JPWO2012157509A1 - Aggregates of carbodiimide salts - Google Patents
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Abstract
長期間保管しても固結を生じないカルボジイミド塩を提供する。カルボジイミド塩は、当該塩の粉末から形成され、機械的に圧縮された表面部を有する凝集体（フレーク、顆粒など）である。この凝集体は、嵩密度が０．２３ｇ／ｃｍ3以上であり、湿式粒度測定によるメジアン粒径（体積基準）が１００μｍ以下であるのが好ましい。好ましいカルボジイミドは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。Provided is a carbodiimide salt which does not cause consolidation even when stored for a long period of time. A carbodiimide salt is an aggregate (flakes, granules, etc.) formed from a powder of the salt and having a mechanically compressed surface portion. The aggregate preferably has a bulk density of 0.23 g / cm 3 or more and a median particle size (volume basis) of 100 μm or less by wet particle size measurement. A preferred carbodiimide is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
Description
本発明は、医薬品及び医薬中間体を製造する際の縮合剤として有用なカルボジイミド塩に関するものである。 The present invention relates to a carbodiimide salt that is useful as a condensing agent when producing pharmaceuticals and pharmaceutical intermediates.
一般に、カルボジイミド化合物は、エステル結合やアミド結合形成時に縮合剤として作用する。このような縮合反応は、医薬、農薬のみならず多種多様な有機化合物の合成反応に用いられることから、当該カルボジイミド化合物は汎用的に用いられてきた。特に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドは、ａ）縮合反応にて副生する尿素体が酸性条件で水溶性を示すため、反応系中から簡便に除去できる、ｂ）光学活性化合物の縮合反応ではラセミ化し難いといった特徴を有することが知られており、所望の縮合体を高品質、低コストで得るのに極めて有用である。 In general, a carbodiimide compound acts as a condensing agent when forming an ester bond or an amide bond. Since such a condensation reaction is used for synthesis reactions of not only pharmaceuticals and agricultural chemicals but also various organic compounds, the carbodiimide compounds have been used for general purposes. In particular, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide can be easily removed from the reaction system because a) the urea compound by-produced in the condensation reaction shows water solubility under acidic conditions, b) It is known that the condensation reaction of an optically active compound has a feature that it is difficult to racemize, and is extremely useful for obtaining a desired condensate with high quality and low cost.
この１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドは、対応するチオウレア誘導体を脱硫化反応することで得られるが（特許文献１、特許文献２）、一般的にそのままの形態では、水や熱に対する安定性が極端に乏しいことが知られている（特許文献３）。しかしながら、防湿、低温条件を保った状態では市場に流通させるのは難しい。そこで、通常、試薬や商業生産品目としては、粉体でより安定に取り扱うことができる様に、前記カルボジイミドを酸で塩にしている（特許文献４）。 This 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide is obtained by desulfurization of the corresponding thiourea derivative (Patent Document 1, Patent Document 2). It is known that the stability to heat and heat is extremely poor (Patent Document 3). However, it is difficult to circulate in the market while keeping moisture-proof and low-temperature conditions. Therefore, as a reagent or commercial production item, the carbodiimide is usually salted with an acid so that it can be handled more stably with powder (Patent Document 4).
粉末状のカルボジイミド塩は保管中に固結しやすい。この性質は、梱包資材であるポリ袋やフレコンバッグ等に製品を保管した後の排出性を著しく低下させるため、作業を行うに際して問題となっている。 Powdered carbodiimide salts tend to solidify during storage. This property is a problem when the work is performed because the discharge property after the product is stored in a plastic bag, a flexible container bag or the like which is a packaging material is remarkably lowered.
また、当該カルボジイミド塩の粉体は、その反応性の高さに由来すると考えられる皮膚刺激性、感作性が作業員の安全衛生面において重大な支障をきたす場合がある。すなわち、粉末を取り扱う際に、粉末が浮遊し作業員の皮膚の露出部位に接触して、痛みやかぶれを引き起こす場合がある。 In addition, skin irritation and sensitization, which are thought to be derived from the high reactivity of the carbodiimide salt powder, may cause serious problems in terms of safety and health of workers. That is, when handling the powder, the powder may float and come into contact with the exposed part of the worker's skin, causing pain and rash.
本発明の課題は、長期間保管しても固結を生じないカルボジイミド塩を提供することにある。
なお本発明は、その好ましい態様において、作業員の痛みやかぶれを防止しながら、化合物との高い反応性を維持できるカルボジイミド塩を提供することも目的とする。An object of the present invention is to provide a carbodiimide salt that does not cause consolidation even when stored for a long period of time.
In addition, in the preferable aspect, this invention also aims at providing the carbodiimide salt which can maintain high reactivity with a compound, preventing a worker's pain and rash.
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、カルボジイミド塩粉末を凝集させ、その表面に、機械的に圧縮された部分（以下、機械的固結部分と称することがある）を形成しておくと、さらなる固結の進行を防止することができ、長期間保存しても排出が困難になるほどの固結に至ることがなく、却って固結防止性が高まることを見出し、本発明を完成した。なお、カルボジイミド塩粉末を凝集させ、嵩密度が大きくなり、湿式測定時のメジアン粒径が小さくなる様に凝集状態をコントロールすると、カルボジイミド塩の粉立ちを防止できて、作業員の痛みやかぶれを防止できる一方で、化合物との高い反応性は維持できることも見出している。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have aggregated carbodiimide salt powder and mechanically compressed the surface thereof (hereinafter referred to as a mechanically consolidated portion). In other words, it is possible to prevent further progress of consolidation, so that it does not lead to consolidation that makes it difficult to discharge even if stored for a long period of time. The headline and the present invention were completed. If the carbodiimide salt powder is agglomerated, the bulk density is increased, and the aggregation state is controlled so that the median particle size during wet measurement is reduced, the carbodiimide salt powder can be prevented from dusting, and the pain and rash of workers can be prevented. It has also been found that high reactivity with the compound can be maintained while it can be prevented.
すなわち、本発明に係る凝集体（フレーク、顆粒など）は、カルボジイミド塩（特に塩酸塩）の粉末から形成され、機械的に圧縮された表面部を有する点にその要旨がある。この凝集体は、嵩密度が０．２３ｇ／ｃｍ3以上であり、湿式粒度測定によるメジアン粒径が１００μｍ以下であるのが好ましい。また湿式での累積１０％における粒子径（体積基準）が０．１〜４０μｍであり、湿式での累積９０％における粒子径（体積基準）が２０〜２００μｍであるのが好ましい。なお該凝集体がフレークの時、その厚みは、例えば、０．５〜４．５ｍｍである。前記凝集体は、粉体をロール加圧することによって得ることができる。好ましいカルボジイミドは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。
本発明に係る凝集体は、通常、袋状梱包資材に収容され、カルボジイミド塩製品として出荷・保存等される。That is, the agglomerates (flakes, granules, etc.) according to the present invention are formed from carbodiimide salt (especially hydrochloride) powder and have a gist in that they have a mechanically compressed surface portion. This aggregate preferably has a bulk density of 0.23 g / cm 3 or more and a median particle size of 100 μm or less by wet particle size measurement. Moreover, it is preferable that the particle diameter (volume basis) in 10% of wet accumulation is 0.1-40 micrometers, and the particle diameter (volume basis) in 90% of wet accumulation is 20-200 micrometers. When the aggregate is flakes, the thickness is, for example, 0.5 to 4.5 mm. The agglomerates can be obtained by roll pressing the powder. A preferred carbodiimide is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
The agglomerates according to the present invention are usually accommodated in a bag-shaped packing material, and shipped or stored as a carbodiimide salt product.
本願発明のカルボジイミド塩の凝集体は、その表面に、機械的に圧縮された部分（機械的固結部分）が形成されているため、長期間保管しても固結を生じることがなく、従来の粉末状のものと比べ、取り扱い性に優れている。
また本願発明の好ましい態様では、嵩密度が大きくなり、湿式測定時のメジアン粒径が小さくなる様に凝集状態がコントロールされているため、輸送や使用時のハンドリングに際して、空中を浮遊する粉末状のカルボジイミド塩を少なくでき、安全衛生上良好な環境を保つことができるだけでなく、化合物との高い反応性も維持されている。The aggregate of the carbodiimide salt of the present invention has a mechanically compressed portion (mechanically consolidated portion) formed on the surface thereof, and thus does not cause consolidation even when stored for a long period of time. Compared with the powdery product, it is easy to handle.
Further, in a preferred embodiment of the present invention, the bulk density is increased, and the aggregation state is controlled so that the median particle size during wet measurement is reduced. Therefore, when handling during transportation and use, it is in the form of a powder that floats in the air. Not only can the carbodiimide salt be reduced, it is possible not only to maintain a good environment for safety and hygiene, but also high reactivity with the compound is maintained.
本発明は、カルボジイミド塩の粉末から形成される凝集体に関するものであり、この凝集体が機械的に圧縮（緻密化）された表面部を有する点に特徴がある。前記機械的に圧縮された部分（機械的固結部分）は、凝集体表面の少なくとも一部に形成されていればよく、また凝集体の表面全体が圧縮されていてもよく、さらには凝集体内部が圧縮されていてもよい。カルボジイミド塩粉末を凝集させかつその表面を圧縮しておくと、カルボジイミド塩を長期間保管しても、さらなる固結の進行を防止することができ、結果、排出が困難になるほどの固結に至ることがなく、却って固結防止性が高まる。なお発明者らの検討によれば、凝集体は、粉末と同等の吸湿防止性を示す。吸湿防止性が改善されていないにも拘わらず、凝集体の固結防止性が改善されるのは、機械的に圧縮された部分が固結現象のバリアー層として機能するためと思料される。 The present invention relates to an aggregate formed from a powder of a carbodiimide salt, and is characterized in that the aggregate has a surface portion that is mechanically compressed (densified). The mechanically compressed portion (mechanically consolidated portion) may be formed on at least a part of the aggregate surface, the entire surface of the aggregate may be compressed, and further the aggregate The inside may be compressed. When the carbodiimide salt powder is agglomerated and the surface thereof is compressed, even if the carbodiimide salt is stored for a long period of time, further progress of consolidation can be prevented, resulting in consolidation that makes it difficult to discharge. In contrast, the anti-caking property is enhanced. According to the study by the inventors, the aggregate exhibits the same moisture absorption prevention as that of the powder. The reason why the anti-caking property of the aggregates is improved despite the fact that the anti-moisture absorption property has not been improved is considered that the mechanically compressed portion functions as a barrier layer for the caking phenomenon.
前記凝集体は、嵩密度が大きい一方で、湿式条件で測定した時の粒径が小さくなる様に凝集状態がコントロールされているのが好ましい。このように凝集状態をコントロールすると、凝集体のハンドリング時には粉立ちを防ぐことができ、作業員の痛みやかぶれを防止することができる一方で、凝集体を反応させる為に溶媒に投入したときには速やかに分散乃至溶解し、その高い反応性を維持できる。 While the aggregate has a large bulk density, the aggregate state is preferably controlled so that the particle size when measured under wet conditions is small. Controlling the agglomeration state in this way can prevent dusting during handling of the agglomerate and prevent pain and rash of workers, while promptly when the agglomerate is added to the solvent to react. It can be dispersed or dissolved in and can maintain its high reactivity.
前記凝集体の嵩密度は、０．２３ｇ／ｃｍ3以上、好ましくは０．２５ｇ／ｃｍ3以上、さらに好ましくは０．３０ｇ／ｃｍ3以上、特に好ましくは０．３５ｇ／ｃｍ3以上である。嵩密度が大きくなるほど、粉立ちをより高度に防止できる。嵩密度の上限は、湿式条件での粒径を所定範囲に制御できる限り特に制限されないが、０．７ｇ／ｃｍ3以下、好ましくは０．６ｇ／ｃｍ3以下、さらに好ましくは０．５ｇ／ｃｍ3以下である。The bulk density of the agglomerates, 0.23 g / cm 3 or higher, preferably 0.25 g / cm 3 or more, more preferably 0.30 g / cm 3 or more, and particularly preferably 0.35 g / cm 3 or more. As the bulk density increases, dusting can be prevented to a higher degree. The upper limit of the bulk density is not particularly limited as long as the particle size under wet conditions can be controlled within a predetermined range, but is 0.7 g / cm 3 or less, preferably 0.6 g / cm 3 or less, more preferably 0.5 g / cm. 3 or less.
前記凝集体の湿式メジアン粒径（体積基準、５０％Ｄ）は、例えば、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下、さらに好ましくは３０μｍ以下、特に好ましくは２０μｍ以下である。湿式メジアン粒径が小さくなるほど、反応性の維持が容易となる。なお湿式メジアン粒径の下限は特に制限されないが、例えば、１μｍ以上、好ましくは５μｍ以上、さらに好ましくは８μｍ以上である。 The wet median particle size (volume basis, 50% D) of the aggregate is, for example, 100 μm or less, preferably 50 μm or less, more preferably 30 μm or less, and particularly preferably 20 μm or less. The smaller the wet median particle size, the easier it is to maintain reactivity. The lower limit of the wet median particle size is not particularly limited, but is, for example, 1 μm or more, preferably 5 μm or more, and more preferably 8 μm or more.
なお前記凝集体の湿式での累積１０％における粒子径（体積基準、１０％Ｄ）は、例えば、０．１〜４０μｍであり、好ましくは１〜２０μｍである。また、凝集体の湿式での累積９０％における粒子径（体積基準、９０％Ｄ）は、例えば、２０〜２００μｍであり、好ましくは４０〜１００μｍである。 In addition, the particle diameter (volume basis, 10% D) in the accumulation 10% in the wet of the said aggregate is 0.1-40 micrometers, for example, Preferably it is 1-20 micrometers. Moreover, the particle diameter (volume basis, 90% D) in 90% accumulation in the wet state of the aggregate is, for example, 20 to 200 μm, and preferably 40 to 100 μm.
湿式条件での粒径は、界面活性剤（ジオクチルスルホコハク酸（エーロゾルＯＴ））を含有（濃度０．２％）するｎ−ヘキサン溶液に凝集体を分散させ、株式会社島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２１００）を用いて測定する。 The particle size under wet conditions is determined by dispersing the aggregates in an n-hexane solution containing a surfactant (dioctylsulfosuccinic acid (aerosol OT)) (concentration: 0.2%). It measures using a particle size distribution measuring apparatus (SALD-2100).
前記凝集体の形状は、該凝集体の表面が機械的に圧縮されている限り、特に制限されない。例えば前記凝集体は、フレーク状（薄片状）、顆粒状（ペレット状、ブリケット状）のいずれであってもよい。ブリケットには、例えば、略円柱状（円柱型、ピロー型など）、略球形状（球型、レンズ型、アーモンド型など）のものが含まれる。 The shape of the aggregate is not particularly limited as long as the surface of the aggregate is mechanically compressed. For example, the aggregate may be in the form of flakes (flakes) or granules (pellets, briquettes). Briquettes include, for example, those having a substantially cylindrical shape (cylindrical type, pillow type, etc.) and a substantially spherical shape (spherical type, lens type, almond type, etc.).
フレーク状の凝集体の場合、凝集体（フレーク）の厚みは、例えば、０．５〜４．５ｍｍが好ましく、より好ましくは０．７〜４．２ｍｍである。フレークが薄すぎると、上記湿式粒径が小さくなりやすくなるため好ましくない。また、フレークが厚すぎると、単位体積当たりの輸送量（輸送性）が低下する。 In the case of a flake-like aggregate, the thickness of the aggregate (flakes) is, for example, preferably 0.5 to 4.5 mm, more preferably 0.7 to 4.2 mm. If the flakes are too thin, the wet particle size tends to be small, such being undesirable. On the other hand, if the flakes are too thick, the transport amount (transportability) per unit volume decreases.
本発明のカルボジイミド塩は、カルボジイミド化合物から形成される。該カルボジイミド化合物としては、公知の種々の化合物を使用することができ、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−シクロへキシル−３−（２−モノホリノエチル）カルボジイミド等のアミノ基含有カルボジイミド化合物が含まれる。 The carbodiimide salt of the present invention is formed from a carbodiimide compound. As the carbodiimide compound, various known compounds can be used, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 1-cyclohexyl-3- (2-monophorinoethyl) carbodiimide, and the like. These amino group-containing carbodiimide compounds are included.
前記カルボジイミド化合物（特に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）は、プロトン酸と共に塩を形成する。該プロトン酸としては、ハロゲン酸（塩酸、臭酸など）などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等が例示できる。好ましくはハロゲン酸である。 The carbodiimide compound (particularly 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide) forms a salt with a protonic acid. Examples of the protonic acid include inorganic acids such as halogen acids (hydrochloric acid, odorous acid, etc.), organic acids such as p-toluenesulfonic acid, and the like. Halogen acid is preferred.
本発明の凝集体は、例えば、ロールを用いた粉末の加圧（ロール加圧）によって製造できる。ロール加圧によれば、凝集体の表面に機械的固結部分を形成することができ、さらには上記湿式粒径のコントロールも可能となる。
なお上記ロール加圧では、機械的圧力のみによって凝集体を形成することが重要であり、この凝集化では、溶媒や添加剤（結合剤）は使用しない。The aggregate of the present invention can be produced, for example, by pressing (roll pressing) of powder using a roll. According to roll pressurization, a mechanically consolidated portion can be formed on the surface of the aggregate, and further, the wet particle size can be controlled.
In the above roll pressurization, it is important to form an aggregate only by mechanical pressure. In this aggregation, no solvent or additive (binder) is used.
ロール加圧中では、典型的には、実質的に平行な一対の逆回転ロール（ローラー）を使用する。このロール間の間隔（ロールギャップ）に粉体を供給することで、粉体が加圧される。一対のロールを用いて圧力を印加する場合、可動ロール（流動ロール）と固定ロールが適宜組み合わされる。例えば可動ロールと固定ロールを組み合わせても良く、可動ロール同士を組み合わせても良い。 During roll pressing, typically a pair of substantially parallel counter-rotating rolls (rollers) are used. By supplying the powder to the interval between the rolls (roll gap), the powder is pressed. When applying a pressure using a pair of rolls, a movable roll (fluid roll) and a fixed roll are appropriately combined. For example, a movable roll and a fixed roll may be combined, or movable rolls may be combined.
ロールは平滑な外周面を有していてもよく、テクスチャーが施されていてもよい。すなわち、ロール加圧法ではコンパクティング方式、ブリケッティング方式の両方の使用が可能であり、本願発明ではコンパクティング方式がより好ましい。 The roll may have a smooth outer peripheral surface or may be textured. That is, both the compacting method and the briquetting method can be used in the roll pressing method, and the compacting method is more preferable in the present invention.
理想的な凝集状態を得るため、ロール線荷重は、例えば０．１〜３ｔ／ｃｍであり、より好ましくは０．３〜２．５ｔ／ｃｍであり、さらに好ましくは０．４〜２．２ｔ／ｃｍである。線荷重が０．１ｔ／ｃｍ未満では、凝集体に十分な機械的固結部分を形成することが困難である。また、線荷重が３ｔ／ｃｍより大きくなると、湿式条件での粒径が大きくなって、反応性が低下する。 In order to obtain an ideal agglomerated state, the roll line load is, for example, 0.1 to 3 t / cm, more preferably 0.3 to 2.5 t / cm, and further preferably 0.4 to 2.2 t. / Cm. When the linear load is less than 0.1 t / cm, it is difficult to form a sufficient mechanically consolidated portion in the aggregate. On the other hand, when the linear load is greater than 3 t / cm, the particle size under wet conditions increases, and the reactivity decreases.
ロールへの理想的な物質フィードを提供し、ロール内の滞留時間を増加させるために、ロール回転数は、例えば、１〜２０ｒｐｍが好ましく、より好ましくは８〜１７ｒｐｍに設定する。このような回転数であれば、ロールへの粉末フィードが理想的に行われ、ロール内の粉末滞留時間が確保できる。 In order to provide an ideal material feed to the roll and increase the residence time in the roll, the roll speed is, for example, preferably 1-20 rpm, more preferably 8-17 rpm. With such a rotational speed, powder feed to the roll is ideally performed, and the powder residence time in the roll can be secured.
前記ロールへの粉末の供給手段は特に制限されないが、適当な粉末供給装置（フィーダー）、例えば、スクリューフィーダーによって粉末をロールに送ることが好ましい。スクリューフィーダーとしては、らせんスクリューフィーダーの他、任意のスクリューフィーダーが使用可能である。またスクリューフィーダーを含むロール圧縮器として、例えば、ローラーコンパクター圧縮機（ターボ工業株式会社製）を用いてもよい。 The means for supplying the powder to the roll is not particularly limited, but it is preferable to send the powder to the roll by an appropriate powder supply device (feeder), for example, a screw feeder. As the screw feeder, any screw feeder can be used in addition to the helical screw feeder. Moreover, as a roll compressor including a screw feeder, for example, a roller compactor compressor (manufactured by Turbo Industry Co., Ltd.) may be used.
粉末を適切に圧縮するには、ロールへの粉末供給速度をコントロールすることが重要である。スクリューフィーダーの回転数は、例えば１０〜２００ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３０〜１８０ｒｐｍ、さらに好ましくは４０〜１６０ｒｐｍである。１０ｒｐｍ未満になると、粉末のロールへの供給が均一に行われず、供給が途切れる虞があるため好ましくなく、２００ｒｐｍより大きくなると、多量の粉末がロールへ供給され、ロールに過剰な負荷がかかるため好ましくない。 To properly compress the powder, it is important to control the powder feed rate to the roll. The rotation speed of the screw feeder is, for example, preferably 10 to 200 rpm, more preferably 30 to 180 rpm, and still more preferably 40 to 160 rpm. If it is less than 10 rpm, it is not preferable because the supply of powder to the roll is not uniformly performed and there is a possibility that the supply may be interrupted, and if it exceeds 200 rpm, a large amount of powder is supplied to the roll, and an excessive load is applied to the roll. Absent.
なお粉末をロールに供給する際には、あらかじめ粉末を仮圧縮したり、粉末を真空脱気などの脱気（前凝縮）処理してからロールに供給してもよい。 When supplying the powder to the roll, the powder may be temporarily compressed, or the powder may be supplied to the roll after being deaerated (precondensed) such as vacuum deaeration.
上記ロール加圧によって形成された凝集体は、取り扱いに適した大きさに製粉することが好ましい。この製粉では、解砕、粗砕、分級、整粒などを適宜行えばよく、公知の粉砕製粉器等が使用できる。例えば凝集体を適当な孔径（例えば、０．１１０インチ（２．８０ｍｍ）から０．０３２インチ（０．８１ｍｍ）程度）のシーブ又はスクリーンに通して製粉することも可能である。製粉することにより、凝集体の粒径が揃うため、ハンドリング性がさらに向上する。 The agglomerates formed by the roll press are preferably milled to a size suitable for handling. In this milling, crushing, coarse crushing, classification, sizing, and the like may be appropriately performed, and a known pulverizing mill can be used. For example, the agglomerates can be milled through a sieve or screen having a suitable pore size (for example, about 0.110 inch (2.80 mm) to 0.032 inch (0.81 mm)). By milling, the particle size of the agglomerates is uniform, so that handling is further improved.
以上の様にして得られるカルボジイミド塩凝集体は、長期間保管しても固結を生じることがなく、従来の粉末状のものと比べ、取り扱い性に優れている。従来のカルボジイミド塩粉末は、袋状梱包資材（ポリエチレン袋、フレコンなど）の中で保管され、かつ保管中に固結して払い出し性が低下していたが、本発明のカルボジイミド塩凝集体によれば、同様の保管条件でも凝集体が固結することなく取り扱い性が改善される。 The carbodiimide salt aggregate obtained as described above does not cause caking even when stored for a long period of time, and is excellent in handleability as compared with conventional powdery ones. Conventional carbodiimide salt powders are stored in bag-like packing materials (polyethylene bags, flexible containers, etc.) and solidify during storage, resulting in a decrease in payout. However, according to the carbodiimide salt aggregate of the present invention, For example, the handleability is improved without the agglomerates being consolidated even under the same storage conditions.
なお本願は、２０１１年５月１３日に出願された日本国特許出願第２０１１−１０８４８０号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１１年５月１３日に出願された日本国特許出願第２０１１−１０８４８０号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。 In addition, this application claims the profit of the priority based on the Japan patent application 2011-108480 for which it applied on May 13, 2011. The entire contents of Japanese Patent Application No. 2011-108480 filed on May 13, 2011 are incorporated herein by reference.
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。本発明は以下の実施例によって制限を受けるものではなく、前記、後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. The present invention is not limited by the following examples, and can of course be implemented with appropriate modifications within a range that can be adapted to the above-described gist. Included in the range.
（１）カルボジイミド塩酸塩の凝集体の製造
実施例１〜２４、比較例１〜３、参考例１
粉末状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ローラーコンパクター圧縮機（ＷＰ１６０×６０型；ターボ工業株式会社製）内蔵の真空ポンプにて真空脱気し、その後、スクリューフィーダーを使用して前記塩酸塩を表１〜２に示すフィード速度にてローラーコンパクター圧縮機により供給し、フレーク化した。ロール線荷重、及びロール回転数は表１〜２に示す通りである。顆粒状固体は得られたフレークを解砕することにより得た。フレーク状凝集体あるいは顆粒状凝集体の湿式粒度分布、嵩密度および厚みを下記のようにして測定した。測定結果を表１〜２に示す。なお表１〜２には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を粉末のまま用いた例（比較例１〜３）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の粉体を下記手法で打錠した例（参考例１）も併せて示す。
（ｉ）打錠方法
錠剤作成機（島津製作所製）を使用し、ステンレス製の専用容器に粉末状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩約０．２ｇを入れ、６００ｋｇ／ｃｍ2の圧力をかけて、面積約０．７５ｃｍ2、厚さ約０．３ｃｍの錠剤を作成した。
（ｉｉ）湿式粒度分布の測定方法
約０．２ｇの試料を２００ｍｌのビーカーに秤取し、０．２質量％エーロゾルＯＴヘキサン溶液を約５０ｍｌ加え、超音波をかけて５分間攪拌して試料を充分に分散させた。株式会社島津製作所のレーザー回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２１００）を用いて、試料の粒度分布を測定した。
（ｉｉｉ）嵩密度の測定方法
試料を２０ｇ計量し、１００ｍｌのメスシリンダーに入れ、体積の減少がなくなるまでタッピングした。タッピング後の体積から、嵩密度を求めた。
（ｉｖ）厚み
フレーク状の凝集体の厚みをノギスにて測定した。尚、本評価において「×」とは、フレーク状凝集体が破砕されて顆粒状になった為、厚みが測定できなかった場合をいう。
上記実施例、比較例及び参考例の結果を整理すると、下記表１及び表２の通りである。(1) Production of Aggregates of Carbodiimide Hydrochloride Examples 1 to 24, Comparative Examples 1 to 3, Reference Example 1
The powdery 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride is vacuum degassed with a vacuum pump built in a roller compactor compressor (WP160 × 60 type; manufactured by Turbo Kogyo Co., Ltd.), and then Using a screw feeder, the hydrochloride was fed by a roller compactor compressor at the feed speeds shown in Tables 1 and 2 to form flakes. Roll wire load and roll rotation speed are as shown in Tables 1-2. A granular solid was obtained by crushing the obtained flakes. The wet particle size distribution, bulk density and thickness of the flaky aggregate or granular aggregate were measured as follows. The measurement results are shown in Tables 1-2. In Tables 1 and 2, examples using 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride as powders (Comparative Examples 1 to 3) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 -The example (reference example 1) which compressed the powder of the ethyl carbodiimide hydrochloride by the following method is also shown.
(I) Tableting method Using a tablet making machine (manufactured by Shimadzu Corporation), about 0.2 g of powdery 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride is put in a special stainless steel container, A tablet having an area of about 0.75 cm 2 and a thickness of about 0.3 cm was prepared by applying a pressure of 600 kg / cm 2 .
(Ii) Measuring method of wet particle size distribution About 0.2 g of sample is weighed into a 200 ml beaker, about 50 ml of 0.2 mass% aerosol OT hexane solution is added, and the sample is stirred for 5 minutes by applying ultrasonic waves. Sufficiently dispersed. The particle size distribution of the sample was measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer (SALD-2100) manufactured by Shimadzu Corporation.
(Iii) Method for measuring bulk density 20 g of a sample was weighed, placed in a 100 ml graduated cylinder, and tapped until there was no decrease in volume. The bulk density was determined from the volume after tapping.
(Iv) Thickness The thickness of the flaky aggregate was measured with calipers. In this evaluation, “x” refers to the case where the thickness could not be measured because the flaky aggregate was crushed into granules.
The results of Examples, Comparative Examples and Reference Examples are summarized as shown in Table 1 and Table 2 below.
上記のようにして得られた実施例の凝集体（フレーク）の長期保存性（固結防止性）、吸湿性、反応性を以下のようにして評価した。また粉末及び打錠物の対比実験も行った。 The long-term storage stability (anti-caking property), hygroscopicity, and reactivity of the aggregates (flakes) of Examples obtained as described above were evaluated as follows. In addition, a comparison experiment of powder and tablets was performed.
（２）長期保存性
試験例１
実施例１で得られたフレーク状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ポリエチレン製内袋（三菱樹脂製、ダイアミロン（登録商標））に入れ、さらにこの内袋をアルミニウムラミネート型外袋（大倉工業製、ナイロン・アルミニウム・ポリエチレンの３層構造）に入れてヒートシールし、さらにファイバードラム（東洋容器工業製、アルミ内張りファイバードラム、容量７７Ｌ）に入れて蓋をロックした後、プラスチック封印し梱包した。２ヶ月保管後に製品の状態を目視と触診にて調べたところ固結は認められず、ポリエチレン袋をファイバードラムから取り出すことが容易であり、ポリエチレン袋内の製品の取り出しも容易であった。(2) Long-term storage test example 1
The flaky 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride obtained in Example 1 was placed in a polyethylene inner bag (Mitsubishi Resin, Diamilon (registered trademark)). Put the bag in an aluminum laminated outer bag (made by Okura Kogyo Co., Ltd., nylon / aluminum / polyethylene three-layer structure), heat seal it, and put it in a fiber drum (Toyo Container Kogyo Co., Ltd., aluminum lining fiber drum, capacity 77L). After locking, it was sealed with plastic and packed. When the condition of the product was examined by visual inspection and palpation after storage for 2 months, no caking was observed, and it was easy to take out the polyethylene bag from the fiber drum, and it was easy to take out the product in the polyethylene bag.
比較試験例１
粉末の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、試験例１と同様に梱包した。２ヶ月保管後に製品の状態を目視と触診にて調べたところ、激しく固結しているためポリエチレン袋をファイバードラムから取り出すことが困難であった。Comparative Test Example 1
Powdered 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride was packed in the same manner as in Test Example 1. When the condition of the product was examined by visual inspection and palpation after storage for 2 months, it was difficult to take out the polyethylene bag from the fiber drum because it was vigorously consolidated.
（３）吸湿特性
凝集体（実施例３、１０、１２、１８、２１）、粉末（比較例１、２）、及び打錠物（参考例１）をそれぞれシャーレに４ｇ量り取り、温度２５．０℃、相対湿度６０％の恒温恒湿槽内に静置し、質量の経時変化を記録した。下記式に基づき、各時間における質量増加率を算出した。
時間ｈの時の質量増加率（％）＝（時間ｈの時の質量−試験開始時の質量）／試験開始時の質量×１００
結果を表３に示す。(3) Moisture absorption characteristics Aggregates (Examples 3, 10, 12, 18, 21), powders (Comparative Examples 1 and 2), and tableted materials (Reference Example 1) were weighed in a petri dish at a temperature of 25. It was allowed to stand in a constant temperature and humidity chamber at 0 ° C. and a relative humidity of 60%, and the change with time in mass was recorded. Based on the following formula, the mass increase rate at each time was calculated.
Mass increase rate at time h (%) = (mass at time h−mass at start of test) / mass at start of test × 100
The results are shown in Table 3.
（４）反応性
試験例２
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン４．４９ｇおよび１−ヒドロキシベンジトリアゾール２．４１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０．１ｍｌに溶解した。この溶液に、実施例１で得られたフレーク状固体の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．８３ｇを加えて氷冷し、トリエチルアミン２．０２ｇのＤＭＦ（７．１ｍｌ）溶液を加えた後に、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エタノール（アシクロビル）３．００ｇを添加し氷冷下で２５時間反応させた。試料をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）で分析した結果、反応の変換率は９９．６％であった。(4) Reactivity Test Example 2
4.49 g of N-[(benzyloxy) carbonyl] -L-valine and 2.41 g of 1-hydroxybenziditriazole were dissolved in 20.1 ml of N, N-dimethylformamide (DMF). To this solution, 3.83 g of flaky solid 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride obtained in Example 1 was added and ice-cooled, and 2.02 g of DMF (7. 1 ml) solution was added, and then 3.00 g of 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) methoxy] ethanol (acyclovir) was added under ice cooling. The reaction was allowed to proceed for 25 hours. The sample was sampled and analyzed by high performance liquid chromatography (HPCL). As a result, the conversion rate of the reaction was 99.6%.
比較試験例２
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン４．４９ｇおよび１−ヒドロキシベンジトリアゾール２．４１ｇをＤＭＦ２０．１ｍｌに溶解した。この溶液に、粉末状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．８３ｇを加えて氷冷し、トリエチルアミン２．０２ｇのＤＭＦ（７．１ｍｌ）溶液を加えた後に、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エタノール（アシクロビル）３．００ｇを添加し氷冷下で２５時間反応させた。試料をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）で分析した結果、反応の変換率は９８．２％であった。Comparative test example 2
4.49 g of N-[(benzyloxy) carbonyl] -L-valine and 2.41 g of 1-hydroxybenziditriazole were dissolved in 20.1 ml of DMF. To this solution, powdery 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.83 g) was added and ice-cooled. After adding triethylamine (2.02 g) in DMF (7.1 ml), 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) methoxy] ethanol (acyclovir) (3.00 g) was added, and the mixture was reacted for 25 hours under ice cooling. The sample was sampled and analyzed by high performance liquid chromatography (HPCL). As a result, the conversion rate of the reaction was 98.2%.
上記試験例より明らかなように、実施例の凝集体（フレーク状物）は、粉末に比べて同等の吸湿防止性を示すにも拘わらず、固結防止性が改善されている。従ってこの固結防止性の改善は、吸湿防止性とは無関係であることが解り、機械的に圧縮された部分が固結現象のバリアー層として機能するためであると思料される。
しかも実施例の凝集体（フレーク状物）は、嵩密度が高められて粉体よりも取扱性が改善されているにも拘わらず、湿式粒度測定におけるメジアン粒径は粉体と同等であり、粉体と同等の反応性を示す。As is clear from the above test examples, the aggregates (flakes) of the examples have improved anti-caking properties despite exhibiting equivalent moisture absorption prevention as compared to the powder. Therefore, it is understood that this improvement in anti-caking property is not related to the anti-moisture property and the mechanically compressed portion functions as a barrier layer for the caking phenomenon.
Moreover, although the aggregates (flakes) of the examples have higher bulk density and improved handling than the powder, the median particle size in wet particle size measurement is equivalent to that of the powder, Reactivity equivalent to that of powder.
上記カルボジイミド塩凝集体は、合成用縮合剤として好適に用いることができる。特に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩は、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（Ｚ−バラシクロビル）を含む種々の化合物の合成用縮合剤として好適に用いることができる。なお前記Ｚ−バラシクロビルは抗ウィルス化学療法剤の中間体として有用である。 The carbodiimide salt aggregate can be suitably used as a condensing agent for synthesis. In particular, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride is 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) methoxy] ethyl N It can be suitably used as a condensing agent for the synthesis of various compounds including-[(benzyloxy) carbonyl] -L-valinate (Z-valacyclovir). The Z-valacyclovir is useful as an intermediate for antiviral chemotherapeutic agents.
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