデル作成ステップと、
第1の原子集合体モデル作成ステップで作成された第1の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第iの状態F1〜Fi(iは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Aの座標を取得する第1の座標取得ステップと、
第1の座標取得ステップで取得された原子集合体Aの座標に基づいて、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得する第2の座標取得ステップと、
第2の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)を計算する第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第2の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第1の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P0'(ε;φ)を計算する第1の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
変化後の原子集合体ABをモデル化した第2の原子集合体モデルを作成する第2の原子集合体モデル作成ステップと、
第2の原子集合体モデル作成ステップで作成された第2の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第jの状態G1〜Gj(jは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体ABの座標を取得する第3の座標取得ステップと、
第3の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップと、
第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)を計算する第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップと、
第3の座標取得ステップで取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップと、
第2の相互作用エネルギーε度数分布作成ステップで作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P'(ε)を計算する第2の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップと、
第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφ[式中、Δν(φ)は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。]を計算する∫Δν(φ)P(φ)dφ計算ステップと、
第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP0(φ)と、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP(φ)と、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算ステップで計算された∫Δν(φ)P(φ)dφと、数式(1):
とに基づいて、ΔGを計算するΔG計算ステップと、
を実行する計算方法。 - コンピュータの制御部が、第2の座標取得ステップにおいて、
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成し、
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標を取得し、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1つ又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせ、原子集合体Aの座標と、原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる1又は2以上の原子集合体ABの座標を取得することを特徴とする、請求項5に記載の計算方法。 - コンピュータの制御部が、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算ステップにおいて、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算ステップで計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算ステップで計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφをエネルギー表示法により計算することを特徴とする、請求項5又は6に記載の計算方法。
- フラグメントBが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、コンピュータの制御部が、第2の座標取得ステップにおいて、フラグメントBの点電荷を、原子集合体Aの構造aを構成する原子の電荷パラメータに付加することを特徴とする、請求項5〜7のいずれか1項に記載の計算方法。
- 反応式(1):
A+B→AB (1)
[式中、Aは、構造aからなる又は構造aを含んでなる原子集合体を表し、Bは、1個以上の原子からなるフラグメントを表し、ABは、原子集合体Aと該原子集合体Aの構造aに結合したフラグメントBとからなる原子集合体を表す。]
で表される変化に関し、変化前の原子集合体Aの自由エネルギー及びフラグメントBの自由エネルギーの和と、変化後の原子集合体ABの自由エネルギーとの差ΔGを計算するプログラムであって、
コンピュータの制御部を、
変化前の原子集合体Aをモデル化した第1の原子集合体モデルを作成する第1の原子集合体モデル作成手段と、
第1の原子集合体モデル作成手段によって作成された第1の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第iの状態F1〜Fi(iは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Aの座標を取得する第1の座標取得手段と、
第1の座標取得手段によって取得された原子集合体Aの座標に基づいて、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる原子集合体ABの座標を取得する第2の座標取得手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P0(φ)を計算する第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第2の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、第1の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布の相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第1の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P0'(ε;φ)を計算する第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
変化後の原子集合体ABをモデル化した第2の原子集合体モデルを作成する第2の原子集合体モデル作成手段と、
第2の原子集合体モデル作成手段によって作成された第2の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第jの状態G1〜Gj(jは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体ABの座標を取得する第3の座標取得手段と、
第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、構造aと該構造aに結合したフラグメントBとの相互作用エネルギーφを計算し、相互作用エネルギーφの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段と、
第2の相互作用エネルギーφ度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーφの各階級の出現確率P(φ)を計算する第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段と、
第3の座標取得手段によって取得された原子集合体ABの座標に基づいて、原子集合体ABから構造a及び該構造aに結合したフラグメントBからなる構造aBを除くことにより生じる原子集合体の一部又は全部と、フラグメントBとの相互作用エネルギーεを計算し、相互作用エネルギーεの各階級の度数を表す度数分布を作成する第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段と、
第2の相互作用エネルギーε度数分布作成手段によって作成された度数分布に基づいて、相互作用エネルギーεの各階級の出現確率P'(ε)を計算する第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段と、
第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφ[式中、Δν(φ)は、相互作用エネルギーφの各階級における、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量を表す。]を計算する∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段と、
第1の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP0(φ)と、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段によって計算された∫Δν(φ)P(φ)dφと、数式(1):
とに基づいて、ΔGを計算するΔG計算手段と、
して機能させるプログラム。 - 第2の座標取得手段が、
構造aと該構造aに結合したフラグメントBとからなる又は構造aと該構造aに結合したフラグメントBとを含んでなる原子集合体Cをモデル化した第3の原子集合体モデルを作成し、
作成された第3の原子集合体モデルに対するコンピュータシミュレーションにより、第1〜第kの状態H1〜Hk(kは2以上の整数である。)の各状態における原子集合体Cの座標を取得し、
構造aを構成する原子から選択された1個又は2個以上の原子からなる選択原子群を選択して、状態F1〜Fiの各状態における原子集合体Aの選択原子群の座標に対し、状態H1〜Hkから選択された1又は2以上の状態における原子集合体Cの選択原子群の座標を回転及び/又は並進させることにより、原子集合体Aの選択原子群と原子集合体Cの選択原子群との間で、対応する原子間の距離の二乗和が最小となる原子集合体Cの座標を作成し、作成された原子集合体Cの座標に基づいて、原子集合体Aに状態H1〜Hkから選択された1つ又は2以上の状態における原子集合体Cを重ね合わせ、原子集合体Aの座標と、原子集合体Aに重ね合わせた原子集合体CのフラグメントBの1又は2以上の座標とに基づいて、原子集合体Aに対してフラグメントBが結合することにより生じる1又は2以上の原子集合体ABの座標を取得することを特徴とする、請求項9に記載のプログラム。 - ∫Δν(φ)P(φ)dφ計算手段が、第2の相互作用エネルギーφ出現確率計算手段によって計算されたP(φ)と、第1の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP0'(ε;φ)と、第2の相互作用エネルギーε出現確率計算手段によって計算されたP'(ε)とに基づいて、相互作用エネルギーεに起因する自由エネルギー変化量∫Δν(φ)P(φ)dφをエネルギー表示法により計算することを特徴とする、請求項9又は10に記載のプログラム。
- フラグメントBが仮想原子である点電荷を含む原子から構成され、第2の座標取得手段が、フラグメントBの点電荷を、原子集合体Aの構造aを構成する原子の電荷パラメータに付加することを特徴とする、請求項9〜11のいずれか1項に記載のプログラム。
- 請求項9〜12のいずれか1項に記載のプログラムが記録されたコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
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