JPWO2011013728A1 - 経粘膜吸収性を付与したモチリン類似ペプチド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
X1 Val X2 Ile Phe Thr Tyr Gly X3 Leu Gln Arg X4 Gln Glu Lys Glu Arg X5 Lys Pro Gln (式1)(SEQ ID NO: 2)
〔式中、各アミノ酸間の結合は、X1-Val間の結合以外は全てアミド結合であり;
X1は芳香族アミノ酸または複素芳香族アミノ酸であり;
X1-Val間の結合はアミド結合または以下の式2
X2はプロリンまたはサルコシンであり;
X3はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり;
X4はメチオニンまたはロイシンであり;
X5はアスパラギンまたはプロリンである〕
により示される配列を含む化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、天然型モチリンと同等の消化管運動刺激活性と経粘膜投与における高い吸収性をあわせ持つペプチド化合物を作製することにより、上述した課題を解決することが出来ることを明らかにした。
(ii)(式1)のX1がフェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、およびトリプトファン(Trp)等のα-アミノ酸の他、β-ホモフェニルグリシン(Phg(C#CH2))、アセチルナフチルアラニン(Ac-Nal)である、(i)に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(iii)(式1)のX1がフェニルアラニンまたはβ-ホモフェニルグリシンである、(ii)に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(iv)SEQ ID NO: 3〜15から成る群から選択される配列で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(v)SEQ ID NO: 4で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(vi)SEQ ID NO: 6で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(vii)SEQ ID NO: 8で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(viii) (i)〜(vii)のいずれか1項に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、消化管機能異常を伴う疾患の治療用医薬組成物。
(ix)消化管機能異常を伴う疾患が消化管運動活性の基礎レベルの低下を伴うものである(viii)に記載の医薬組成物。
(x)消化管機能異常を伴う疾患が機能性ディスペプシア、糖尿病性胃不全麻痺、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、小腸内細菌過剰増殖症、結腸偽性閉塞症、麻痺性腸閉塞、慢性特発性偽性腸閉塞または術後性腸閉塞である(viii)に記載の医薬組成物。
(xi)医薬組成物が経粘膜投与用である(viii)〜(x)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(xii)経粘膜投与が経肺投与または経鼻投与である(xi)に記載の医薬組成物。
(xiii)経粘膜投与が経鼻投与である(xii)に記載の医薬組成物。
(xiv) (viii)に記載の医薬組成物を個体に投与することを含む、機能性ディスペプシア、糖尿病性胃不全麻痺、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、小腸内細菌過剰増殖症、結腸偽性閉塞症、麻痺性腸閉塞、慢性特発性偽性腸閉塞、および術後性腸閉塞等の消化管運動活性の基礎レベルの低下を特徴とする症状の治療方法。
X1 Val X2 Ile Phe Thr Tyr Gly X3 Leu Gln Arg X4 Gln Glu Lys Glu Arg X5 Lys Pro Gln (式1)(SEQ ID NO: 2)
〔式中、各アミノ酸間の結合はX1-Val間の結合以外は全てアミド結合であり;
X1-Val間の結合はアミド結合または以下の式2
X1は芳香族アミノ酸または複素芳香族アミノ酸であり;
X2はプロリンまたはサルコシンであり;
X3はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり;
X4はメチオニンまたはロイシンであり;
X5はアスパラギンまたはプロリンである〕
により示される配列を含む化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、天然型モチリンと同様の消化管運動刺激活性と経粘膜投与における高い吸収性をあわせ持つ特徴を有する。
Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Met Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 3);
Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 4);
Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Asp Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 5);
Phg(C#CH2) Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 6);
Phg(C#CH2) Val Sar Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 7);
Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Met Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 8);
Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 9);
PheValProIlePheThrTyrGlyGluLeuGlnArgMetGlnGluLysGluArgProLysProGln(SEQ ID NO: 10);
PheValProIlePheThrTyrGlyGluLeuGlnArgLeuGlnGluLysGluArgProLysProGln(SEQ ID NO: 11);
Phg(C#CH2)ValSarIlePheThrTyrGlyGluLeuGlnArgMetGlnGluLysGluArgProLysProGln(SEQ ID NO: 12);
Ac-NalValProIlePheThrTyrGlyGluLeuGlnArgMetGlnGluLysGluArgAsnLysProGln(SEQ ID NO: 13);
Phe ValProIlePheThrTyrGlyAspLeuGlnArgLeuGlnGluLysGluArgProLysProGln(SEQ ID NO: 14);
Phe ValProIlePheThrTyrGlyAspLeuGlnArgMetGlnGluLysGluArgProLysProGln(SEQ ID NO: 15)。
Phg(C#CH2):L-β-ホモフェニルグリシン
Ac-Nal:アセチルナフチルアラニン
Sar:L-サルコシン
CH2-NH:-psi[CH2NH]-結合(シュード結合ともいう)
Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニル
Boc:t-ブチルオキシカルボニル
TFA:トリフルオロ酢酸
Trt:トリチル
HBTU:N-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC:N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
TIPS:トリイソプロピルシラン。
モチリンの分解酵素による分解経路、13位メチオニンの安定性、またモチリン生理活性の維持などを考え、以下に示すモチリン類似ペプチド化合物を合成した。また比較対象として、天然型モチリンの合成も実施した。比較化合物1および2、化合物1〜13のアミノ酸配列は以下の通りである。
比較化合物1(13Leu-モチリン):Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Gly Gln(SEQ ID NO: 16);
比較化合物2(MT139):Phe*Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Met Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Gly Gln(SEQ ID NO: 17);
化合物1(MT095):Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Met Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 3);
化合物2(MT114):Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 4);
化合物3(MT116):Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Asp Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 5);
化合物4(MT124):Phg(C#CH2) Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 6);
化合物5(MT126):Phg(C#CH2) Val Sar Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 7);
化合物6(MT140):Phe*Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Met Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 8);
化合物7(MT141):Phe*Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 9);
化合物8(MT107):Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Met Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 10);
化合物9(MT115):Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 11);
化合物10(MT125):Phg(C#CH2)ValSarIlePheThrTyrGlyGluLeuGlnArgMetGlnGluLysGluArgProLysProGln(SEQ ID NO: 12);
化合物11(MT128):Ac-Nal Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Met Gln Glu Lys Glu Arg Asn Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 13);
化合物12(MT154):Phe*Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Asp Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg Pro Lys Pro Gln(SEQ ID NO: 14);
化合物13(MT155):Phe*ValProIlePheThrTyrGlyAspLeuGlnArgMetGlnGluLysGluArgProLysProGln(SEQ ID NO: 15)。
本実施例は、化合物1(MT095、SEQ ID NO: 3)を化学的に合成することを目的として行った。
本実施例は、化合物6(MT140、SEQ ID NO: 8)を化学的に合成することを目的として行った。
本実施例は、実施例1および2に記載された方法により作製された化合物を用いて、イヌの体内における空腹期の肛側伝播性強収縮帯(IMC)惹起活性を測定することを目的として行った。
天然型モチリンをラットに静脈内投与し、血漿中濃度を測定した。
本実施例においては、天然型モチリンおよびモチリン誘導体化合物をラットに経肺投与し、その後の血漿中濃度の変化をRIA法を用いて測定することを目的とした。なおRIA法を用いた場合、抗モチリン抗体と抗原抗体反応を示す物質が全て検出されるため、未変化体のほかに抗体に反応する代謝物をも検出する可能性がある。そこで天然型モチリンおよびモチリン誘導体化合物をラットに経肺投与し、得られた血漿をHPLC分画して各画分中の免疫活性を測定することにより、抗体に反応する物質が未変化体であることを明らかにし、血漿中濃度の変化を測定方法としてRIA法が適していることを確認した。
BA(%)=[(AUC/Dose)/(AUC(motilin_iv)/Dose(motilin_iv))]×100
AUC:経肺投与後のAUC(ng・分/mL)
Dose:経肺投与における投与量(μg/kg)
AUC(motilin_iv):天然型モチリン静脈内投与後のAUC(ng・分/mL)
Dose(motilin_iv):天然型モチリン静脈内投与における投与量(μg/kg)。
本比較例では、天然型モチリンおよびモチリン誘導体化合物をサルに静脈内投与し、血漿中濃度を測定した。
本実施例においては、天然型モチリンおよびモチリン誘導体化合物をサルに経鼻投与し、その後の血漿中濃度の変化をRIA法により測定することを目的とした。
BA(%)=〔(AUC/Dose)/(AUC(iv)/Dose(iv))〕×100
AUC:経鼻投与後のAUC(ng・分/mL)
Dose:経鼻投与における投与量(μg/kg)
AUC(iv):各化合物を静脈内投与後のAUC(ng・分/mL)
Dose(iv):各化合物を静脈内投与における投与量(μg/kg)。
Claims (7)
- 次の一般式1:
X1 Val X2 Ile Phe Thr Tyr Gly X3 Leu Gln Arg X4 Gln Glu Lys Glu Arg X5 Lys Pro Gln(式1)
〔式中、各アミノ酸間の結合はX1-Val間の結合以外は全てアミド結合であり;
X1-Val間の結合はアミド結合または以下の式2
X1は芳香族アミノ酸または複素芳香族アミノ酸であり;
X2はプロリンまたはサルコシンであり;
X3はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり;
X4はメチオニンまたはロイシンであり;
X5はアスパラギンまたはプロリンである〕
で表される配列で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - X1がフェニルアラニンまたはβ-ホモフェニルグリシンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- SEQ ID NO:3ないし15から成る群から選択される配列で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1ないし3のいずれかひとつに記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、消化管機能異常を伴う疾患の治療用医薬組成物。
- 消化管機能異常を伴う疾患が、機能性ディスペプシア、糖尿病性胃不全麻痺、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、小腸内細菌過剰増殖症、結腸偽性閉塞症、麻痺性腸閉塞、慢性特発性偽性腸閉塞、および術後性腸閉塞からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が経粘膜投与用医薬組成物である、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 経粘膜投与が経肺または経鼻である、請求項6に記載の医薬組成物。
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