JPWO2013133390A1 - Antinephrotic drugs - Google Patents

Antinephrotic drugs Download PDF

Info

Publication number
JPWO2013133390A1
JPWO2013133390A1 JP2014503549A JP2014503549A JPWO2013133390A1 JP WO2013133390 A1 JPWO2013133390 A1 JP WO2013133390A1 JP 2014503549 A JP2014503549 A JP 2014503549A JP 2014503549 A JP2014503549 A JP 2014503549A JP WO2013133390 A1 JPWO2013133390 A1 JP WO2013133390A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nephropathy
solvate
pharmaceutically acceptable
group
isomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014503549A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
修 村岡
修 村岡
元三 田邉
元三 田邉
勝田　公雄
公雄 勝田
広巳 北林
広巳 北林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kinki University
Takano Co Ltd
Original Assignee
Kinki University
Takano Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kinki University, Takano Co Ltd filed Critical Kinki University
Publication of JPWO2013133390A1 publication Critical patent/JPWO2013133390A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

下記一般式 [ I ] で表される本発明に係るチオ糖スルホニウム塩化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症に対して有効であることから、腎症の予防または治療のための抗腎症薬または抗腎症食品として有用である。また、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物[ I ]は、αグルコシダーゼ阻害活性も有することから、糖尿病関連疾患の予防または治療のための医薬、例えば、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、または高血圧症などの予防または治療のための医薬として有用である。【化１】Since the thiosaccharide sulfonium salt compound according to the present invention represented by the following general formula [I] is effective for nephropathy, particularly diabetic nephropathy, anti-nephropathy for prevention or treatment of nephropathy Useful as a medicine or anti-nephrotic food. In addition, since the thiosugar sulfonium salt compound [I] of the present invention also has an α-glucosidase inhibitory activity, it is a drug for the prevention or treatment of diabetes-related diseases such as diabetes, diabetic complications, obesity, lipid metabolism abnormality. It is useful as a medicament for the prevention or treatment of symptom or hypertension. [Chemical 1]

Description

本発明は抗腎症薬に関するものである。更に詳細には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物を有効成分として含有する抗腎症薬および抗腎症食品に関するものである。   The present invention relates to an anti-nephrotic drug. More specifically, the present invention relates to an anti-nephrotic drug and an anti-nephrotic food containing a thiosugar sulfonium salt compound as an active ingredient.

腎症、特に糖尿病性腎症は、網膜症、神経障害と共に、三大糖尿病合併症の１つである。糖尿病性腎症は、糖尿病で高血糖状態が長期間持続することにより、腎臓の糸球体の毛細血管が損傷し、腎臓のろ過機能が侵されることによって発症する。糖尿病性腎症は、一旦発症すると、体内の老廃物をろ過できなくなり、タンパク質が尿中に排出されるネフローゼ症候群や、血中に老廃物がたまる尿毒症を引き起こし、最終的には腎不全となり、永続的な人工透析が必要となる極めて厄介で恐ろしい疾患である。   Nephropathy, especially diabetic nephropathy, is one of the three major diabetic complications along with retinopathy and neuropathy. Diabetic nephropathy develops when diabetes and a hyperglycemic state persist for a long period of time, damages the glomerular capillaries of the kidney and impairs the filtering function of the kidney. Once diabetic nephropathy develops, it becomes impossible to filter waste products in the body, causing nephrotic syndrome in which proteins are excreted in the urine and uremia that accumulates waste products in the blood, eventually resulting in renal failure. It is an extremely troublesome and terrible disease that requires permanent artificial dialysis.

我が国でも、糖尿病の増加に伴い腎症患者は増加している。糖尿病により腎不全を発症し人工透析を始めた患者は、２０年前は年間１万人台だったのが、現在では３万人を超えている。このように人工透析が必要となった腎不全発症の原因疾患の１位が糖尿病性腎症であり、現在では４０％以上を占めている。   In Japan, nephropathy patients are increasing with increasing diabetes. The number of patients who developed renal failure due to diabetes and started artificial dialysis was around 10,000 per year 20 years ago, but now exceeds 30,000. As described above, diabetic nephropathy is the leading cause of the onset of renal failure requiring artificial dialysis, and currently accounts for more than 40%.

ところで、糖尿病性腎症の主要な原疾患である腎不全を治療する特効薬はなく、治療目的は、慢性腎不全の進行を遅らせることと、合併症を予防する点にある。そのために、腎不全の進行を遅延させるため、または合併症を予防するために様々な薬剤が使用されている。薬剤としては、例えば、降圧薬、利尿薬、経口吸着炭薬、活性型ビタミンＤ、リン吸着薬、カリウム吸着薬、エリスロポエチン製剤、重炭酸ナトリウムなどが使用されている。   By the way, there is no specific medicine for treating renal failure, which is a major primary disease of diabetic nephropathy, and the purpose of treatment is to delay the progression of chronic renal failure and prevent complications. To that end, various drugs have been used to delay the progression of renal failure or to prevent complications. Examples of drugs that can be used include antihypertensive drugs, diuretics, orally adsorbed charcoal, activated vitamin D, phosphorus adsorbents, potassium adsorbents, erythropoietin preparations, and sodium bicarbonate.

慢性腎不全になると高血圧となることが多く、高血圧は、腎不全進行の最も重要な増悪因子であるとともに、生命にかかわる合併症の原因にもなる。このため、慢性腎不全の薬物療法の中で最も重要なのが、降圧剤による薬物療法であると考えられている。   Chronic renal failure often results in hypertension, and hypertension is the most important exacerbation factor for progression of renal failure and also causes life-threatening complications. For this reason, the most important drug therapy for chronic renal failure is considered to be drug therapy using antihypertensive agents.

最近では、多くの有効な薬剤が開発され、血圧をコントロールするのも楽になっている。特にアンジオテンシン変換酵素阻害薬と、アンジオテンシン受容体拮抗薬は血圧を下げるだけでなく、腎機能を保護する作用も優れている。   Recently, many effective drugs have been developed, making it easier to control blood pressure. In particular, an angiotensin converting enzyme inhibitor and an angiotensin receptor antagonist are excellent not only in lowering blood pressure but also in protecting renal function.

例えば、国内で広く使われているアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）と呼ばれる種類の降圧剤（成分名ロサルタンカリウム）が、２型糖尿病で起きる腎症の治療薬として適用されている。この薬剤は、血圧を上昇させるホルモンの働きを妨げることから、糸球体から血液を送り出す輸出細動脈も広げるため、結果的に糸球体内の血圧も下げる作用を有している。   For example, a kind of antihypertensive agent (component name: losartan potassium) called angiotensin receptor antagonist (ARB) widely used in Japan is applied as a therapeutic agent for nephropathy that occurs in type 2 diabetes. Since this drug hinders the action of hormones that increase blood pressure, it also widens the export arterioles that send blood out of the glomeruli, and as a result has the effect of lowering blood pressure in the glomeruli.

さらに、2型糖尿病治療経口血糖降下薬であるアカルボース（acarbose）が、ＫＫマウスを用いた実験で、糖尿病性腎症の進行を抑制できたとの報告がなされている（非特許文献１, pp. 17(4195) - 28(4206)）。また、この報告には、ＫＫマウスに、スルホニル尿素剤（glibenclamide）を長期投与した場合も、同様に糖尿病性腎症の進行を抑制すると記載されている（非特許文献１、p.27(4205)）。   Furthermore, it has been reported that acarbose, an oral hypoglycemic agent for treating type 2 diabetes, has been able to suppress the progression of diabetic nephropathy in an experiment using KK mice (Non-patent Document 1, pp. 1). 17 (4195)-28 (4206)). This report also describes that the progression of diabetic nephropathy is similarly suppressed when sulfonylurea (glibenclamide) is administered to KK mice for a long time (Non-patent Document 1, p. 27 (4205). )).

なお、ＫＫマウスは、近藤らによって、日本在来の雑種マウスから純系化されたマウスであり、Nakamuraらによりヒトのインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に似た性質を持つことが見出され、自然発症糖尿病モデルマウスとして広く研究に用いられてきた（非特許文献２、３）。   The KK mouse is a mouse purified from a hybrid mouse native to Japan by Kondo et al. And found to have properties similar to human insulin-independent diabetes (NIDDM) by Nakamura et al. It has been widely used in research as a spontaneous diabetes model mouse (Non-Patent Documents 2 and 3).

また、経口吸着炭薬（クレメジン）が、慢性腎不全患者における腎機能障害の進行を遅延させることが報告されている（非特許文献４）。   In addition, it has been reported that an orally adsorbed charcoal (cremedin) delays the progression of renal dysfunction in patients with chronic renal failure (Non-patent Document 4).

さらには、最近では、糖尿病を予防または改善させる食品や食材の研究も盛んに行われるようになり、さまざまな植物素材が糖尿病に対して有効であると報告されている。例えば、スリランカ等に自生するニシキギ科の薬用植物コタラヒムブツ（Salacina reticulata）の幹の熱水抽出物（非特許文献５、６）、インド原産のトウダイグサ科の薬用植物Emblica officinalisの果実（アンマロク）の熱水抽出物（非特許文献７）、ならびにポリフェノールを多く含み強い抗酸化能を有するヒルガオ科の甘藷（Ipomoea batatas）の一品種であるすいおう（非特許文献８）について、II型糖尿病モデル動物であるＫＫ―Ａｙマウスモデルを用いた糖尿病に対する実験結果を報告している。この報告によると、コタラヒムブツは、病理組織学的にランゲルハンス島の変性や腎糸球体の硬化などの糖尿病性二次病変の悪化を抑制し、またアンマロクとすいおうには、軽度のインスリン抵抗性改善作用と糖尿病による糸球体硬化の抑制作用が認められる、と報告されている（非特許文献９）。   Furthermore, recently, research on foods and foods for preventing or improving diabetes has been actively conducted, and various plant materials have been reported to be effective against diabetes. For example, the hot water extract of the stem of the medicinal plant Kolacara reticulata (Non-patent Documents 5 and 6) that grows naturally in Sri Lanka, etc., the fruit of the medicinal plant Emblica officinalis native to India (Anmarok) Type II diabetes model animal for hot water extract (Non-patent document 7) and pancreatic moth (Ipomoea batatas), a variety of convolvulaceae (Ipomoea batatas) rich in polyphenols and having strong antioxidant ability An experimental result for diabetes mellitus using a KK-Ay mouse model is reported. According to this report, Kotara Himubutsu is a histopathologically controlled exacerbation of diabetic secondary lesions such as degeneration of the islets of Langerhans and sclerosis of the glomeruli, and mild insulin resistance in the case of Ammarok and Suoi. It has been reported that an improving action and an inhibitory action on glomerular sclerosis due to diabetes are observed (Non-patent Document 9).

しかし、この報告には、これらの植物素材に含まれる各種成分のうち、いずれの成分が、病理組織学的にランゲルハンス島の変性や腎糸球体の硬化などの糖尿病性二次病変の悪化を抑制するのか、またはインスリン抵抗性改善作用と糖尿病による糸球体硬化の抑制作用を奏しているのかについては、一切言及はもちろんのこと、示唆さえもなされていない。   However, in this report, among the various components contained in these plant materials, any of the components suppresses the deterioration of diabetic secondary lesions such as degeneration of Langerhans islands and hardening of kidney glomeruli. There is no mention or even suggestion as to whether or not it has an effect of improving insulin resistance and an effect of suppressing glomerular sclerosis due to diabetes.

また、これらの薬剤や素材にしても、腎症の予防や治療に対する効果については不十分であり、更に有効な薬剤の開発が求められている。   Moreover, even if these drugs and materials are used, their effects on prevention and treatment of nephropathy are insufficient, and development of more effective drugs is required.

なお、有用植物コタラヒムブツについては、αグルコシダーゼ阻害作用を有する数種類の成分が単離されるとともに、その類縁体も合成され、そのαグルコシダーゼ阻害作用の有無についても研究がなされている。さらに、本発明者らによって、それらのいくつかについての合成法が完成されている。
浜田久他、薬理と治療Vol.17 No.9 Sep. ’89 近藤恭司他、実験動物6: 107-112，1957 Nakamura, M.: Zeitschr. Zellforshung. 65: 340-349，1965 岡田一義他、腎と透析Vol. 40, No. 2, pp. 271-274，1996 下田博司他、栄食誌、51. 279-287，1998 梶本修身他、栄食誌、53, 199-205，2000 Rao, T.P., et al., J. Med. Food, 8, 362-368，2005 鍔田仁人他、食品と開発、39, 57-58，2004 新井千加子他、Nippon Shokuhin Kagaku Kogaku Kaishi, Vol. 54, No. 12, 539-545，2007 As for useful plant Kotara Himubutu, several types of components having an α-glucosidase inhibitory action have been isolated, and analogs thereof have been synthesized, and studies have been made on the presence or absence of the α-glucosidase inhibitory action. Furthermore, the inventors have completed synthetic methods for some of them.
Hisashi Hamada et al., Pharmacology and Treatment Vol.17 No.9 Sep. '89 Kondo Koji et al., Experimental animals 6: 107-112, 1957 Nakamura, M .: Zeitschr. Zellforshung. 65: 340-349, 1965 Okada Kazuyoshi et al., Kidney and Dialysis Vol. 40, No. 2, pp. 271-274, 1996 Shimoda Hiroshi et al., Eishoku Magazine, 51. 279-287, 1998 Shuji Enomoto et al., Eishoku Magazine, 53, 199-205, 2000 Rao, TP, et al., J. Med. Food, 8, 362-368, 2005 Hitoto Hamada et al., Food and Development, 39, 57-58, 2004 Chikako Arai et al., Nippon Shokuhin Kagaku Kogaku Kaishi, Vol. 54, No. 12, 539-545, 2007

そこで、本発明者は、有用植物コタラヒムブツの一成分でもあるサラシノール類縁体であるネオサラシノールについて自然発症糖尿病性腎症モデルKK-Ayマウスを用いて糖尿病性腎症に対する作用効果を調べたところ、糖尿病性腎症に対して有効であることを見いだして、本発明を完成した。   Therefore, the present inventors examined the action effect on diabetic nephropathy using naturally occurring diabetic nephropathy model KK-Ay mouse for neosaracinol, a salacinol analog that is also a component of the useful plant Kotara Himubutu, The present invention was completed by finding it effective against diabetic nephropathy.

したがって、本発明は、下記構造式を有するチオ糖スルホニウム塩化合物を有効成分として含有する腎症の予防または治療に有効な抗腎症薬。ことを目的としている。   Therefore, the present invention is an anti-nephropathy drug effective for the prevention or treatment of nephropathy containing a thiosugar sulfonium salt compound having the following structural formula as an active ingredient. The purpose is that.

また、本発明は、上記抗腎症薬を腎症の予防または治療に適用して腎症を予防または治療する腎症予防・治療方法を提供することを目的としている。   Another object of the present invention is to provide a nephropathy prevention / treatment method in which the above-mentioned anti-nephropathy drug is applied to the prevention or treatment of nephropathy to prevent or treat nephropathy.

さらに、本発明は、下記構造式を有するチオ糖スルホニウム塩化合物を有効成分として含有する腎症の予防または治療に有用な抗腎症食品を提供することを目的としている。   Furthermore, an object of the present invention is to provide an anti-nephrotic food useful for the prevention or treatment of nephropathy containing a thiosugar sulfonium salt compound having the following structural formula as an active ingredient.

上記目的を達成するために、本発明は、一般式 [ I ] ：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ1は、−（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＨ２ＯＨ（式中、ｍは０〜５の整数である）を意味し、Ｒ2は、水素原子、ＳＯ３ −基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表される飽和炭化水素基、またはハロゲン原子、ニトロ基、−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素原子、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表されるベンジル基もしくは置換ベンジル基を意味し、Ａ−は陰イオンを意味する。ただし、Ｒ2がＳＯ３ −基である場合、Ａ−は存在しない）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗腎症薬を提供する。In order to achieve the above object, the present invention provides a general formula [I]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 represents — (CHOH) m—CH 2 OH (where m is an integer of 0 to 5), and R 2 represents a hydrogen atom, a SO 3 — group, — (CH 2 ) A saturated hydrocarbon group represented by n-CH 3 (wherein n represents an integer from 0 to 13), a halogen atom, a nitro group, —CH 2 —C 6 H 4 —R 3 ( In the formula, R 3 represents a hydrogen atom, — (CH 2 ) n—CH 3 (wherein n represents an integer of 0 to 13) and / or a haloalkyl group. means a benzyl or substituted benzyl group represented, a - denotes an anion, however, R 2 is SO 3 -. is a group, a - is absent)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、別の態様として、一般式 [ II ] ：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。Moreover, the present invention provides, as another aspect, the general formula [II]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 , R 2 and A have the same meaning as described above)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

さらに、本発明は、その別の態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ III ] ：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるサラシノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。Furthermore, in another aspect of the present invention, the thiosugar sulfonium salt compound has the general formula [III]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 2 and A have the same meaning as above)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

さらに、本発明は、その好ましい態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ IV ]：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるポンコラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。Furthermore, in a preferred embodiment of the present invention, the thiosugar sulfonium salt compound has the general formula [IV]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 2 and A have the same meaning as above)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

さらに、本発明は、その好ましい態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ V ]：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるコタラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。Furthermore, in a preferred embodiment of the present invention, the thiosugar sulfonium salt compound has the general formula [V]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 2 and A have the same meaning as above)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

さらに、本発明は、その好ましい態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VI ]：

Figure 2013133390
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオサラシノール、もしくは式 [ VII ]：
Figure 2013133390
 で表されるサラシノールからなるサラシノール誘導体、または式 [ VIII ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオポンコラノール、もしくは式 [ IX ]：
Figure 2013133390
 で表されるポンコラノールからなるポンコラノール誘導体、または式 [ X ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオコタラノール、もしくは式 [ XI ]：
Figure 2013133390
 で表されるコタラノールからなるコタラノール誘導体、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。Furthermore, in a preferred embodiment of the present invention, the thiosugar sulfonium salt compound has the formula [VI]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neosaracinol represented by the formula or [VII]:
Figure 2013133390
 A salacinol derivative consisting of salacinol represented by the formula: [VIII]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neoponcoranol represented by the formula or [IX]:
Figure 2013133390
 A poncolanol derivative consisting of poncolanol represented by the formula: [X]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neocotalanol represented by the formula or [XI]:
Figure 2013133390
 And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

さらにまた、本発明は、本発明の化合物または抗腎症薬を適用して腎症を予防または治療することからなる腎症予防・治療方法を提供する。   Furthermore, the present invention provides a method for preventing and treating nephropathy, which comprises applying the compound of the present invention or an anti-nephropathy drug to prevent or treat nephropathy.

その上、本発明は、本発明の化合物を有効成分とする腎症の予防もしくは治療、特に予防に有効な抗腎症食品を提供する。   Moreover, the present invention provides an anti-nephrotic food effective for the prevention or treatment of nephropathy, particularly prevention, comprising the compound of the present invention as an active ingredient.

本発明に係る化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症の予防または治療に有効な医薬品または食品として有用である。また、本発明の化合物は、現在使用されている抗腎症薬の効果が限定的であるのに対し、より有効な腎症に対する作用効果が期待できるという大きな効果がある。   The compound according to the present invention is useful as a pharmaceutical or food effective for the prevention or treatment of nephropathy, particularly diabetic nephropathy. In addition, the compound of the present invention has a great effect that it can be expected to have a more effective action effect on nephropathy, while the effect of currently used anti-nephropathy drugs is limited.

本発明化合物をＫＫＡｙマウスに投与した時の血中グルコース値の経時的推移を示す図。The figure which shows a time-dependent transition of the blood glucose level when this invention compound is administered to a KKAy mouse | mouth. 本発明化合物をＫＫＡｙマウスに投与した時の尿中アルブミン量の経時的推移を示す図。The figure which shows a time-dependent transition of the amount of albumin in urine when this invention compound is administered to a KKAy mouse | mouth. 本発明化合物をＫＫＡｙマウスに投与した時の尿中アルブミン・クレアチニン比の経時的推移を示す図。The figure which shows a time-dependent transition of urinary albumin / creatinine ratio when this invention compound is administered to a KKAy mouse | mouth.

なお、本発明においては、説明を簡潔にするために、本発明を抗腎症薬を例に挙げて説明するが、特段の定めがない限りまたは化学常識もしくは本説明の文脈に矛盾しない限り、抗腎症食品およびその用途にも同様に適用するものとする。   In the present invention, for the sake of brevity, the present invention will be described by taking an antinephrotic drug as an example.Unless otherwise specified, or unless otherwise contradicted by the common sense of chemicals or the context of this description, The same applies to anti-nephrotic foods and their uses.

本発明は、一般式 [I] ：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ1は、−（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＨ２ＯＨ（式中、ｍは０〜５の整数である）を意味し、Ｒ2は、水素原子、ＳＯ３ −基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表される飽和炭化水素基、またはハロゲン原子、ニトロ基、−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素原子、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表されるベンジル基もしくは置換ベンジル基を意味し、Ａ−は陰イオンを意味する。ただし、Ｒ2がＳＯ３ −基である場合、Ａ−は存在しない）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗腎症薬およびその予防・治療方法に関するものである。The present invention is directed to general formula [I]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 represents — (CHOH) m—CH 2 OH (where m is an integer of 0 to 5), and R 2 represents a hydrogen atom, a SO 3 — group, — (CH 2 ) A saturated hydrocarbon group represented by n-CH 3 (wherein n represents an integer from 0 to 13), a halogen atom, a nitro group, —CH 2 —C 6 H 4 —R 3 ( In the formula, R 3 represents a hydrogen atom, — (CH 2 ) n—CH 3 (wherein n represents an integer of 0 to 13) and / or a haloalkyl group. means a benzyl or substituted benzyl group represented, a - denotes an anion, however, R 2 is SO 3 -. is a group, a - is absent)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a method for preventing and treating the same.

上記構造式において、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3基（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）は、炭素原子数１〜１４からなる直鎖状もしくは分岐状の一価飽和低級炭化水素基であって、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基などのアルキル基が挙げられる。In the above structural formula, - (CH 2) n- CH 3 group (wherein, n represents an integer of up to 0 to 13) is a linear or branched monovalent consisting of carbon atoms 1 to 14 Saturated lower hydrocarbon group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group And alkyl groups such as nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group and tetradecyl group.

上記構造式の−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3で表される置換ベンジル基において、Ｒ3で表されるハロゲン原子、ニトロ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表される置換基は、ベンジル基のｏ−、ｐ−ならびに／またはｍ−位に位置することができる。かかる置換ベンジル基としては、例えば、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−クロロ、ブロモ、ヨードおよび／またはフルオロ置換ベンジル基、ｏ−、ｐ−ならびに／もしくはｍ−ニトロ置換ベンジル基、ｏ−、ｐ−ならびに／もしくはｍ−メチルベンジル基、エチルベンジル基などのアルキル置換ベンジル基、ｏ−、ｐ−ならびに／もしくはｍ−トリフルオロメチル置換ベンジル基などのハロアルキル置換ベンジル基などが挙げられる。In the substituted benzyl group represented by —CH 2 —C 6 H 4 —R 3 in the above structural formula, a halogen atom represented by R 3 , a nitro group, — (CH 2 ) n —CH 3 (where n Represents an integer of 0 to 13), and / or a haloalkyl group is a substituent in the o-, p- and / or m-position of the benzyl group. can do. Examples of such substituted benzyl groups include o-, p- or m-chloro, bromo, iodo and / or fluoro substituted benzyl groups, o-, p- and / or m-nitro substituted benzyl groups, o-, p- And / or alkyl-substituted benzyl groups such as m-methylbenzyl group and ethylbenzyl group, and haloalkyl-substituted benzyl groups such as o-, p- and / or m-trifluoromethyl-substituted benzyl groups.

上記構造式において、Ａ−で定める陰イオンは、スルホニウムイオンに対するカウンターイオンとしての役割を果たす陰イオンを意味する。具体的には、陰イオンとしては、ブレンステッド酸の共役塩基をいい、例えば、ハロゲンイオン、硫酸イオン、アルキル硫酸イオン、Ｒ４ＳＯ３ −（式中、Ｒ４は、アルキル基もしくはハロゲン置換アルキル基、またはアリール基もしくはアルキル基/ハロゲン置換アリール基を意味する）で表されるスルホン酸イオン、Ｒ５ＣＯＯ−（式中、Ｒ５は、水素原子、アルキル基もしくはハロゲン置換アルキル基、またはアリール基もしくはアルキル基/ハロゲン置換アリール基を意味する）で表されるカルボン酸イオン、硫酸水素イオン、過塩素酸イオン、またはルイス酸とハロゲン化水素との共役塩基から選ばれる陰イオンを意味する。In the above structural formula, the anion defined by A − means an anion that serves as a counter ion for the sulfonium ion. Specifically, the anion refers to a conjugate base of Bronsted acid, such as halogen ion, sulfate ion, alkyl sulfate ion, R 4 SO 3 − (wherein R 4 is an alkyl group or halogen-substituted alkyl). Or a sulfonate ion represented by an aryl group or an alkyl group / halogen-substituted aryl group), R 5 COO − (wherein R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen-substituted alkyl group, or an aryl An anion selected from a carboxylate ion, a hydrogen sulfate ion, a perchlorate ion, or a conjugate base of a Lewis acid and a hydrogen halide.

ここで、ハロゲンイオンならびにハロゲン置換アルキル基のハロゲンは、クロロ、ブロモ、フロロまたはヨードを意味する。   Here, the halogen of the halogen ion and the halogen-substituted alkyl group means chloro, bromo, fluoro or iodo.

アルキル硫酸イオンは、硫酸部分の水素原子が、炭素原子数１〜４の直鎖状または分岐鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基であって、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などから選ばれるアルキル基で置換された構造を有する硫酸イオンを意味し、例えば、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、プロピル硫酸イオン、イソプロピル硫酸イオン、ブチル硫酸イオンなどが挙げられる。   The alkyl sulfate ion is a linear or branched monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group in which the hydrogen atom of the sulfuric acid moiety has 1 to 4 carbon atoms, and includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, It means a sulfate ion having a structure substituted with an alkyl group selected from isopropyl group, butyl group and the like, and examples thereof include methyl sulfate ion, ethyl sulfate ion, propyl sulfate ion, isopropyl sulfate ion, and butyl sulfate ion.

Ｒ４ＳＯ３ −で表されるスルホン酸イオンにおいて、Ｒ４のアルキル基ならびにハロゲン置換アルキル基のアルキル基は、炭素原子数１〜４の直鎖状または分岐鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基であって、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。また、ハロゲン置換アルキル基は、上記アルキル基に、少なくともハロゲン原子が１個置換している上記アルキル基を意味する。また、アリール基は、一価芳香環式基であって、例えばフェニル基を意味する。つまり、アルキル基/ハロゲン／ニトロ置換アリール基は、上記アリール基に、少なくとも１個の上記アルキル基および/または上記ハロゲン原子が置換した構造を有する。したがって、スルホン酸イオンとしては、例えば、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、クロロスルホン酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、ニトロベンゼンスルホン酸イオン、ジニトロベンゼンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、トリクロロメタンスルホン酸イオン、パーフルオロブタンスルホン酸イオン、トリフルオロエタンスルホン酸イオン、などが挙げられる。In the sulfonate ion represented by R 4 SO 3 — , the alkyl group of R 4 and the alkyl group of the halogen-substituted alkyl group are linear or branched monovalent saturated aliphatic carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the hydrogen group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. Further, the halogen-substituted alkyl group means the alkyl group in which at least one halogen atom is substituted on the alkyl group. The aryl group is a monovalent aromatic cyclic group and means, for example, a phenyl group. That is, the alkyl group / halogen / nitro-substituted aryl group has a structure in which at least one alkyl group and / or halogen atom is substituted on the aryl group. Therefore, as the sulfonate ion, for example, methanesulfonate ion, ethanesulfonate ion, chlorosulfonate ion, fluorosulfonate ion, benzenesulfonate ion, toluenesulfonate ion, nitrobenzenesulfonate ion, dinitrobenzenesulfonate ion Trifluoromethanesulfonic acid ions, trichloromethanesulfonic acid ions, perfluorobutanesulfonic acid ions, trifluoroethanesulfonic acid ions, and the like.

Ｒ５ＣＯＯ−で表されるカルボン酸イオンにおいて、Ｒ５のアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、およびアリール基ならびにアルキル基/ハロゲン置換アリール基は、Ｒ４とそれぞれ同じ意味を有する。したがって、カルボン酸イオンとしては、例えば、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トリクロロ酢酸イオン、安息香酸イオンなどが挙げられる。また、ルイス酸とハロゲン化水素との共役塩基としては、例えば、ＢＦ４ ―、ＰＦ６ ―、ＳｂＦ４ ―、ＳｂＦ６ ―、ＢＣｌ４ ―などが挙げられる。R 5 COO - in carboxylic acid ion represented by an alkyl group R 5, a halogen-substituted alkyl and aryl groups and alkyl groups / halogen-substituted aryl group, have the same meanings respectively as R 4. Accordingly, examples of the carboxylate ion include formate ion, acetate ion, trifluoroacetate ion, trichloroacetate ion, and benzoate ion. Examples of the conjugate base of Lewis acid and hydrogen halide include BF 4 − , PF 6 − , SbF 4 − , SbF 6 − , BCl 4 − and the like.

本発明において、「チオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩」またはこれらに関連する化合物等を、説明を簡略にするために、単に「チオ糖スルホニウム塩化合物」もしくは「チオ糖スルホニウム塩」または「本発明の化合物」などの用語で表現する場合があるが、特段の定めがない限り、これらの用語は、いずれも本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を包含する意味で使用しているものと理解すべきである。   In the present invention, “thiosaccharide sulfonium salt compound or its isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof” or a compound related thereto is simply referred to as “thiosaccharide” for the sake of simplicity. The term “sulfonium salt compound” or “thiosaccharide sulfonium salt” or “the compound of the present invention” may be used in terms of the terms, and unless otherwise specified, these terms are all the thiosugar sulfonium salt of the present invention. It should be understood that the compound or its isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the meaning including it.

本明細書における用語「異性体」は、立体異性体の他に、そのトポロジカル構造が異なる構造異性体をも包含する意味として使用されている。したがって、本明細書においては、用語「異性体」は、特段の定めがない限り、上記意味を有する用語として理解すべきである。   In the present specification, the term “isomer” is used to include not only stereoisomers but also structural isomers having different topological structures. Therefore, in the present specification, the term “isomer” should be understood as a term having the above-mentioned meaning unless otherwise specified.

つまり、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の異性体は、前述したように、立体異性体と、そのトポロジカル構造が異なる構造異性体をも包含している。また、本発明においては、立体異性体には、ジアステレオマーなどの様々な立体異性体も包含される。さらに、各修飾基の結合位置の一般的な立体配置は、一般式 [ II ]、[ III ]、[ IV ]および[ V ]に示すとおりである。更に具体的には、下記に示すように、一般式 [ VI ] 〜 [ XI ]に示すとおりである。   That is, the isomers of the thiosugar sulfonium salt compound of the present invention include, as described above, stereoisomers and structural isomers having different topological structures. In the present invention, the stereoisomer includes various stereoisomers such as diastereomers. Furthermore, the general configuration of the bonding position of each modifying group is as shown in the general formulas [II], [III], [IV] and [V]. More specifically, as shown below, it is as shown in the general formulas [VI] to [XI].

また、本明細書における「溶媒和物」は、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] に溶媒の分子が配位した化合物を包含する意味として使用されている。したがって、本明細書においては、用語「溶媒和物」は、特段の定めがない限り、上記意味を有する用語として理解すべきである。   In addition, the “solvate” in this specification is used to include a compound in which a molecule of a solvent is coordinated to the thiosugar sulfonium salt compound [I] of the present invention. Therefore, in the present specification, the term “solvate” is to be understood as a term having the above-mentioned meaning unless otherwise specified.

つまり、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の溶媒和物は、本発明化合物に、溶媒の分子が配位したものであって、例えば、水和物、アルコール系溶媒和物、非プロトン系極性有機溶媒和物などが挙げられ、好ましくは、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられ、これらの医薬的に許容し得る溶媒和物が好ましい。   That is, the solvate of the thiosugar sulfonium salt compound of the present invention is a compound in which the molecule of the solvent is coordinated to the compound of the present invention, and includes, for example, a hydrate, an alcoholic solvate, an aprotic polar organic A solvate etc. are mentioned, Preferably an ethanol solvate, a dimethyl sulfoxide solvate, etc. are mentioned, These pharmaceutically acceptable solvates are preferable.

さらに、本明細書における用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物 [ I ] に対して医薬として通常使用することができる塩を包含する意味として使用されている。したがって、本明細書においては、用語「医薬的に許容し得る塩」は、特段の定めがない限り、上記意味を有する用語として理解すべきである。   Furthermore, the term “pharmaceutically acceptable salt” in the present specification is used to include a salt that can be usually used as a pharmaceutical for the compound [I] of the present invention. Therefore, in the present specification, the term “pharmaceutically acceptable salt” should be understood as a term having the above-mentioned meaning unless otherwise specified.

つまり、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の医薬的に許容し得る塩は、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸、有機酸、アミノ酸等との塩などが挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが挙げられる。有機酸としては、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。   That is, the pharmaceutically acceptable salt of the thiosugar sulfonium salt compound of the present invention may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound of the present invention, such as inorganic acids, organic acids, amino acids and the like. And the like. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and the like. Examples of organic acids include oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. An acid, p-toluenesulfonic acid, etc. are mentioned. Examples of amino acids include lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.

より具体的には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] が、一般式 [ II ] ：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。More specifically, in the present invention, the thiosugar sulfonium salt compound [I] is represented by the general formula [II]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 , R 2 and A have the same meaning as described above)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] または [ II ] が、一般式 [ III ] ：

Figure 2013133390
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるサラシノール誘導体、または一般式 [ IV ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるポンコラノール誘導体、または一般式 [ V ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるコタラノール誘導体、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。In the present invention, the thiosugar sulfonium salt compound [I] or [II] is represented by the general formula [III]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 2 and A have the same meaning as above)
Or a general formula [IV]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 2 and A have the same meaning as above)
A poncolanol derivative represented by the general formula [V]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 2 and A have the same meaning as above)
And an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

さらに具体的には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] 〜 [ III ] の好ましい態様として、チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VI ]：

Figure 2013133390
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオサラシノール、または式 [ VII ]：
Figure 2013133390
 で表されるサラシノールから選ばれるサラシノール誘導体であるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。More specifically, in the present invention, as a preferred embodiment of the thiosugar sulfonium salt compounds [I] to [III], the thiosugar sulfonium salt compound is represented by the formula [VI]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neosaracinol represented by the formula or [VII]:
Figure 2013133390
 A thiosugar sulfonium salt compound, or an isomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a salacinol derivative selected from salacinol represented by the formula: To do.

さらに具体的には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ]、[ II ] および [ IV ] のより好ましい態様として、チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VIII ]：

Figure 2013133390
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオポンコラノール、または式 [ IX ]：
Figure 2013133390
 で表されるネオポンコラノールから選ばれるポンコラノール誘導体であるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。More specifically, in the present invention, as a more preferred embodiment of the thiosugar sulfonium salt compounds [I], [II] and [IV], the thiosugar sulfonium salt compound is represented by the formula [VIII]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neoponcoranol represented by the formula [IX]:
Figure 2013133390
 An anti-nephropathy comprising a thiosugar sulfonium salt compound or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof which is a poncolanol derivative selected from neoponkoranol represented by the formula: Provide medicine.

さらに、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ]、[ II ] および [ V ] のより好ましい態様として、チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ X ]：

Figure 2013133390
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオコタラノール、または式 [ XI ]：
Figure 2013133390
 で表されるネオコタラノールから選ばれるコタラノール誘導体であるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。Furthermore, in the present invention, as a more preferred embodiment of the thiosugar sulfonium salt compounds [I], [II] and [V], the thiosugar sulfonium salt compound is represented by the formula [X]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neocotalanol represented by the formula or [XI]:
Figure 2013133390
 A nephropathy drug comprising a thiosugar sulfonium salt compound or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient which is a cotaranol derivative selected from neocotalanol represented by I will provide a.

さらにまた、本発明は、本発明の化合物または抗腎症薬を適用して腎症を予防または治療することからなる腎症予防・治療方法を提供する。   Furthermore, the present invention provides a method for preventing and treating nephropathy, which comprises applying the compound of the present invention or an anti-nephropathy drug to prevent or treat nephropathy.

その上、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する抗腎症食品およびそれを使用して腎症を予防または治療、特に予防することからなる抗腎症食品としての用途を提供する。   Moreover, the present invention provides an anti-nephrotic food containing the compound of the present invention as an active ingredient, and a use as an anti-nephrotic food comprising the prevention or treatment, particularly prevention of nephropathy using the same. .

本発明に使用されるチオ糖スルホニウム塩化合物は、天然素材からの抽出方法、合成方法などの様々な方法で同定・製造することができる。   The thiosugar sulfonium salt compound used in the present invention can be identified and produced by various methods such as extraction from natural materials and synthesis.

一般式 [ III ] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体のうち、Ｒ2が−ＳＯ３ −であるサラシノール[ VII ]は、本発明者らによって、インドやスリランカにおいて糖尿病の治療に使用されているSalacia属薬用植物Salacia reticulataから、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8367-8370; Yoshikawa, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1547-1554）。Among the salacinol analogs represented by the general formula [III], salacinol [VII] in which R 2 is —SO 3 — has been used by the present inventors for the treatment of diabetes in India and Sri Lanka. It was isolated as a component having strong α-glucosidase activity from the Salacia reticulata (Yoshikawa, M., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8367-8370; Yoshikawa, M., et al. , Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1547-1554).

また、サラシノールの合成法としては、例えば、(a) Yuasa, H.; Takada, J.; Hashimoto, H.; Tetrahedron Lett.2000, 41, 6615-6618; (b) GhaVami, A.; Johnston, B. D.; Pinto, B. M. J. Org. Chem. 2001, 66, 2312-2317; (c) GhaVami, A.; Sadalapure, K. S.; Johnston, B. D.; Lobera, M.; Snider, B. B.; Pinto, B. M, Synlett 2003, 1259-2162.; (d) Tanabe, G.; Yoshikai, K.; Hatanaka, T.; Yamamoto, M.; Shao, Y.; Minematsu, T.; Muraoka, O.; Wang T.; Matsuda H.; Yoshikawa M. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3926-3973; (e) 日本国特開２００２−１７９６７３号公報等に記載されている。   Further, as a synthesis method of salacinol, for example, (a) Yuasa, H .; Takada, J .; Hashimoto, H .; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6615-6618; (b) GhaVami, A .; Johnston, BD; Pinto, BMJ Org. Chem. 2001, 66, 2312-2317; (c) GhaVami, A .; Sadalapure, KS; Johnston, BD; Lobera, M .; Snider, BB; Pinto, B. M, Synlett 2003 , 1259-2162 .; (d) Tanabe, G .; Yoshikai, K .; Hatanaka, T .; Yamamoto, M .; Shao, Y .; Minematsu, T .; Muraoka, O .; Wang T .; Matsuda H Yoshikawa M. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3926-3973; (e) Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-179673.

上記サラシノール類縁体 [ III ] のうち、ネオサラシノール（neosalacinol）[ VI ]は、同属の薬用植物から単離され、また、上記サラシノールの脱硫酸エステル体として得られた（Minami, Y., et al. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 2734-2740; Tanabe, G., et al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 3926-3973; Tanabe, G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 2195-2198；村岡修他、日本国特許第４，４８６，７９２号公報）。   Of the salacinol analogs [III], neosaracinol [VI] was isolated from a medicinal plant of the same genus and obtained as a desulfated ester of the salacinol (Minami, Y., et al Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 2734-2740; Tanabe, G., et al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 3926-3973; Tanabe, G., et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 2009, 19, 2195-2198; Osamu Muraoka et al., Japanese Patent No. 4,486,792).

一般式 [ VI ] で表されるポンコラノール（ponkoranol）類縁体のうち、Ｒ2が-ＳＯ３ −であるポンコラノール[ VII ]も、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Heterocycles 2008, 75, 1397-1405）。ポンコラノールの合成法は、例えば、Johnston, B. D.; Jensen, H. H.; Pinto, B. M. J. Org. Chem. 2006, 71, 1111-1118に記載されている。Among the ponkoranol analogs represented by the general formula [VI], ponkoranol [VII] in which R 2 is —SO 3 — has also been obtained by the present inventors from a medicinal plant of the same genus with good α-glucosidase activity. (Yoshikawa, M., et al., Heterocycles 2008, 75, 1397-1405). The synthesis method of poncolanol is described in, for example, Johnston, BD; Jensen, HH; Pinto, BMJ Org. Chem. 2006, 71, 1111-1118.

さらに、上記ポンコラノール類縁体 [ VI ] のうち、ネオポンコラノール（neoponkoranol）[ VIII ]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022）。また、ネオポンコラノールは、例えば、サラシノールの3’位から硫酸を脱離するなどして合成することができる（(a) Eskandari, R.; Kuntz, D. A;. Rose D. R.; Pinto, B. M. Org. Lett., 2010, 12, 1632-1635; (b) Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022.）。   Furthermore, among the above poncolanol analogs [VI], neoponkoranol [VIII] was isolated by the present inventors from a medicinal plant of the same genus as a component having strong α-glucosidase activity (Xie , W .; Tanabe, G .; Akaki, J .; Morikawa, T .; Ninomiya, K .; Minematsu, T .; Yoshikawa, M .; Wu, X .; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011 , 19, 2015-2022). Neoponcoranol can be synthesized, for example, by removing sulfuric acid from the 3 ′ position of salacinol ((a) Eskandari, R .; Kuntz, D. A ;. Rose DR; Pinto, BM Org. Lett., 2010, 12, 1632-1635; (b) Xie, W .; Tanabe, G .; Akaki, J .; Morikawa, T .; Ninomiya, K .; Minematsu, T .; Yoshikawa, M Wu, X .; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022.).

一般式 [ V ] で表されるコタラノール（kotalanol）類縁体のうち、Ｒ2が-ＳＯ３ −であるコタラノール[ XI ]も、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340）。また、コタラノールは全合成がなされている（Jayakanthan, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5621-5626）。さらに、コタラノールの分解生成物についても合成されている（Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett., ibid.）。これらの研究成果により、コタラノールならびにその分解生成物の絶対構造が明らかにされた。Among the kotalanol analogs represented by the general formula [V], kotalanol [XI] in which R 2 is —SO 3 — has also been obtained by the present inventors from a medicinal plant of the same genus with good α-glucosidase activity. (Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340). In addition, cotaranol has been totally synthesized (Jayakanthan, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5621-5626). Furthermore, a decomposition product of kotalanol has also been synthesized (Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett., Ibid.). These research results revealed the absolute structure of cotaranol and its degradation products.

上記コタラノール類縁体 [ V ] のうち、ネオコタラノール（neokotalanol）[ X ]も、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340；Ozaki, S., et al., J. Nat. Prod. 2008, 71, 981-984; Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7315-7317）。   Among the above-mentioned kotalanol analogs [V], neocotalanol [X] was also isolated by the present inventors as a component having strong α-glucosidase activity from a medicinal plant of the same genus (Yoshikawa, M. Bull, 1998, 46, 1339-1340; Ozaki, S., et al., J. Nat. Prod. 2008, 71, 981-984; Muraoka, O., et al. , Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7315-7317).

本発明化合物を製造するに際し、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行うこと、官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換すること、各製法及び工程の順序を入れ替えることなどの工夫により効率よい製造方法を実施するのがよい。また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法を行えばよく、単離精製は、必要に応じて結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。また、場合によっては、各工程で得られる化合物は、単離精製せず次の工程に進むことができるのは、当業者にとっては化学合成に当たっては慣用の手段であるので、適宜選択することができる。   When producing the compound of the present invention, if necessary, a protective group is introduced into the functional group, followed by deprotection in a post-process, the functional group is treated as a precursor in each process, and the desired functional group is formed at an appropriate stage. It is preferable to implement an efficient manufacturing method by means of conversion, changing the order of each manufacturing method and process. Further, in each step, the treatment after the reaction may be carried out by a usual method, and isolation and purification may be performed by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, silica gel chromatography, preparative HPLC, etc. as necessary. A commonly used method may be appropriately selected and combined. In some cases, the compound obtained in each step can be appropriately selected because it is a conventional means for chemical synthesis that can proceed to the next step without isolation and purification. it can.

本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の異性体、溶媒和物ならびに医薬的に許容し得る塩は、それぞれ当該技術分野で慣用されている公知の方法に従って、製造することができる。   The isomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts of the thiosugar sulfonium salt compounds of the present invention can be produced according to known methods commonly used in the art.

本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症に対して有効であることから、抗腎症薬として適用することができる。   Since the thiosugar sulfonium salt compound of the present invention is effective for nephropathy, particularly diabetic nephropathy, it can be applied as an anti-nephropathy drug.

したがって、本発明に係る抗腎症薬は、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物を腎症に対する有効成分として含有するとともに、医薬組成物に慣用されている医薬的に許容し得る担体と、必要に応じてその他の医薬品を含有していてもよい。その他の医薬品としては、例えば、糖尿病薬、糖尿病合併症薬、高血圧症薬、肥満症薬、脂質代謝異常症薬などが挙げられ、糖尿病薬、糖尿病合併症薬、高血圧症薬などが特に好ましい。   Therefore, the anti-nephrotic drug according to the present invention contains the thiosugar sulfonium salt compound of the present invention as an active ingredient for nephropathy, and a pharmaceutically acceptable carrier commonly used in pharmaceutical compositions, and Depending on the situation, other medicines may be contained. Examples of other pharmaceuticals include diabetic drugs, diabetic complication drugs, hypertension drugs, obesity drugs, dyslipidemia drugs, and the like, and diabetic drugs, diabetic complication drugs, hypertension drugs and the like are particularly preferable.

本発明の抗腎症薬は、非経口または経口投与することができる。非経口投与される製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤などの液状製剤が挙げられ、また経口投与される製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの固体製剤または液状製剤が挙げられる。   The anti-nephropathy drug of the present invention can be administered parenterally or orally. Examples of preparations for parenteral administration include liquid preparations such as injections, drops, eye drops, nasal preparations, and pulmonary preparations. Examples of preparations for oral administration include tablets and capsules. , Solid preparations such as granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and the like, and liquid preparations.

本発明の抗腎症薬は、本発明化合物、医薬的に許容し得る担体、ならびに必要により添加されるその他の医薬品を用いて、従来法に従って医薬組成物として上記の所定の形状に製剤化することができる。   The anti-nephropathy drug of the present invention is formulated into the above-mentioned prescribed shape as a pharmaceutical composition according to a conventional method using the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable carrier, and other pharmaceuticals added as necessary. be able to.

本明細書において、医薬的に許容し得る担体としては、医薬品の製剤に慣用されている担体であれば、いずれも使用することができ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤またはｐＨ調整剤、無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、清涼化剤または矯味矯臭剤、消泡剤、粘稠剤等の添加物が用いられる。   In the present specification, any pharmaceutically acceptable carrier can be used as long as it is a carrier commonly used in pharmaceutical preparations. For example, excipients, disintegrants, binders in solid preparations , Fluidizing agents, lubricants, etc., solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffering agents or pH adjusting agents, soothing agents and the like. Furthermore, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, refreshing agents or flavoring agents, antifoaming agents, thickeners and the like are used as necessary.

ここで、賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムなどが挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。   Here, examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxy Examples include propylcellulose and gum arabic. Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and crystalline cellulose. Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like. Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and magnesium stearate. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.

液状製剤における溶剤としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤またはｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。   Examples of the solvent in the liquid preparation include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like. Examples of the solubilizer include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of the suspending agent include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like. Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like. Examples of the buffering agent or pH adjusting agent include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of soothing agents include benzyl alcohol.

保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテンなどが挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームなどが挙げられる。清涼化剤または矯味矯臭剤としては、例えばｌ−メントールまたはハッカ水などが挙げられる。消泡剤としては、例えばジメチルポリシロキサンまたはシリコン消泡剤などが挙げられる。粘稠剤としては、例えばキサンタンガム、トラガント、メチルセルロースまたはデキストリンなどが挙げられる。   Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like. Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite and ascorbic acid. Examples of the colorant include food dyes (eg, food red No. 2 or No. 3, food yellow No. 4 or No. 5, etc.), β-carotene and the like. Examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like. Examples of the refreshing agent or flavoring agent include 1-menthol or mint water. Examples of the antifoaming agent include dimethylpolysiloxane or silicon antifoaming agent. Examples of the thickening agent include xanthan gum, tragacanth, methylcellulose, and dextrin.

本発明の抗腎症薬において、有効成分としての本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物に必要に応じて添加できる糖尿病薬としては、例えば、低分子インスリン経口剤等のインスリン製剤、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等のスルホニル尿素薬（ＳＵ薬）、ナテグリニド、レパグリニド等のフェニルアラニン誘導体、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩等のビグアナイド系薬、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等のαグルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン塩酸塩等のチアゾリジン誘導体、シタグリプチンリン、ビルダグプチン、アログリプチン、リナグリプチン等のＤＰＰ−４阻害薬、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド等のＧＬＰ−１受容体作動薬などが挙げられる。また、その他の糖尿病薬としては、例えば、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ (FBPase)阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グルタミン・:フルクトース-6-ホスフェート・アミノトランスフェラーゼ (GFAT)阻害剤、グリコーゲン ホスホリラーゼ(GP)阻害剤、グリコーゲン シンターゼ キナーゼ−3 (GSK-3) 阻害剤、GPR40アゴニスト、ホスホエノールピルベート・カルボキシキナーゼ（PEPCK）阻害剤、プロテイン チロシン ホスファターゼ1B(PTPase 1B)阻害剤、ピルベート デヒドロキシゲナーゼ キナーゼ (PDHK)阻害剤、SGLUT阻害剤、SH2ドメイン含有イノシトール ホスファターゼ(SH2) (SHIP2)阻害剤、ｔGLP-1ペプチドアナログ、11β-HSD-1阻害剤、アジポネクチン受容体アゴニスト、AMP-活性化プロテイン キナーゼ(AMPK)活性化剤、ＰＰＡＲγ受容体アゴニスト・アンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニストなどが挙げられる。   Examples of diabetic drugs that can be added to the thiosugar sulfonium salt compound of the present invention as an active ingredient in the anti-nephropathy drug of the present invention include, for example, insulin preparations such as oral low molecular weight insulin, tolbutamide, acetohexamide, and the like. Sulfonylureas (SU drugs) such as glyclopyramide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride, phenylalanine derivatives such as nateglinide, repaglinide, biguanides such as metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, acarbose, voglibose, miglitol Α-glucosidase inhibitors such as pioglitazone hydrochloride, thiazolidine derivatives such as pitaglitazone hydrochloride, DPP-4 inhibitors such as sitagliptin, vildagputin, alogliptin, linagliptin, liraglutide, exenatide, lixisenatide Such as GLP-1 receptor agonists and the like. Other antidiabetic agents include, for example, fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase) inhibitors, glucagon receptor antagonists, glucocorticoid receptor antagonists, glucokinase activators, glutamine: fructose-6-phosphate・ Aminotransferase (GFAT) inhibitor, glycogen phosphorylase (GP) inhibitor, glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitor, GPR40 agonist, phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B (PTPase 1B) inhibitor, pyruvate dehydroxygenase kinase (PDHK) inhibitor, SGLUT inhibitor, SH2 domain-containing inositol phosphatase (SH2) (SHIP2) inhibitor, tGLP-1 peptide analog, 11β-HSD-1 inhibitor , Adiponectin receptor agonist, AMP-active Activated protein kinase (AMPK) activators, PPARy receptor agonists antagonists, and the like β3 adrenergic receptor agonists.

抗糖尿病合併症薬としては、例えば、アミノグアニジン等の最終糖化反応生成物（ＡＧＥ）産生抑制剤、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、ロサルタン、バルサレタン等のアンジオテンシンII受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、イミダプリル、ぺリンドプリル、カプトプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）阻害剤が挙げられる。   Antidiabetic complications include, for example, final glycation reaction product (AGE) production inhibitors such as aminoguanidine, aldose reductase inhibitors such as epalrestat, angiotensin II receptor antagonists (ARB) such as losartan and balsaletane, Examples include angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors such as imidapril, perindopril, captopril, and protein kinase Cβ (PKCβ) inhibitors.

高血圧症治療剤としては、例えば、ドキサゾシン、ウラブジル等のα１遮断薬、メチルドパ等のα１作動薬、ベタキソロール、メトプロロール、セリプロロール、プロプラノロール、プロプラノロール、ボピンドロール、カルベジロール、アロチノロール等のβ遮断薬、イミダプリル、ぺリンドプリル、デラプリル、キナプリル、カプトプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、ニフェジピン、シルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、ベニジピン、エホニジピン、ニカルジピン等のジヒドロピリジン系、ジルチアゼム等のベンゾチアゼピン系、ベラパミル等のフェニルアルキルアミン系などのカルシウム拮抗薬、アリスキレンフマル酸塩等のレニン阻害薬が挙げられる。   Examples of antihypertensive agents include α1 blockers such as doxazosin and urabudil, α1 agonists such as methyldopa, betaxolol, metoprolol, seriprolol, propranolol, propranolol, bopindolol, β-blockers such as carvedilol and arotinolol, imidapril, Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) such as perindopril, delapril, quinapril, captopril, nifedipine, cilnidipine, amlodipine, azelnidipine, benidipine, efonidipine, nicardipine and other benzothiazepines such as diltiazem, verapamil, etc. Examples include calcium antagonists such as phenylalkylamines and renin inhibitors such as aliskiren fumarate.

肥満症薬としては、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼ1 (ACC1)阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ2 (ACC2)阻害剤、ボンベシン受容体サブタイプ3(BRS-3)アゴニスト、ジアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ (DGAT)阻害剤、グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド (GIP)受容体拮抗剤、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン（MC)受容体アゴニスト、神経ペプチドY5(NPY5)受容体アンタゴニスト、ペリリピン阻害剤、脱共役タンパク質 (UCP)誘導剤・活性化剤、11β-HSD-1阻害剤、アジポネクチン受容体アゴニスト、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化剤、ＰＰＡＲγ受容体アゴニスト・アンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニストが挙げられる。   Examples of obesity drugs include acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1) inhibitor, acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) inhibitor, bombesin receptor subtype 3 (BRS-3) agonist, diacylglycerol acyltransferase (DGAT) Inhibitors, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor antagonists, leptin receptor agonists, melanocortin (MC) receptor agonists, neuropeptide Y5 (NPY5) receptor antagonists, perilipin inhibitors, uncoupling proteins ( UCP) inducer / activator, 11β-HSD-1 inhibitor, adiponectin receptor agonist, AMP-activated protein kinase (AMPK) activator, PPARγ receptor agonist / antagonist, β3 adrenergic receptor agonist .

脂質代謝異常症剤としては、例えばアポリポタンパク質-A1(Apo-A1)誘導剤、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、内皮リパーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、リポタンパク質リパーゼ(LPL)活性化剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤、ＰＰＡＲα受容体アゴニスト、ＰＰＡＲδ受容体アゴニストが挙げられる。   Examples of dyslipidemia agents include apolipoprotein-A1 (Apo-A1) inducer, cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, endothelial lipase inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, lipoprotein lipase (LPL) Activators, microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors, PPARα receptor agonists, PPARδ receptor agonists.

本発明化合物の製剤中の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、医薬組成物全体の０．１乃至２０重量％、好ましくは０．１乃至１０重量％である。   The content of the compound of the present invention in the preparation varies depending on the dosage form, dosage and the like, but is, for example, 0.1 to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight of the whole pharmaceutical composition.

本発明の抗腎症薬の投与用量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物として、１日あたり、通常約0.１ｍｇ乃至500ｍｇ、好ましくは約0.５ｍｇ乃至１00ｍｇ、の範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。   The administration dose of the anti-nephropathy drug of the present invention varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc., for example, when orally administered to an adult diabetic patient, It is usually in the range of about 0.1 mg to 500 mg, preferably about 0.5 mg to 100 mg per day. These amounts can be administered once to several times.

本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物物 [ I ] は、腎症の予防ならびに治療のための抗腎症等の食品としても有用である。したがって、本発明の抗腎症食品は、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物物 [ I ] を有効成分として含有する機能性食品であって、腎症の予防ならびに治療のために有用な機能性食品であって、特に糖尿病腎症の予防に有用である。   The thiosugar sulfonium salt compound [I] of the present invention is also useful as a food for anti-nephropathy for the prevention and treatment of nephropathy. Therefore, the anti-nephropathy food of the present invention is a functional food containing the thiosugar sulfonium salt compound [I] of the present invention as an active ingredient, which is useful for the prevention and treatment of nephropathy. In particular, it is useful for the prevention of diabetic nephropathy.

これら本発明の抗腎症等の食品には、食品の種類に応じて慣用の添加剤を使用することができる。添加剤としては、例えば、上記の賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、または矯味矯臭剤などが挙げられる。また、本発明の抗腎症食品には、必要に応じて、他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料などの添加物を混合することもできる。   In these foods such as anti-nephropathy of the present invention, conventional additives can be used depending on the type of food. Examples of additives include the above-mentioned excipients, pH adjusters, cooling agents, suspending agents, antifoaming agents, thickening agents, solubilizing agents, disintegrating agents, binders, lubricants, and coloring agents. Or a flavoring agent. Further, the anti-nephrotic food of the present invention may be mixed with other physiologically active ingredients, minerals, vitamins, hormones, nutritional ingredients, fragrances and other additives as necessary.

本発明の抗腎症等の食品の素材の形状としては、例えば、ハードカプセル、ソフトカプセルのようなカプセル、錠剤、丸剤、顆粒状などの形状に加工され得る。これにより本発明の抗腎症等の食品は、例えば健康食品として供給することができる。健康食品とは、通常の飲食物よりも積極的な意味で、保健、健康維持・増進などの目的とした食品組成物を意味し、認可された特定機能性食品や、認可のないいわゆる健康食品が含まれる。例えば、本発明の抗腎症等の食品素材を食品に添加して、抗腎症等の食品を製造してもよい。前記食品としては、例えば、スナック、ビスケット、クッキー、チョコレート等の菓子類、ジュース、お茶等の飲料水等が挙げられる。これらの抗腎症等の食品には、必要に応じて、糖尿病等の予防及び／または改善に用いられるものである旨が表示される。   As the shape of the food material such as anti-nephropathy of the present invention, it can be processed into, for example, capsules such as hard capsules and soft capsules, tablets, pills, granules and the like. Thereby, foodstuffs, such as anti-nephropathy of this invention, can be supplied as health food, for example. Health food means a food composition that is more active than ordinary food and drink, and is intended for health, health maintenance and promotion, etc. Is included. For example, food products such as anti-nephropathy may be produced by adding food materials such as anti-nephropathy of the present invention to foods. Examples of the food include confectionery such as snacks, biscuits, cookies, and chocolate, and drinking water such as juice and tea. These foods such as anti-nephropathy are displayed as being used for the prevention and / or improvement of diabetes or the like as necessary.

本発明に使用する環状スルホニウム化合物の製造方法については、それらの環状スルホニウム化合物のほとんどが既知物質であって、それらの製造方法は上記文献中にすでに発表されているので、文献記載の方法によって製造することができる。ここでは、参考までに、以下に、ネオサラシノール[VI]を例にとって環状スルホニウム化合物の製造方法を説明するが、この製造方法にしても日本国特開2005−2051号公報に記載されている。   About the manufacturing method of the cyclic sulfonium compound used for this invention, since most of those cyclic sulfonium compounds are known substances and those manufacturing methods have already been published in the said literature, it manufactures by the method of literature description. can do. Here, for reference, a method for producing a cyclic sulfonium compound will be described below by taking neosalacinol [VI] as an example. This production method is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-2051.

以下、本発明を製造例および実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら製造例および実施例に限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although a manufacture example and an Example demonstrate this invention further more concretely, this invention is not limited to these manufacture examples and Examples.

下記製造例において、化合物の確認は、各種分光学的分析の解析により行なった。具体的には、比旋光度、赤外吸収スペクトル(IR）、１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR：重クロロホルム中でテトラメチルシランを内部標準として用いた）、炭素１３核磁気共鳴スペクトル（13C-NMR）、高速原子衝撃型質量分析法（FAB-MS）および高速原子衝撃型高分解能質量分析法（HR-FAB-MS）を用いた解析により行った。なお、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、次のシグナルを基準にした；重クロロホルム中：77.0ｐｐｍおよび重メタノール中：49.0ｐｐｍ。In the following production examples, the compounds were confirmed by analysis of various spectroscopic analyses. Specifically, specific rotation, infrared absorption spectrum (IR), 1 H nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR: tetramethylsilane was used as an internal standard in deuterated chloroform), carbon 13 nuclear magnetic resonance spectrum ( 13 C-NMR), fast atom bombardment mass spectrometry (FAB-MS), and fast atom bombardment high resolution mass spectrometry (HR-FAB-MS). The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum was based on the following signals: deuterated chloroform: 77.0 ppm and deuterated methanol: 49.0 ppm.

製造例１Production Example 1

本製造例は、ネオサラシノール[VI]を製造する方法の１例を示すものである。   This production example shows one example of a method for producing neosaracinol [VI].

サラシノール[VII]28.0mg (0.08 mmol) を5%塩化水素含有メタノール0.6 mlに溶解し、 40℃で３時間反応させたところ、ネオサラシノール[VI]（A−=CH3OSO3 −）27 mg (収率93%)を得た。この化合物の比旋光度、赤外吸収スペクトル、1H-NMR、13C-NMR、質量分析 (FAB (Fast Atom Bombardment)-MSおよびHR-FAB-MS)の測定結果は次の通りである。When 28.0 mg (0.08 mmol) of salacinol [VII] was dissolved in 0.6 ml of methanol containing 5% hydrogen chloride and reacted at 40 ° C. for 3 hours, neosaracinol [VI] (A − = CH 3 OSO 3 − ) 27 mg (93% yield) was obtained. The measurement results of specific rotation, infrared absorption spectrum, 1 H-NMR, 13 C-NMR, and mass spectrometry (FAB (Fast Atom Bombardment) -MS and HR-FAB-MS) of this compound are as follows.

[α]D 20+3.6 (c=1.08, CH3OH);
IR (neat): 3321, 1420, 1207 cm-1;
1H-NMR (CD3OD)(chemical shift): 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J=12.9, 5.2 Hz, H-4’a), 3.67 (3H, s, CH 3OSO3 -), 3.68 (1H, dd, J=12.9, 4.6 Hz, H-4’b), 3.72 (1H, dd, J=13.2, 8.9 Hz, H-1’a), 3.84 (1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz, H-1’b), 3.85 (1H, dd, J=12.6, 2.0 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J=12.6, 2.0 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J=10.3, 8.9 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J=8.9, 5.2 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J=10.3, 5.2 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J=8.9, 5.7, 3.2 Hz, H-2’), 4.37 (1H, br d-like, J=1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J=2.0 Hz, H-2).
13C-NMR (CD3OD) (chemical shift): 51.8 (C-1’), 52.0 (C-1), 55.2 (CH3OSO3 −), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4’), 69.6 (C-2’), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3’), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3).
FAB-MS m/z: 255 [M- CH3OSO3 −]＋(pos.), 111 [CH3OSO3]− (neg.)
HR-FAB-MS m/z: 255.0912 (C9H19O6S requires 255.0902).[α] D 20 +3.6 (c = 1.08, CH 3 OH);
IR (neat): 3321, 1420, 1207 cm-1;
1 H-NMR (CD 3 OD) (chemical shift): 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz, H-4'a), 3.67 (3H, s, C H 3 OSO 3 -), 3.68 (1H , dd, J = 12.9, 4.6 Hz, H-4'b), 3.72 (1H, dd, J = 13.2, 8.9 Hz, H-1'a), 3.84 (1H, dd , J = 13.2, 3.2 Hz, H-1'b), 3.85 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz, H-1b) , 3.92 (1H, dd, J = 10.3, 8.9 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J = 8.9, 5.2 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 5.2 Hz , H-5b), 4.08 (1H, ddd, J = 8.9, 5.7, 3.2 Hz, H-2 '), 4.37 (1H, br d-like, J = 1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J = 2.0 Hz, H-2).
13 C-NMR (CD 3 OD) (chemical shift): 51.8 (C-1 '), 52.0 (C-1), 55.2 (CH 3 OSO 3 − ), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4 '), 69.6 (C-2'), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3 '), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3).
FAB-MS m / z: 255 [M- CH 3 OSO 3 − ] + (pos.), 111 [CH 3 OSO 3 ] − (neg.)
HR-FAB-MS m / z: 255.0912 (C 9 H 19 O 6 S requires 255.0902).

製造例２Production Example 2

製造例１で得られたネオサラシノール[VI]（A−=CH3OSO3 −）(16mg, 0.44mmol)と、陽イオン交換樹脂（IRA-400, Cl−型）290ｍｇとを、メタノール0.3ｍｌと水0.5ｍｌの混合溶媒に加え、室温にて１２時間撹拌すると、ネオサラシノール[VI]（A−= Cl−）１２．２ｍｇ（収率96％）が得られた。この化合物の比旋光度、赤外吸収スペクトル、1H-NMR、13C-NMR、質量分析 (FAB (Fast Atom Bombardment)-MSおにびHR-FAB-MS)の測定結果は次の通りである。Neosaracinol [VI] (A − = CH 3 OSO 3 − ) (16 mg, 0.44 mmol) obtained in Production Example 1 and 290 mg of a cation exchange resin (IRA-400, Cl − type) were combined with 0.3 ml of methanol. And a mixture of 0.5 ml of water and stirring at room temperature for 12 hours, 12.2 mg (yield 96%) of neosaracinol [VI] (A − = Cl − ) was obtained. The specific rotation, infrared absorption spectrum, 1 H-NMR, 13 C-NMR, and mass spectrometry (FAB (Fast Atom Bombardment) -MS and HR-FAB-MS) of this compound are as follows. is there.

[α]D 20 +5.9 (c=0.8, CH3OH);
IR (neat): 3325, 1420, 1076 cm-1;
1H-NMR (CD3OD)(chemical shift): 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J=12.9, 5.2 Hz, H-4’a), 3.68 (1H, dd, J=12.9, 5.7 Hz, H-4’b), 3.73 (1H, dd, J=13.2, 8.9 Hz, H-1’a), 3.84 (1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz, H-1’b), 3.85 (1H, dd, J=12.6, 2.3 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J=12.6, 2.3 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J=10.3, 8.6 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J=8.6, 5.5 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J=10.3, 5.5 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J=8.9, 6.3, 3.2 Hz, H-2’), 4.37 (1H, br d-like, J=1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J=2.3 Hz, H-2).
13C-NMR (CD3OD) (chemical shift): 51.8 (C-1’), 52.1 (C-1), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4’), 69.6 (C-2’), 69.6 (C-2’), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3’), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3).
FAB-MS m/z: 255 [M- Cl]＋(pos.).
HR-FAB-MS m/z: 255.0915 (C9H19O6S requires 255.0903).[α] D 20 +5.9 (c = 0.8, CH 3 OH);
IR (neat): 3325, 1420, 1076 cm-1;
1 H-NMR (CD 3 OD) (chemical shift): 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz, H-4'a), 3.68 (1H, dd, J = 12.9 , 5.7 Hz, H-4'b), 3.73 (1H, dd, J = 13.2, 8.9 Hz, H-1'a), 3.84 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz, H-1'b) , 3.85 (1H, dd, J = 12.6, 2.3 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J = 12.6, 2.3 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J = 10.3, 8.6 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J = 8.6, 5.5 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 5.5 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J = 8.9, 6.3, 3.2 Hz, H-2 '), 4.37 (1H, br d-like, J = 1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J = 2.3 Hz, H-2) .
13 C-NMR (CD 3 OD) (chemical shift): 51.8 (C-1 '), 52.1 (C-1), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4'), 69.6 (C-2 ' ), 69.6 (C-2 '), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3'), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3).
FAB-MS m / z: 255 [M-Cl] + (pos.).
HR-FAB-MS m / z: 255.0915 (C 9 H 19 O 6 S requires 255.0903).

以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

製造例１で得られたネオサラシノールについて、自然発症糖尿病性腎症モデルKK-Ay/Taマウスを使用して、血中グルコース値、尿中アルブミン、ならびに腎症の指標である尿アルブミン／クレアチニン比を調べた。For neosaracinol obtained in Production Example 1, using spontaneously diabetic nephropathy model KK-A y / Ta mice, blood glucose level, urinary albumin, and urinary albumin / creatinine as an index of nephropathy The ratio was examined.

まず、KK-Ay/Taマウスを、投与開始前に採血・採尿して、血中グルコース値と尿中アルブミン量を測定するとともに、体重を測定した。これらの測定値から、各群に差が生じないように、多変数完全無作為法により雄マウス８匹ずつのグループ（体重が約30〜34ｇ、血中グルコース値が約230〜375 mg/dl、尿中アルブミン量が約13〜332μg/day）に分けた。First, blood and urine were collected from KK-A y / Ta mice before the start of administration, blood glucose level and urinary albumin amount were measured, and body weight was measured. From these measured values, a group of 8 male mice (weight is about 30 to 34 g, blood glucose level is about 230 to 375 mg / dl by a multivariable complete random method so that there is no difference in each group. The amount of albumin in urine was divided into about 13 to 332 μg / day).

ネオサラシノールの投与は、約２週間、50mg/kg/dayの用量で１日１回強制経口投与した。続く約１０週間は、飲料水にネオサラシノール0.3 mg/ml（16日目〜70日目）ならびに0.6 mg/ml（71日目〜84日目）を混合して投与した。対照群には、注射用水を同様な方法で投与した。投与期間中、マウスの体重、血中グルコース測定ならびに尿検査を定期的に行い、投与期間終了後、採取した血液は生化学的検査を、またマウスは陪検し腎臓の重量を測定した。   Neosaracinol was administered by oral gavage once a day at a dose of 50 mg / kg / day for about 2 weeks. For the next about 10 weeks, drinking water was mixed with 0.3 mg / ml of neosaracinol (from day 16 to day 70) and 0.6 mg / ml (from day 71 to day 84). In the control group, water for injection was administered in the same manner. During the administration period, the body weight of the mice, blood glucose measurement and urinalysis were periodically performed. After the administration period, the collected blood was subjected to biochemical examination, and the mice were examined to measure the kidney weight.

ネオサラシノール50mg/kg/dayの用量で１日１回夕刻（16時〜17時）に13日間強制経口投与した後の尿検査（Week２）では、血中グルコース値に対する効果は認められなかった。その後、ネオサラシノール0.3 mg/mlを含む飲料水投与（Week4〜Week10）を夜間から翌朝にかけて投与したところ、血中グルコース値は低値または低値傾向を示した。また、その後のネオサラシノール0.6 mg/mlを含む飲料水投与（Week12）も同様に夜間から翌朝にかけて投与したところ、血中グルコース値はさらに低値を示した。   In urinalysis (Week 2) after forced oral administration of neosaracinol at a dose of 50 mg / kg / day once a day in the evening (16: 00-17: 00) for 13 days, no effect on blood glucose level was observed. Then, when drinking water administration (Week4-Week10) containing neosaracinol 0.3 mg / ml was administered from night to the next morning, the blood glucose level showed a low value or a low value tendency. Further, the subsequent administration of drinking water containing Neosaracinol 0.6 mg / ml (Week 12) was similarly administered from night to the next morning, and the blood glucose level was even lower.

ネオサラシノールの血中グルコース値の推移を調べた結果は図１に示すとおりである。この結果から、ネオサラシノールは血中グルコース値を明確に抑制することが確認された。   The results of examining the transition of blood glucose level of neosaracinol are as shown in FIG. From this result, it was confirmed that neosalacinol clearly suppresses blood glucose level.

ところで、ネオサラシノールの糖負荷後の血糖増加抑制効果は、ラットを用いた試験で実証されている（Okazaki, M., et al., EXp. Anim. 2002; 51(2), 191-6）。一方、本試験開始初期段階では、ネオサラシノールを１日１回夕刻に約２週間連続して強制経口投与したところ、血中グルコース値の抑制効果は認められなかった。しかし、ネオサラシノールを夜間から翌朝にかけて飲水投与したところ、ネオサラシノール濃度0.3mg/mlの場合、投与４週で血中グルコース値はすでに有意な低値を示し、その後のネオサラシノール濃度0.6mg/mlの場合には、投与12週でさらに有意な低値を示した。この結果、ネオサラシノールは、用量に依存した血中グルコース値を低下できることを示している。 By the way, the inhibitory effect of neosaracinol on the increase in blood glucose after glucose loading has been demonstrated in a test using rats (Okazaki, M., et al., EXp. Anim. 2002; 51 (2), 191-6). . On the other hand, at the initial stage of this test, neosaracinol was orally administered by gavage once a day for about two weeks in the evening, and no blood glucose inhibitory effect was observed. However, when neosalacinol was administered from the night to the next morning, the blood glucose level already showed a significant low value after 4 weeks of administration when the neosalacinol concentration was 0.3 mg / ml, and the subsequent neosaracinol concentration was 0.6 mg / ml. In the case of, the value was further significantly decreased at 12 weeks after administration. As a result, it has been shown that neosalacinol can reduce blood glucose level depending on the dose.

実施例１と同様にして、KK-Ay/Taマウスに、ネオサラシノールを投与した結果、ネオサラシノール50mg/kg/dayの用量で１日１回夕刻（16時〜17時）に13日間強制経口投与した後の尿検査（Week２）では、尿中アルブミン量に対する変化は認められなかった。その後、ネオサラシノールを含む飲料水投与（Week8〜Week12）では、尿中アルブミン量は低値または低値傾向を示した。In the same manner as in Example 1, as a result of administering neosaracinol to KK-A y / Ta mice, it was forcibly administered for 13 days once a day in the evening (16: 00-17: 00) at a dose of 50 mg / kg / day neosaracinol. In the urinalysis after oral administration (Week 2), no change in the amount of urinary albumin was observed. Thereafter, in drinking water administration (Week8 to Week12) containing neosaracinol, the amount of urinary albumin showed a low value or a low value tendency.

ネオサラシノールの尿中アルブミン量の推移を調べた結果は図２に示すとおりである。この結果から、ネオサラシノールは尿中アルブミンを抑制する作用を有していることが確認された。   The result of examining the transition of the urinary albumin amount of neosaracinol is as shown in FIG. From this result, it was confirmed that neosaracinol has an action of suppressing urinary albumin.

実施例１と同様にして、KK-Ay/Taマウスに、ネオサラシノールを投与した結果、ネオサラシノール50mg/kg/dayの用量で１日１回に13日間強制経口投与した後の尿検査（Week２）では、アルブミン/クレアチニン比（Ａ/Ｃ比）に対する変化は認められなかった。その後、ネオサラシノールを含む飲料水投与（Week8〜Week12）では、アルブミン/クレアチニン比（Ａ/Ｃ比）は低値または低値傾向を示した。In the same manner as in Example 1, as a result of administering neosaracinol to KK-A y / Ta mice, urinalysis after gavage administration for 13 days once a day at a dose of neosaracinol 50 mg / kg / day ( In Week 2), no change to the albumin / creatinine ratio (A / C ratio) was observed. Thereafter, in the administration of drinking water containing Neosaracinol (Week8 to Week12), the albumin / creatinine ratio (A / C ratio) showed a low value or a low value tendency.

ネオサラシノールの尿アルブミン／クレアチニン比の推移を調べた結果は図３に示すとおりである。この結果から、ネオサラシノールは尿アルブミン／クレアチニン比を抑制する傾向が認められた。したがって、ネオサラシノールは、糖尿病性腎症に有効であることが期待できる。   The result of examining the transition of the urinary albumin / creatinine ratio of neosaracinol is as shown in FIG. From this result, it was recognized that neosaracinol tends to suppress the urinary albumin / creatinine ratio. Therefore, neosaracinol can be expected to be effective for diabetic nephropathy.

上記実施例において、ネオサラシノール投与群は、対照群と比べて、投与28日以降、体重の統計学的有意差は認められなかったが、増加抑制傾向がみられた。また、摂水量は、投与33日以降では、対照群よりも低く推移することが確認された。   In the above Examples, the neosaracinol administration group showed no statistically significant difference in body weight after the 28th day of administration as compared with the control group, but an increase suppression tendency was observed. Further, it was confirmed that the amount of water intake was lower than that of the control group after 33 days of administration.

陪検時における血液生化学的検査および腎臓の肉眼所見ならびに器官重量については、対照群と相違はなかった。   Blood biochemical tests at the time of the sputum, macroscopic findings of the kidneys, and organ weights were not different from the control group.

以上の結果から、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物は、血中グルコース値を低下させるとともに、病態動物の体重増加、摂水量増加および尿アルブミン排泄を抑制する効果を有することが確認された。   From the above results, it was confirmed that the thiosaccharide sulfonium salt compound of the present invention has an effect of reducing blood glucose level and suppressing body weight gain, water intake increase and urinary albumin excretion of pathological animals.

その他の本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物[III]は、実施例１〜４までと実質的に同様にして処理することにより、抗腎症作用を有することを確認できる。かかるチオ糖スルホニウム塩化合物[III]としては、例えば次のような化合物を列挙することができる。   The other thiosugar sulfonium salt compound [III] of the present invention can be confirmed to have an anti-nephropathy action by treating in substantially the same manner as in Examples 1 to 4. Examples of the thiosugar sulfonium salt compound [III] include the following compounds.

一般式 [III] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体において、Ｒ2が−ＳＯ３ −であるサラシノール[VII]は、本発明者らによって、インドやスリランカにおいて糖尿病の治療に使用されているSalacia属薬用植物Salacia reticulataから、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8367-8370; Yoshikawa, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1547-1554）。サラシノールの合成法は、例えば、日本国特開２００２−１７９６７３号公報に記載されている。In the salacinol analog represented by the general formula [III], salacinol [VII] in which R 2 is —SO 3 — is used by the present inventors for the treatment of diabetes in India and Sri Lanka. Isolated from Salacia reticulata as a component with strong α-glucosidase activity (Yoshikawa, M., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8367-8370; Yoshikawa, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1547-1554). A method for synthesizing salacinol is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-179673.

一般式 [VI] で表されるポンコラノール（ponkoranol）類縁体において、Ｒ2が-ＳＯ３ −であるポンコラノール[VII]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Heterocycles 2008, 75, 1397-1405）。ポンコラノールの合成法は、例えば、Johnston, B. D.; Jensen, H. H.; Pinto, B. M. J. Org. Chem. 2006, 71, 1111-1118に記載されている。In the ponkoranol analog represented by the general formula [VI], ponkoranol [VII], in which R 2 is —SO 3 — , has been obtained by the present inventors from a medicinal plant of the same genus with good α-glucosidase activity. (Yoshikawa, M., et al., Heterocycles 2008, 75, 1397-1405). The synthesis method of poncolanol is described in, for example, Johnston, BD; Jensen, HH; Pinto, BMJ Org. Chem. 2006, 71, 1111-1118.

上記ポンコラノール類縁体 [ VI ] において、ネオポンコラノール（neoponkoranol）[ VIII ]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022）。ネオポンコラノールは、例えば、サラシノールの3’位から硫酸を脱離するなどして合成することができる（(a) Eskandari, R.; Kuntz, D. A;. Rose D. R.; Pinto, B. M. Org. Lett., 2010, 12, 1632-1635; (b) Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022.）。   In the above poncolanol analog [VI], neoponkoranol [VIII] was isolated by the present inventors from a medicinal plant of the same genus as a component having strong α-glucosidase activity (Xie, W. ; Tanabe, G .; Akaki, J .; Morikawa, T .; Ninomiya, K .; Minematsu, T .; Yoshikawa, M .; Wu, X .; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022). Neoponcoranol can be synthesized, for example, by removing sulfuric acid from the 3 ′ position of salacinol ((a) Eskandari, R .; Kuntz, D.A ;. Rose DR; Pinto, BM Org Lett., 2010, 12, 1632-1635; (b) Xie, W .; Tanabe, G .; Akaki, J .; Morikawa, T .; Ninomiya, K .; Minematsu, T .; Yoshikawa, M .; Wu, X .; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022.).

一般式 [V] で表されるコタラノール（kotalanol）類縁体において、Ｒ2が-ＳＯ３ −であるコタラノール[XI]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340）。また、コタラノールは全合成がなされている（Jayakanthan, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5621-5626）。さらに、コタラノールの分解生成物についても合成されている（Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett., ibid.）。In the kotalanol analog represented by the general formula [V], kotalanol [XI] in which R 2 is —SO 3 — exhibits excellent α-glucosidase activity from a medicinal plant of the same genus by the present inventors. (Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340). In addition, cotaranol has been totally synthesized (Jayakanthan, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5621-5626). Furthermore, a decomposition product of kotalanol has also been synthesized (Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett., Ibid.).

上記コタラノール類縁体 [V] において、ネオコタラノール（neokotalanol）[X]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340；Ozaki, S., et al., J. Nat. Prod. 2008, 71, 981-984; Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7315-7317）。   In the above-mentioned kotalanol analogue [V], neokotalanol [X] was isolated from the medicinal plant of the same genus as a component having strong α-glucosidase activity (Yoshikawa, M., Bull et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340; Ozaki, S., et al., J. Nat. Prod. 2008, 71, 981-984; Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7315-7317).

一般式 [III] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体において、Ｒ2がメチル基、エチル基トリデシル基またはベンジル基であり、ＡがＢＦ４またはクロロ原子であるサラシノール類縁体[III]は、強力なαグルコシダーゼ活性を有することが確認された（Tanabe, G., et al./Bioorg. Med. Chem. Lett., 21 (2011) 3159-3162）。In the salacinol analog represented by the general formula [III], R 2 is a methyl group, an ethyl group tridecyl group, or a benzyl group, and A is a BF 4 or chloro atom. It was confirmed to have a novel α-glucosidase activity (Tanabe, G., et al./Bioorg. Med. Chem. Lett., 21 (2011) 3159-3162).

一般式 [III] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体において、Ｒ2がベンジル基または置換ベンジル基（置換基が、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−クロロ基、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−ニトロ基、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−メチル基またはｏ−、ｐ−もしくはｍ−トリフルオロメチル基である）であり、ＡがＢＦ４またはクロロ原子であるサラシノール類縁体[III]は、強力なαグルコシダーゼ活性を有することが確認された（Tanabe, G., et al./Bioorg. Med. Chem. Lett., 21 (2011) 3159-3162）。In the salacinol analog represented by the general formula [III], R 2 is a benzyl group or a substituted benzyl group (the substituent is an o-, p- or m-chloro group, o-, p- or m- A nitro group, o-, p- or m-methyl group or o-, p- or m-trifluoromethyl group), and A is a BF4 or chloro atom. It was confirmed to have α-glucosidase activity (Tanabe, G., et al./Bioorg. Med. Chem. Lett., 21 (2011) 3159-3162).

本発明に係るチオ糖スルホニウム塩化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症に対して有効であることから、腎症の予防または治療のための抗腎症薬または抗腎症食品として有用である。   Since the thiosaccharide sulfonium salt compound according to the present invention is effective for nephropathy, particularly diabetic nephropathy, it is useful as an anti-nephrotic drug or anti-nephropathy food for the prevention or treatment of nephropathy. .

また、本発明に係るチオ糖スルホニウム塩化合物は、αグルコシダーゼ阻害活性も有することから、糖尿病関連疾患の予防または治療のための医薬、例えば、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、または高血圧症などの予防または治療のための医薬として有用である。   In addition, since the thiosugar sulfonium salt compound according to the present invention also has α-glucosidase inhibitory activity, it is a medicament for the prevention or treatment of diabetes-related diseases such as diabetes, diabetic complications, obesity, dyslipidemia, Or it is useful as a medicine for prevention or treatment of hypertension and the like.

Claims (12)

一般式 [ I ] ：
Figure 2013133390
 （式中、Ｒ1は、−（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＨ２ＯＨ（式中、ｍは０〜５の整数である）を意味し、Ｒ2は、水素原子、ＳＯ３ −基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表される飽和炭化水素基、またはハロゲン原子、ニトロ基、−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素原子、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表されるベンジル基もしくは置換ベンジル基を意味し、Ａ−は陰イオンを意味する。ただし、Ｒ2がＳＯ３ −基である場合、Ａ−は存在しない）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗腎症薬。General formula [I]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 represents — (CHOH) m—CH 2 OH (where m is an integer of 0 to 5), and R 2 represents a hydrogen atom, a SO 3 — group, — (CH 2 ) A saturated hydrocarbon group represented by n-CH 3 (wherein n represents an integer from 0 to 13), a halogen atom, a nitro group, —CH 2 —C 6 H 4 —R 3 ( In the formula, R 3 represents a hydrogen atom, — (CH 2 ) n—CH 3 (wherein n represents an integer of 0 to 13) and / or a haloalkyl group. means a benzyl or substituted benzyl group represented, a - denotes an anion, however, R 2 is SO 3 -. is a group, a - is absent)
Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ II ] ：
Figure 2013133390
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。The anti-nephropathy drug according to claim 1, wherein the thiosugar sulfonium salt compound has the general formula [II]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 , R 2 and A have the same meaning as described above)
Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１または２に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ III ] ：
Figure 2013133390
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるサラシノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。The anti-nephropathy drug according to claim 1 or 2, wherein the thiosugar sulfonium salt compound has the general formula [III]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 , R 2 and A have the same meaning as described above)
Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１または２に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ IV ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるポンコラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。The anti-nephropathy drug according to claim 1 or 2, wherein the thiosugar sulfonium salt compound has the general formula [IV]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 , R 2 and A have the same meaning as described above)
Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１または２に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ V ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるコタラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。The anti-nephropathy drug according to claim 1 or 2, wherein the thiosugar sulfonium salt compound has the general formula [V]:
Figure 2013133390
 (Wherein R 1 , R 2 and A have the same meaning as described above)
Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１、2または３に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VI ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオサラシノール、もしくは式 [ VII ]：
Figure 2013133390
 で表されるサラシノール、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。The anti-nephropathy drug according to claim 1, 2 or 3, wherein the thiosugar sulfonium salt compound has the formula [VI]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neosaracinol represented by the formula or [VII]:
Figure 2013133390
 Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１、２または４に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VIII ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオポンコラノール、もしくは式 [ IX ]：
Figure 2013133390
 で表されるネオポンコラノール、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。The anti-nephropathy drug according to claim 1, 2, or 4, wherein the thiosugar sulfonium salt compound is represented by the formula [VIII]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neoponcoranol represented by the formula or [IX]:
Figure 2013133390
 Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１、２または５に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ X ]：
Figure 2013133390
 （式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオコタラノール、もしくは式 [ XI ]：
Figure 2013133390
 で表されるネオコタラノール、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。6. The anti-nephropathy drug according to claim 1, 2, or 5, wherein the thiosugar sulfonium salt compound has the formula [X]:
Figure 2013133390
 (Wherein A has the same meaning as above)
Neocotalanol represented by the formula or [XI]:
Figure 2013133390
 Or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を用いて腎症を予防または治療することからなる腎症予防・治療方法。 A kidney comprising preventing or treating nephropathy using the thiosugar sulfonium compound according to any one of claims 1 to 8, or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. Disease prevention and treatment methods. 請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる肥満予防・治療薬。 A remedy for obesity, comprising the thiosugar sulfonium compound according to any one of claims 1 to 8, or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. . 請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を用いて肥満を予防または治療することからなる肥満予防・治療方法。 Prevention of obesity comprising preventing or treating obesity using the thiosugar sulfonium compound according to any one of claims 1 to 8, or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. ·Method of treatment. 請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症食品。 An anti-nephrotic food comprising the thiosugar sulfonium compound according to any one of claims 1 to 8, or an isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
JP2014503549A 2012-03-08 2013-03-07 Antinephrotic drugs Pending JPWO2013133390A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261608263P 2012-03-08 2012-03-08
US61/608,263 2012-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2013133390A1 true JPWO2013133390A1 (en) 2015-07-30

Family

ID=49116859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014503549A Pending JPWO2013133390A1 (en) 2012-03-08 2013-03-07 Antinephrotic drugs

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2013133390A1 (en)
WO (1) WO2013133390A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6342452B2 (en) * 2015-07-07 2018-06-13 サンスター株式会社 Low calorie chocolate composition
CN114732894B (en) * 2022-04-28 2023-10-27 南京医科大学第二附属医院 Application of Perilipin1 in preparation of diabetic nephropathy products

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007254345A (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Naris Cosmetics Co Ltd Maillard reaction inhibitor, skin care preparation containing the same and food and beverage
JP2009161522A (en) * 2007-12-11 2009-07-23 Hayashibara Biochem Lab Inc Inhibitor for renal dysfunction
WO2011093471A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 タカノ株式会社 Method for producing neoponkoranol or analog thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007254345A (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Naris Cosmetics Co Ltd Maillard reaction inhibitor, skin care preparation containing the same and food and beverage
JP2009161522A (en) * 2007-12-11 2009-07-23 Hayashibara Biochem Lab Inc Inhibitor for renal dysfunction
WO2011093471A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 タカノ株式会社 Method for producing neoponkoranol or analog thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"KK-Ayマウスにおけるコタラヒムブツ, アンマロクおよびすいおうの糖尿病改善作用", 日本食品科学工学会誌, vol. 54(12), JPN6013014450, 2007, pages 539 - 545, ISSN: 0003438792 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013133390A1 (en) 2013-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3105228B1 (en) Heterocyclic compounds useful in the treatment of diabetes and obesity
EP3105213B1 (en) Dihydrobenzofuran compounds useful in the treatment of diabetes and obesity
CN112920200A (en) Solid forms of thienopyrimidinedione ACC inhibitors and methods of making the same
EP3681862B1 (en) Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia
WO2010012153A1 (en) Phlorizin derivatives and their preparation and application
AU2003284808A1 (en) The derivatives of pyridone and the use of them
WO2020007322A1 (en) Compound targeted to degrade bet protein and application thereof
WO2020061112A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP5302900B2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of fatty liver disease
CN115304590B (en) 2H-benzotriazole derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
AU2019227770B2 (en) Methyllactam ring compound and medicinal use thereof
WO2013133390A1 (en) Anti-nephropathic drug
CN108239123B (en) Co-crystal of glucopyranosyl derivative, preparation method and application
CN111630058A (en) Glucopyranosyl derivative and use thereof
NO330528B1 (en) New Salts of Benzazepine Compounds, Methods of Preparation thereof, and their Use in Pharmaceutical Compositions
KR102623218B1 (en) Phenylacetic acid derivatives and composition for preventing or treating autoimmune diseases comprising the same
ITMI20111463A1 (en) 1,4-DIARYL-2-AZETHYDINONS FOR ANTITUMORAL ACTIVITY
WO2006088080A1 (en) CYCLOHEPTA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL PRODUCT CONTAINING SAME
KR102381002B1 (en) Benzoic acid derivatives and composition for preventing or treating autoimmune diseases comprising the same
CN111973615A (en) Medicine for treating manic-type mental disorder and schizophrenia
KR20190090729A (en) A Novel Tofacitinib Salt, Preparation Methods thereof and Pharmaceutical Compositions Comprising thereof
KR102224677B1 (en) Thiazolopiperazine derivatives and composition for preventing or treating autoimmune diseases comprising the same
EP4010324B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compound
CN112209908B (en) Glucopyranosyl derivatives and uses thereof
CN107417669B (en) 3- (1H-indazole) -tetrahydropyrimidine-2-ketone compound, preparation method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160223

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161115

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170711