JPWO2015194525A1 - 脂肪慢性炎症疾患のトリガー因子 - Google Patents
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Abstract
Description
1.S100A8からなる脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子。
2.トリガー因子が、脂肪組織内のマクロファージ遊走能刺激因子である、前項1に記載の脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子。
3.トリガー因子が、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインの発現誘導因子である、前項1に記載の脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子。
4.前項1〜3のいずれかに記載の脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子を標的とする物質を有効成分として含む脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
5.脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子を標的とする物質が、抗S100A8抗体である、前項4に記載の脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
6.脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子を標的とする物質が、S100A8の発現を抑制する核酸である、前項4に記載の脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
7.S100A8の発現を抑制する核酸が、S100A8遺伝子のsiRNAである、前項6に記載の脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
8.検体におけるS100A8またはS100A8遺伝子の発現量を測定することを特徴とする、脂肪慢性炎症疾患発症の予測、あるいは脂肪慢性炎症の進行度を測定するための検査方法。
9.検体におけるS100A8またはS100A8遺伝子の発現量の測定に加えて、更にS100A9、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインのうち、少なくとも一種以上のタンパク質または遺伝子の発現量を測定することを特徴とする、前項8に記載の検査方法。
10.炎症性サイトカインおよび/またはケモカインが、CCL2/MCP-1、CCL3、IL-1α、TNF-α、SAA3、CXCL1、CXCL5およびHMGB1から選択される少なくとも一種である、前項10に記載の検査方法。
11.S100A8またはS100A8遺伝子の発現量が健常人のレベルを超えて発現し、S100A9、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインのうち、少なくとも一つ以上のタンパク質または遺伝子の発現量が健常人のレベルであることを確認することを特徴とする、前項9に記載の検査方法。
1)脂肪組織における可視化したリゾチームM(LysM)陽性マクロファージの遊走
生存マウスの脂肪組織内のマクロファージの動的挙動を視覚的に解析するために、骨髄単球系統でEGFPを発現し、特に免疫細胞動態を可視化するためのLys M-EGFPトランスジェニック(LysMEGFP)マウスを用いた。肥満の過程で脂肪組織における免疫細胞の動力学を分析するために、正常/固形(NC)食を摂食させたLysMEGFPマウス(対照leanマウス)または高脂肪/高ショ糖(HF/HS)食を摂食させたLysMEGFPマウス(DIOマウス)を用いた。さらにこれらのマウスの精巣上体白色脂肪組織(WAT)を用いて各種検討を行った。食餌の投与スケジュールは図1に従った。
前記WATにおける、マクロファージ遊走に伴う脂肪慢性炎症初期遺伝子の発現量を測定した。その結果、炎症応答を誘導する分子であるアラーミンの1つであるS100A8のmRNAが、HF/HS食摂食後1週目で大幅に上昇していることが確認された。他のアラーミンであるS100A9やHMGB1はほとんど上昇していないことが確認された。一方、CCL2/MCP-1、CCL3、IL-1αはHF/HS食摂食後1週目では殆ど上昇しないが、既報の通り摂食後8週目では上昇していることが確認された(図6)。各因子のmRNA量は、PCRの手法により測定した。
参考例1と同手法により図1のスケジュールでHF/HS食を与えたマウス(DIOマウス)とNC食を与えたマウス(対照)のWATにおけるS100A8遺伝子の相対的発現量を測定した。その結果、DIOマウスでは摂食後第1週目でS100A8遺伝子発現が上昇し始めたことが確認された(図7)。一方、CCL2/MCP-1について確認したところ、DIOマウスでは摂食後第4週目でCCL2/MCP-1遺伝子の発現がやや上昇していたが、第8週目では対照とDIOマウスでのCCL2/MCP-1遺伝子の発現量が逆転していた。このことより、脂肪慢性炎症の初期にはS100A8遺伝子が発現することが確認された(図7)。
マクロファージ株化細胞であるRAW264.7細胞に及ぼすS100A8の作用を確認した。
EZ- Taxiscan(GEヘルスケアバイオサイエンス社)により、in vitroで遺伝子組換えS100A8(Giotto Biotech社)を導入したRAW264.7細胞の遊走能を確認した。RAW264.7細胞を下方のチャンバーにおき、上部のチャンバーは1μg/mLまたは10μg/mLの S100A8を含む培地で満たし、RAW264.7細胞の走化能を確認した(n=6)。その結果、S100A8濃度に依存して、RAW264.7細胞の走化能が増すことが確認された(図8)。
株化マクロファージ細胞(RAW264.7)またはマウス線維芽細胞由来株化脂肪細胞(3T3-L1細胞)を1μg/mL若しくは10μg/mLの遺伝子組換えS100A8(Giotto Biotech社)、または1 ng/mL若しくは10ng/mLのLipopolysaccharide(LPS)を含み、25μg/mLのポリミキシンB(PolyB:Sigma-Aldrich)を含む培地で培養したときのTNF-αおよびCCL2/MCP-1の発現に及ぼす影響を確認した(n=4)。その結果、10μg/mLの S100A8を含む培地で培養した場合に、マクロファージにおいてTNF-αおよびCCL2/MCP-1の各遺伝子発現が上昇した。しかし、LPSを含む培地で培養した場合は、マクロファージでは、わずかに各遺伝子の発現上昇が認められたのみであった(図9、10)。一方、脂肪細胞におけるCCL2/MCP-1遺伝子については、S100A8(10μg/mL)またはLPS(10ng/mL)を含む培地で培養したところ、わずかに発現増加が認められた。これにより、S100A8は炎症反応のトリガーとなり得ると考えられた。
マウス線維芽細胞由来株化脂肪細胞(3T3-L1)をヒトまたはマウスの遺伝子組換えS100A8(Giotto Biotech社)10μg/mL、および内在性のLPSの効果を抑えるための25μg/mLのポリミキシンB(PolyB)を含む培地で培養したとき、抗S100A8抗体(A8)および非特異的抗体(IgG)を加えたときのCCL2/MCP-1、CCL3、SAA3、CXCL1およびCXCL5の発現に及ぼす影響を確認した(n=4)。この結果、抗S100A8抗体を添加することにより、遺伝子組み換えS100A8タンパク質添加によるMCP-1やCXCL1の発現亢進を抑制することができた(図11)。これより、この抗S100A8抗体がマウスおよびヒトのS100A8の機能を中和することが分かった。
HF/HS食を摂食後5日目のLysMEGFPマウスについて、脂肪細胞組織をイメージングした。イメージング前に脂肪組織のためにBODIPY染色し、血管壁のために非標識 Q-dotsを静脈投与した。骨髄単球性免疫細胞であるLysMEGFP陽性細胞は緑色染色された。脂肪細胞に抗S100A8抗体、または対照としてのIgG isotypeを投与した後、LysMEGFP陽性細胞の動態を観察した。細胞動態は、IMARISソフトウェア(Bitplane社)を使用し、それぞれ0〜30分、30〜60分、60〜90分、90〜120分、120〜150分、各30分間隔の5つのセクションに分割してLysMEGFP陽性細胞を定量化して測定した(n=4)。抗S100A8抗体の投与により、細胞動態の抑制が認められた(図12)。この結果より、脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子であるS100A8を抑制することで、炎症に関連する細胞の動態を抑制することができ、脂肪慢性炎症疾患の発症を抑制できると考えられた。
Claims (11)
- S100A8からなる脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子。
- トリガー因子が、脂肪組織内のマクロファージ遊走能刺激因子である、請求項1に記載の脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子。
- トリガー因子が、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインの発現誘導因子である、請求項1に記載の脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子を標的とする物質を有効成分として含む脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
- 脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子を標的とする物質が、抗S100A8抗体である、請求項4に記載の脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
- 脂肪慢性炎症疾患発症のトリガー因子を標的とする物質が、S100A8の発現を抑制する核酸である、請求項4に記載の脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
- S100A8の発現を抑制する核酸が、S100A8遺伝子のsiRNAである、請求項6に記載の脂肪慢性炎症疾患発症抑制剤。
- 検体におけるS100A8またはS100A8遺伝子の発現量を測定することを特徴とする、脂肪慢性炎症疾患発症の予測、あるいは脂肪慢性炎症の進行度を測定するための検査方法。
- 検体におけるS100A8またはS100A8遺伝子の発現量の測定に加えて、更にS100A9、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインのうち、少なくとも一種以上のタンパク質または遺伝子の発現量を測定することを特徴とする、請求項8に記載の検査方法。
- 炎症性サイトカインおよび/またはケモカインが、CCL2/MCP-1、CCL3、IL-1α、TNF-α、SAA3、CXCL1、CXCL5およびHMGB1から選択される少なくとも一種である、請求項10に記載の検査方法。
- S100A8またはS100A8遺伝子の発現量が健常人のレベルを超えて発現し、S100A9、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインのうち、少なくとも一つ以上のタンパク質または遺伝子の発現量が健常人のレベルであることを確認することを特徴とする、請求項9に記載の検査方法。
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