JPWO2010107040A1 - Solid preparation containing NPYY5 receptor antagonist - Google Patents
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Abstract
ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が製剤中に高含量含有されていても、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の水溶解度を改善することができる製剤を提供する。ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、カルボキシメチルエチルセルロース、所望により非晶質化誘導剤を含有する固形製剤であれば、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶出性を改善することができた。Provided is a preparation that can improve the water solubility of an NPYY5 receptor antagonist even if the NPYY5 receptor antagonist is contained in a high content in the preparation. In the case of a solid preparation containing an NPYY5 receptor antagonist, carboxymethylethyl cellulose, and optionally an amorphization inducer, the dissolution property of the NPYY5 receptor antagonist could be improved.
Description
本発明は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の水溶解性を改善するための製剤に関する。詳しくは、非晶質安定化剤としてカルボキシメチルエチルセルロースを含有することを特徴とする、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドの固形製剤に関する。 The present invention relates to a preparation for improving the water solubility of an NPYY5 receptor antagonist. Specifically, trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxy is characterized by containing carboxymethylethylcellulose as an amorphous stabilizer. It relates to solid formulations of amides.
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は、３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗剤は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（Peptides, Vol.18, 445(1997)）。Neuropeptide Y (hereinafter referred to as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acid residues and was isolated from pig brain in 1982. NPY is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues of humans and animals.
In previous reports, NPY has been found to have a feeding promoting action, an anticonvulsant action, a learning promoting action, an anxiolytic action, an antistress action, etc. in the central nervous system, and depression, It may be deeply involved in central nervous system diseases such as Alzheimer's dementia and Parkinson's disease. In peripheral tissues, NPY causes contraction of smooth muscles such as blood vessels and myocardium, and is thus considered to be involved in cardiovascular disorders. Furthermore, it is known to be involved in metabolic diseases such as obesity, diabetes and hormonal abnormalities (Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15, 153 (1994)). Therefore, the NPY receptor antagonist may be a preventive or therapeutic agent for various diseases involving the NPY receptor as described above.
To date, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 and Y6 subtypes have been discovered for NPY receptors (Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18, 372 (1997)). The Y5 receptor is involved in at least the feeding function, and its antagonist has been suggested to be an anti-obesity drug (Peptides, Vol. 18, 445 (1997)).
このＮＰＹＹ５受容体拮抗剤としては、国際公開パンフレットＷＯ０１／３７８２６、ＷＯ０３／０７６３７４に記載の化合物が例示され、特にトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドは、高い抗肥満効果を示す。本薬物は、経口投与されるが、本発明者らの検討によれば、水溶解度は低く、消化管で薬物が十分に溶解しないために吸収量が低下することが明らかとなった。このような薬物では、投与量が増すに従い薬物の吸収率が低下し、摂食時の消化活動（消化管の収縮運動による機械的刺激、消化液分泌量の増加、消化管滞留時間の延長など）によって空腹時に比べて吸収率が変動しやすいために、期待する治療効果が得られなかったり、あるいは思わぬ有害事象を引き起こしたりすることがある。このため、特に、固形製剤からの薬物の溶出速度を高めることは、経口投与製剤を開発する上で重要である。 Examples of the NPYY5 receptor antagonist include compounds described in International Publication Pamphlets WO01 / 37826 and WO03 / 076374, and in particular, trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tersal Butylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide exhibits a high anti-obesity effect. Although this drug is administered orally, according to the study by the present inventors, it was revealed that the water solubility is low and the amount of absorption decreases because the drug is not sufficiently dissolved in the digestive tract. With such drugs, the absorption rate of the drug decreases as the dose increases, and digestive activity during feeding (mechanical stimulation due to contraction of the digestive tract, increase in digestive juice secretion, prolonged digestive tract residence time, etc.) ), The absorption rate is more likely to fluctuate than when fasting, and the expected therapeutic effect may not be obtained or unexpected adverse events may occur. For this reason, in particular, increasing the dissolution rate of a drug from a solid preparation is important in developing an oral administration preparation.
固形製剤中の難水溶性薬物の水に対する溶解性を改善する手段の一つとして、固体状態の基剤中に薬物分子が均一に分散し、薬物分子が結晶を形成しない状態（非晶質）である固体分散体が用いられる。このような固体分散体として、薬物、非晶質安定化剤および非晶質化誘導剤を含有する製剤が検討されている。例えば、特許文献１には、塩酸ニカルジピン、非晶質化誘導剤として１５重量％の尿素および非晶質化安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有した製剤を加熱またはメカノケミカル処理することを特徴とする固体分散体が開示されている。また、特許文献２には、塩酸エホニジピン、非晶質化誘導剤として１１重量％の尿素および非晶質安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有した製剤を加熱またはメカノケミカル処理することを特徴とする固体分散体が開示されている。さらに、非特許文献１には、ニフェジピン、ポリビニルピロリドンおよび７重量％の尿素を含有した固体分散体が開示されている。
As a means of improving the solubility of poorly water-soluble drugs in water in solid preparations, drug molecules are uniformly dispersed in a solid base and the drug molecules do not form crystals (amorphous) A solid dispersion is used. As such a solid dispersion, a preparation containing a drug, an amorphous stabilizer and an amorphization inducer has been studied. For example, Patent Document 1 is characterized by heating or mechanochemically treating a preparation containing nicardipine hydrochloride, 15% by weight of urea as an amorphization inducer, and hydroxypropylmethylcellulose as an amorphization stabilizer. A solid dispersion is disclosed.
しかし、特許文献１、２の固体分散体は、製造方法が高温加熱またはメカノケミカル処理という薬物にとっては過度の負荷を与える方法であり、薬物が分解する恐れがある。また、特許文献３において、塩酸エホニジピン、特許文献４において、シクロスポリンＡ、特許文献５において、ビカルタミド、特許文献６において、アミフォスチン、特許文献７において、イトコナゾール、特許文献８において、６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール、非特許文献１において、ニフェジピン、非特許文献２において、４″−Ｏ−（４−メトキシフェニル）アセチルタイロシンの水溶解度が増大していることが記載されているが、薬物によって、最適な非晶質安定化剤、非晶質化誘導剤の種類や最適配合量は必ずしも同じではない。また、特許文献９には、難水溶性薬物の固体分散体が記載されているが、本発明の固形製剤に配合されるＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の製剤は、具体的に記載されていない。
なお、本出願人により、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の固形製剤が特許出願されているが、カルボキシメチルエチルセルロースは使用されていない（ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６６８１８号）。However, the solid dispersions of
The applicant has filed a patent application for a solid preparation of an NPYY5 receptor antagonist, but carboxymethylethylcellulose is not used (PCT / JP2008 / 0666818).
従って、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、特にトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドの溶解性を改善した新規な固形製剤の開発が求められていた。 Therefore, the development of a novel solid preparation with improved solubility of NPYY5 receptor antagonist, especially trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide Was demanded.
そこで、本発明者らは鋭意検討し、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の固形製剤において、カルボキシメチルエチルセルロース（以下ＣＭＥＣとも言う）を含有し、所望により非晶質化誘導剤を含有させれば、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、特にトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドの溶解性を改善できることを見出した。 Therefore, the present inventors have intensively studied, and in a solid preparation of an NPYY5 receptor antagonist, containing carboxymethylethylcellulose (hereinafter also referred to as CMEC) and optionally containing an amorphization inducer, NPYY5 receptor It has been found that the solubility of body antagonists, particularly trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide, can be improved.
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、
ｎは１または２であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルケニレンまたは
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいアリーレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、ｐおよびｑは各々独立して０または１である）
であり、
−ＮＲ２−Ｘ−は
（式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Ｕは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）であってもよく、
ＹはＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯまたはＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基である］
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物およびカルボキシメチルエチルセルロースを含有することを特徴とする固形製剤。
（２）式（Ｉ）：
（式中、Ｘが
であり、
がヘテロ環ジイルであり、Ｒ１が置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルキル
または置換基を有していてもよい炭素数５〜６のシクロアルキルであり、その他の記号は
上記（１）と同義）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物およびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する上記（１）記載の固形製剤、
（３）
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物およびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する上記（１）記載の固形製剤、
（４）当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の含有量が５〜５０重量％である上記（１）から（３）のいずれかに記載の固形製剤、
（５）当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の含有量が１５〜３０重量％である上記（４）記載の固形製剤、
（６）当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の含有量が２５〜３０重量％である上記（４）記載の固形製剤、
（７）当該製剤中の式（Ｉ）で示される化合物がトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドである、上記（１）から（６）のいずれかに記載の固形製剤、
（８）５〜５０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドおよび５０〜９５重量％のカルボキシメチルエチルセルロースを含有する上記（７）記載の固形製剤、
（９）１５〜３０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドおよび７０〜８５重量％のカルボキシメチルエチルセルロースを含有する上記（７）記載の固形製剤、
（１０）２５〜３０重量％のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドおよび７０〜７５重量％のカルボキシメチルエチルセルロースを含有する上記（７）記載の固形製剤。
（１１）トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドおよびカルボキシメチルエチルセルロースの配合割合が１：１〜１：１９である、上記（１）から（１０）のいずれかに記載の固形製剤、
（１２）トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドおよびカルボキシメチルエチルセルロースの配合割合が１：２．３３〜１：５．６７である、上記（１１）記載の固形製剤、
（１３）トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドおよびカルボキシメチルエチルセルロースの配合割合が１：２．３３〜１：３である、上記（１１）記載の固形製剤、
（１４）さらに非晶質化誘導剤を含有する上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固形製剤、
（１５）非晶質化誘導剤がアミノ酸もしくはその塩、アスパルテーム、エリソルビン酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩、ステアリン酸エステル、アミノエチルスルホン酸、イノシトール、エチル尿素、クエン酸若しくはその塩、グリチルリチン酸若しくはその塩、グルコン酸若しくはその塩、クレアチニン、サリチル酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、コハク酸若しくはその塩、酢酸カルシウム、サッカリンナトリウム、水酸化アルミニウム、ソルビン酸若しくはその塩、デヒドロ酢酸若しくはその塩、チオリンゴ酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、尿素、フマル酸若しくはその塩、マクロゴール類、マルトース、マルトール、マンニトール、メグルミン、デスオキシコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンからなる群から選択される１または２以上である上記（１４）記載の固形製剤、
（１６）非晶質化誘導剤が尿素である上記（１４）記載の固形製剤、
（１７）当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が８重量％未満である上記（１４）から（１６）のいずれかに記載の固形製剤、
（１８）当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が０．１〜６重量％である上記（１７）記載の固形製剤、
（１９）当該製剤中の非晶質化誘導剤の含有量が２〜４重量％である上記（１７）記載の固形製剤、
（２０）非晶質化誘導剤を含有しない上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固形製剤、
（２１）固体分散体である上記（１）から（２０）のいずれかに記載の固形製剤、
（２２）噴霧乾燥法によって得られる、上記（１）から（２１）のいずれかに記載の固形製剤、
（２３）上記（１）から（２２）のいずれかに記載の固形製剤を含有する錠剤、
（２４）１錠あたりの重量が４５０〜５５０ｍｇである上記（２３）記載の錠剤、
（２５）噴霧乾燥法によって、上記（２２）の固形製剤を製造する方法、
（２６）トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドを含有する固形製剤中に、カルボキシメチルエチルセルロースを添加することを特徴とする、当該薬物の溶解性を改善する方法、
（２７）トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドおよびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する固形製剤中に、非晶質化誘導剤を添加することを特徴とする、当該薬物の溶解性を改善する方法、
（２８）カルボキシメチルエチルセルロースを含有することによって、日本薬局方溶出試験法の溶出試験第２液における試験開始６０分後のトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドの溶出率を６０％以上とし、かつ１８０分後で溶出率７０％以上に制御する方法、
に関する。That is, the present invention
(1) Formula (I):
[Wherein, R1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted aryl,
R2 is hydrogen or lower alkyl,
R1 and R2 together may form a lower alkylene,
n is 1 or 2,
X is a lower alkylene which may have a substituent,
Lower alkenylene which may have a substituent,
-CO-lower alkylene which may have a substituent,
Optionally substituted -CO-lower alkenylene or
Wherein R3, R4, R5 and R6 are each independently hydrogen or lower alkyl;
Is an optionally substituted cycloalkylene, an optionally substituted cycloalkenylene, an optionally substituted bicycloalkylene, an optionally substituted arylene or a substituent And p and q are each independently 0 or 1)
And
-NR2-X- is
(Where
Is piperidinediyl, piperazinediyl, pyridinediyl, pyrazinediyl, pyrrolidinediyl or pyrrolediyl, and U is a single bond, lower alkylene or lower alkenylene),
Y is OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO or NR7CS;
R7 is hydrogen or lower alkyl,
Z is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted amino, optionally substituted lower alkoxy, substituted A hydrocarbon cyclic group which may have a group, or a heterocyclic group which may have a substituent]
And a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and carboxymethyl ethyl cellulose.
(2) Formula (I):
(Where X is
And
Is a heterocyclic diyl, and R1 is an optionally substituted alkyl having 3 to 10 carbon atoms or an optionally substituted cycloalkyl having 5 to 6 carbon atoms, and the other symbols are Synonymous with (1) above)
A solid preparation according to the above (1), which comprises a compound represented by the formula: a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof; and carboxymethylethylcellulose;
(3)
Wherein R1 is lower alkyl,
R2 is hydrogen or lower alkyl,
Z is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted amino, optionally substituted lower alkoxy, substituted A hydrocarbon cyclic group which may have a group or a heterocyclic group which may have a substituent), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and carboxymethylethylcellulose A solid preparation as described in (1) above,
(4) From the above (1), wherein the content of the compound represented by the formula (I), the prodrug, the pharmaceutically acceptable salt or the solvate thereof in the preparation is 5 to 50% by weight ( 3) the solid preparation according to any one of
(5) The content of the compound represented by the formula (I), the prodrug, the pharmaceutically acceptable salt or the solvate thereof in the preparation is 15 to 30% by weight according to the above (4) Solid formulations,
(6) The content of the compound represented by the formula (I), the prodrug, the pharmaceutically acceptable salt, or the solvate thereof in the preparation is 25 to 30% by weight according to the above (4) Solid formulations,
(7) The compound represented by formula (I) in the preparation is trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide, 1) The solid preparation according to any one of (6),
(8) containing 5 to 50% by weight of trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide and 50 to 95% by weight of carboxymethylethylcellulose The solid preparation according to (7) above,
(9) Contains 15-30 wt% trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide and 70-85 wt% carboxymethylethylcellulose The solid preparation according to (7) above,
(10) Containing 25-30 wt% trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide and 70-75 wt% carboxymethylethylcellulose The solid preparation according to (7) above.
(11) The blending ratio of trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide and carboxymethylethylcellulose is 1: 1 to 1:19. The solid preparation according to any one of (1) to (10) above,
(12) The mixing ratio of trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide and carboxymethylethylcellulose is 1: 2.33 to 1: 5. 67, the solid preparation according to (11) above,
(13) The mixing ratio of trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide and carboxymethylethylcellulose is 1: 2.33 to 1: 3 A solid preparation according to (11) above,
(14) The solid preparation according to any one of (1) to (13), further comprising an amorphization inducer,
(15) Amorphization inducer is an amino acid or a salt thereof, aspartame, erythorbic acid or a salt thereof, ascorbic acid or a salt thereof, stearic acid ester, aminoethylsulfonic acid, inositol, ethylurea, citric acid or a salt thereof, glycyrrhizin Acid or salt thereof, gluconic acid or salt thereof, creatinine, salicylic acid or salt thereof, tartaric acid or salt thereof, succinic acid or salt thereof, calcium acetate, sodium saccharin, aluminum hydroxide, sorbic acid or salt thereof, dehydroacetic acid or salt thereof, Sodium thiomalate, nicotinamide, urea, fumaric acid or its salts, macrogols, maltose, maltol, mannitol, meglumine, sodium desoxycholate and
(16) The solid preparation according to the above (14), wherein the amorphization inducer is urea,
(17) The solid preparation according to any one of (14) to (16), wherein the content of the amorphization inducer in the preparation is less than 8% by weight,
(18) The solid preparation according to the above (17), wherein the content of the amorphization inducer in the preparation is 0.1 to 6% by weight,
(19) The solid preparation according to the above (17), wherein the content of the amorphization inducer in the preparation is 2 to 4% by weight,
(20) The solid preparation according to any one of (1) to (13), which does not contain an amorphization inducer,
(21) The solid preparation according to any one of (1) to (20) above, which is a solid dispersion,
(22) The solid preparation according to any one of (1) to (21) obtained by a spray drying method,
(23) A tablet containing the solid preparation according to any one of (1) to (22) above,
(24) The tablet according to (23), wherein the weight per tablet is 450 to 550 mg,
(25) A method for producing the solid preparation of the above (22) by spray drying,
(26) It is characterized in that carboxymethylethylcellulose is added to a solid preparation containing trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide. A method for improving the solubility of the drug,
(27) Amorphization inducer in a solid preparation containing trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide and carboxymethylethylcellulose A method for improving the solubility of the drug, characterized in that
(28) By containing carboxymethyl ethyl cellulose, trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- at 60 minutes after the start of the test in the second dissolution solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method A method of controlling the elution rate of (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxyamide to 60% or more and controlling the elution rate to 70% or more after 180 minutes,
About.
本発明の固形製剤は、製剤からのＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、特にトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドの溶出を増大させることができる。また、本発明の固形製剤は、好ましくは長期間保存後も非晶質状態が維持された安定な製剤である。さらに好ましくは、製剤（例えば、錠剤）のサイズが小型化され、服用性も改善される。 The solid formulation of the present invention increases the elution of NPYY5 receptor antagonists, especially trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide from the formulation Can be made. The solid preparation of the present invention is preferably a stable preparation that is maintained in an amorphous state even after long-term storage. More preferably, the size of the preparation (eg, tablet) is reduced, and the ingestion is improved.
本発明で使用される主薬のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤は、好ましくは前記式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、ＷＯ０１／３７８２６国際公開パンフレット、ＷＯ０３／０７６３７４国際公開パンフレットに記載されている。 The main NPYY5 receptor antagonist used in the present invention is preferably a compound represented by the above formula (I), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, WO01 / 37826 It is described in an international publication pamphlet, WO03 / 076374 international publication pamphlet.
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１における「低級アルキル」は好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜６、最も好ましくはイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
その他の場合における「低級アルキル」は好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；
（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される等が挙げられる。
Ｚ以外における「置換基を有していてもよい低級アルキル」（例えばＲ１における場合等）の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「フェニル低級アルキルチオ」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルベンゾイル」および「低級アルコキシベンゾイル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」における「低級アルケニル」部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「アシル」とは（１）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、（２）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび（３）炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基としては置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「アリール低級アルコキシカルボニル」のアリール部分も同様である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよいアリール」および「置換基を有していてもよいフェニル」は、置換基群α、置換基群αから選択される置換可能な１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル等で置換されていてもよい「アリール」、「フェニル」を包含する。
Ｚ以外の「置換基を有していてもよいアリール」および「置換基を有していてもよいフェニル」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「非芳香族炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「ビシクロアルキル」を包含する。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」とは、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキル」および「置換基を有していてもよいアリール」を包含する。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。
「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」および「ヘテロ環置換フェニル」のヘテロ環式基部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「低級アルキレン」とは、メチレンが１〜６個、好ましくは２個〜６個、さらに好ましくは３〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。
「低級アルケニレン」とは、メチレンが２〜６個、好ましくは３個〜６個、さらに好ましくは４〜５個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を１つ除いてできる２価の基である。Ｘにおける「シクロアルキレン」では１，４−シクロヘキサンジイルが好ましい。
「シクロアルケニレン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも１つの二重結合を有する基を包含する。
「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタチレン、ビシクロ［２．２．２］オクチレン、ビシクロ［３．２．１］オクチレン等が挙げられる。
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。
「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の貴を包含する。好ましくはフェニレンである。
「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロ環ジイル」のうち、芳香属性を有するものを包含する。具体的にはピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイルおよびチオフェンジイル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」、「置換基を有していてもよいシクロヘキシレン」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキレン」「置換基を有していてもよいシクロアルケニレン」、「置換基を有していてもよいフェニレン」、「置換基を有していてもよいヘテロ環ジイル」および「置換基を有していてもよいピペリジニレン」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の置換可能な基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニル等である。任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。
「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
「溶媒和物」とは、好ましくは水和物であり、本発明に係る化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
「プロドラッグ」とは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）がカルボキシを有する場合は、化合物（Ｉ）のカルボキシと適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、または化合物（Ｉ）のカルボキシと適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）がヒドロキシを有する場合は、例えば化合物（Ｉ）のヒドロキシと適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）がアミノを有する場合は、化合物（Ｉ）のアミノと適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。また、Ｘがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。
式（Ｉ）で示される化合物としては、好ましくはトランス−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（以下、Ｓ−２３６７ともいう）や、以下の化合物が挙げられる。
特に好ましい化合物としては、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（Ｓ−２３６７）である。当該化合物は、室温下においては結晶である。In the present specification, “halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
“Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Examples thereof include n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl and n-decyl.
“Lower alkyl” in R 1 is preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, and most preferably isopropyl or t-butyl.
“Lower alkyl” in other cases preferably has 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
Examples of the substituent of “optionally substituted lower alkyl” in Z include (1) halogen; (2) cyano;
(3) (i) hydroxy, (ii) lower alkoxy, (iii) mercapto, (iv) lower, each optionally substituted with one or more substitutable groups selected from the substituent group β defined below. Alkylthio, (v) acyl, (vi) acyloxy, (vii) carboxy, (viii) lower alkoxycarbonyl, (ix) imino, (x) carbamoyl, (xi) thiocarbamoyl, (xii) lower alkylcarbamoyl, (xiii) And lower alkylthiocarbamoyl, (xiv) amino, (xv) lower alkylamino, or (xvi) represented by heterocyclic carbonyl.
Examples of the substituent of “lower alkyl optionally having a substituent” other than Z (for example, in the case of R 1 ) include one or more groups selected from the substituent group β, and an arbitrary position is It may be substituted with these substituents.
Substituent group β is halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, A group consisting of cycloalkyl, phenyl, phenoxy, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, halogenophenyl, naphthyl and heterocyclic groups.
“Lower alkoxy”, “lower alkoxycarbonyl”, “lower alkoxycarbonyl lower alkyl”, “lower alkylphenyl”, “lower alkoxyphenyl”, “lower alkylcarbamoyl”, “lower alkylthiocarbamoyl”, “lower alkylamino”, “ “Halogeno lower alkyl”, “hydroxy lower alkyl”, “phenyl lower alkoxy”, “lower alkylthio”, “phenyl lower alkylthio”, “lower alkoxycarbonylamino”, “lower alkoxycarbonyl lower alkenyl”, “lower alkylsulfinyl”, “ The lower alkyl part of “lower alkylsulfonyl”, “aryl lower alkoxycarbonyl”, “lower alkylbenzoyl” and “lower alkoxybenzoyl” is the same as the above “lower alkyl”.
Examples of the substituent of “lower alkoxy optionally having substituent (s)” include one or more groups selected from substituent group β, preferably phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl or heterocyclic ring Formula group.
“Cycloalkyl” includes cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Examples of the substituent of “optionally substituted cycloalkyl” include one or more groups selected from the substituent group α, and any position may be substituted.
“Bicycloalkyl” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl.
“Lower alkenyl” is a straight or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Is included. Specific examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl and decenyl.
The “lower alkenyl” moiety in the “lower alkoxycarbonyl-lower alkenyl” is the same as the above “lower alkenyl”.
The substituent of “optionally substituted lower alkenyl” includes halogen, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl. , Cyano, cycloalkyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl and / or heterocyclic group.
“Acyl” means (1) straight or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, most preferably 1 to 4 carbon atoms, and (2) carbon number. 4 to 9, preferably 4 to 7 carbon cycloalkylcarbonyl and (3) 7 to 11 arylcarbonyl are included. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and benzoyl.
The acyl part of “acyloxy” is the same as above.
“Cycloalkenyl” includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cyclohexenyl. Sadienyl and the like can be mentioned.
Examples of the substituent of “optionally substituted cycloalkenyl” include one or more groups selected from substituent group β.
Examples of the substituent of the “optionally substituted amino” include the substituent group β, the optionally substituted benzoyl and / or the optionally substituted heterocyclic carbonyl (here And the substituent includes hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and / or lower alkylthio).
“Aryl” is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Also included are aryls fused with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups, and specific examples include indanyl, indenyl, biphenylyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl. Particularly preferred is phenyl.
The same applies to the aryl moiety of “aryl lower alkoxycarbonyl”.
The “optionally substituted aryl” and the “optionally substituted phenyl” in Z are one or more substitutable groups selected from the substituent group α and the substituent group α. It includes “aryl” and “phenyl” which may be substituted with lower alkyl which may be substituted.
Examples of the substituent of “optionally substituted aryl” and “optionally substituted phenyl” other than Z include one or more groups selected from the substituent group β.
The “hydrocarbon cyclic group” includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”.
The “non-aromatic hydrocarbon cyclic group” includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “bicycloalkyl”.
The “hydrocarbon cyclic group which may have a substituent” means the above “cycloalkyl which may have a substituent”, “cycloalkenyl which may have a substituent”, “substitution” It includes “bicycloalkyl which may have a group” and “aryl which may have a substituent”.
"Heterocyclic group" includes a heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl 5- to 6-membered heteroaryl such as pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and thienyl; indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, Cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzo Sazolyl, benzoxiadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazini Bicyclic condensed heterocyclic groups such as quinazolinyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, dihydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydrobenzothienyl; carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl A tricyclic fused heterocyclic group of: dioxanyl, thilanyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazole Includes non-aromatic heterocyclic groups such as linyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl .
A condensed heterocyclic group condensed with a ring other than a heterocyclic ring (for example, benzothiazolyl) may have a bond on any ring.
The substituent of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” is the same as the above-mentioned “aryl optionally having substituent (s)”.
The heterocyclic group moiety of “heterocyclic carbonyl”, “heterocyclic oxy”, “heterocyclic thio” and “heterocyclic substituted phenyl” is the same as the above “heterocyclic group”.
“Lower alkylene” includes a divalent group in which 1 to 6, preferably 2 to 6, and more preferably 3 to 6 methylenes are continuous. Specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetra Examples include methylene, pentamethylene and hexamethylene. Particularly preferred is tetramethylene.
The lower alkylene part of “lower alkylenedioxy” is the same as the above “lower alkylene”, preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
“Lower alkenylene” is a divalent group in which 2 to 6, preferably 3 to 6, more preferably 4 to 5 methylenes are continuous, and at least one of the carbon-carbon bonds is a double bond. Is included.
“Cycloalkylene” is a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “cycloalkyl”. The “cycloalkylene” in X is preferably 1,4-cyclohexanediyl.
The “cycloalkenylene” includes a group having at least one double bond in the ring of the cycloalkylene.
“Bicycloalkylene” includes a group formed by removing one hydrogen from the above “bicycloalkyl”. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.2.2] octylene, bicyclo [3.2.1] octylene.
The “heterocyclic diyl” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “heterocyclic group”. Preferred are piperidine diyl, piperazine diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrazine diyl, pyrrolidine diyl or pyrrole diyl, and more preferred is piperidine diyl.
“Arylene” includes a divalent noble formed by removing one hydrogen atom from the above “aryl”. Preferable is phenylene.
The “heteroarylene” includes those having the aromatic attribute among the above “heterocyclic diyl”. Specifically, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, pyridine diyl, pyridazine diyl, pyrimidine diyl, pyrazine diyl, triazole diyl, triazine diyl, isoxazole diyl, oxazole diyl, oxadiazole diyl, isothiazole diyl, thiazole diyl, thiadiazole diyl , Flangedyl and thiophenediyl.
“Lower alkylene optionally having substituent”, “lower alkenylene optionally having substituent”, “cycloalkylene optionally having substituent”, “having substituent” May be substituted cyclohexylene ”,“ bicycloalkylene optionally having substituent ”,“ cycloalkenylene optionally having substituent ”,“ phenylene optionally having substituent ”,“ substituent Examples of the substituent of “optionally substituted heterocyclic diyl” and “optionally substituted piperidinylene” include one or more substitutable groups selected from the substituent group β, preferably And halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl and the like. Any position may be substituted with these groups.
“Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid; ammonium, Examples include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
The “solvate” is preferably a hydrate, and one molecule of the compound according to the present invention may be coordinated with an arbitrary number of water molecules.
A “prodrug” is a derivative of a compound according to the invention having a chemically or metabolically degradable group and is pharmaceutically active in vivo by solvolysis or under physiological conditions It is the compound which becomes. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
For example, when compound (I) according to the present invention has carboxy, an ester derivative produced by reacting carboxy of compound (I) with an appropriate alcohol, or carboxy of compound (I) and an appropriate amine Examples are prodrugs such as amide derivatives produced by reacting.
For example, when the compound (I) according to the present invention has a hydroxy, a compound such as an acyloxy derivative produced by reacting the hydroxy of the compound (I) with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride, for example. Drugs are exemplified.
For example, when the compound (I) according to the present invention has an amino, such as an amide derivative produced by reacting the amino of the compound (I) with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride Prodrugs are exemplified.
When the compound (I) according to the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.). In addition, when the compound (I) according to the present invention has a double bond, both of the E-form and the Z-form can be present. In addition, when X is cycloalkylene, both cis and trans forms are included.
The compound represented by the formula (I) is preferably trans-N- (4-((2S, 6R) -2,6-dimethylmorpholino) phenyl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide, Trans-N- (6- (5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) pyridin-3-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide, trans-N- (6- (4 -Trifluoromethyl) phenyl) pyridin-3-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide, trans-N- (6-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) -4- (tarsha Rubutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide, trans-N- (5 Trifluoromethyl-2-yl) -4- (tert-butyl sulfonylamino) cyclohexane carboxamide (hereinafter, referred to as S-2367) and, of compounds below.
A particularly preferred compound is trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide (S-2367). The compound is a crystal at room temperature.
本発明の製剤中のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、特にＳ−２３６７の含有量は、好ましくは、溶解性が改善でき、かつ薬効を生じさせる含有量であり、製剤全量に対して、（１）通常、５〜５０重量％、（２）好ましくは、１０〜４０重量％、（３）より好ましくは、１５〜３０重量％、（４）さらに好ましくは、２０〜３０重量％、（５）特に好ましくは、２５〜３０重量％である。この量よりも少なければ、十分な薬効が得られないか、または製剤が大型化する可能性があり、この量よりも多ければ、溶解性を十分には改善できない恐れがある。 The content of the NPYY5 receptor antagonist, particularly S-2367, in the preparation of the present invention is preferably a content that can improve solubility and produce a medicinal effect. 5 to 50 wt%, (2) preferably 10 to 40 wt%, (3) more preferably 15 to 30 wt%, (4) more preferably 20 to 30 wt%, (5) particularly preferred Is 25-30% by weight. If the amount is less than this amount, sufficient drug efficacy may not be obtained, or the preparation may be enlarged, and if it is more than this amount, the solubility may not be sufficiently improved.
本発明の製剤中のＮＰＹＹ５受容体拮抗剤は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されないが、好ましくは水溶解度が低い、いわゆる難水溶性薬物である。ここで、薬物の水溶解度とは、消化管内環境として考え得るｐＨが１〜８の範囲の緩衝液および水、代表的には、日本薬局方の溶出試験第１液、溶出試験第２液、水のいずれかに対する３７℃における薬物の溶解度をいい、１００μｇ／ｍＬ以下、さらには５０μｇ／ｍＬ以下、さらには１０μｇ／ｍＬ以下が例示される。特に、難水溶性薬物であるＳ−２３６７（日本薬局方 溶解度試験による溶解度：約３．５μｇ／ｍＬ（溶出試験第２液（３７℃））であっても、溶解性を改善できる。 The NPYY5 receptor antagonist in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a drug that can be administered orally, but is preferably a so-called poorly water-soluble drug having low water solubility. Here, the water solubility of the drug is a buffer solution and water having a pH range of 1 to 8 that can be considered as the environment in the digestive tract, typically, the first solution of the dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia, the second solution of the dissolution test, The solubility of a drug at 37 ° C. in any one of water is 100 μg / mL or less, further 50 μg / mL or less, and further 10 μg / mL or less. In particular, even if it is S-2367 (solubility by a Japanese Pharmacopoeia solubility test: about 3.5 microgram / mL (dissolution test 2nd liquid (37 degreeC))) which is a poorly water-soluble drug, solubility can be improved.
非晶質安定化剤とは、好ましくは難水溶性薬物の結晶構造を非晶質化誘導剤でゆるがせた上で、その結晶格子の変揺状態に相互作用して非晶質状態を安定化するものである。しかし、非晶質化誘導剤を配合せず、それ自身単独でも化合物の結晶を非晶質状態にすることができる非晶質安定化剤も含まれる。具体的にはカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が好ましい。 Amorphous stabilizers preferably stabilize the amorphous state by loosening the crystal structure of a poorly water-soluble drug with an amorphization inducer and interacting with the rocking state of the crystal lattice. It is to become. However, an amorphous stabilizer that can convert the crystal of the compound into an amorphous state by itself without blending an amorphization inducer is also included. Specifically, carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC) is preferable.
ＣＭＥＣとは、セルロースのカルボキシメチル及びエチルの混合エーテルである。ＣＭＥＣは、医薬品添加物規格に収載のものであればよいが、好ましくは、医薬品添加物規格による定量法で、カルボキシメチル基（-ＣＨ２ＣＯＯＨ）８．９〜１４．９％及びエトキシル基（-ＯＣ２Ｈ５）３２．５〜４３．０％を含むものであればよい。具体的には、ＣＭＥＣ（三洋化成工業株式会社製）が例示される。CMEC is a mixed ether of cellulose carboxymethyl and ethyl. The CMEC may be any of those listed in the Pharmaceutical Additives Standard, but preferably it is 8.9 to 14.9% carboxymethyl group (—CH 2 COOH) and an ethoxyl group ( -OC 2 H 5) as long as it contains a 32.5 to 43.0%. Specifically, CMEC (manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) is exemplified.
本発明の製剤中におけるＣＭＥＣの含有量は、好ましくは、主薬の溶解性が改善できる含有量であり、製剤全量に対して、（１）通常、５０〜９５重量％、（２）好ましくは、６０〜９０重量％、（３）より好ましくは、７０〜８５重量％、（４）さらに好ましくは、７０〜８０重量％、（５）特に好ましくは、７０〜７５重量％である。この量よりも少なければ、ＣＭＥＣの結晶析出抑制効果が減るために、製造工程において薬物が結晶化し、非晶質製剤を得ることができない可能性があり、この量よりも多ければ、相対的に主薬の含量が低下し、製剤全体の投与量が多くなる恐れがある。 The content of CMEC in the preparation of the present invention is preferably a content capable of improving the solubility of the active ingredient, and is (1) usually 50 to 95% by weight, (2) preferably, based on the total amount of the preparation. 60 to 90% by weight, (3) more preferably 70 to 85% by weight, (4) more preferably 70 to 80% by weight, and (5) particularly preferably 70 to 75% by weight. If the amount is less than this amount, the CMEC crystal precipitation suppression effect is reduced, so that the drug may crystallize in the production process, and an amorphous preparation may not be obtained. The content of the active ingredient may be reduced, and the dosage of the whole preparation may be increased.
本発明の固形製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５〜５０重量％、ＣＭＥＣが５０〜９５重量％である。（２）好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜４０重量％、ＣＭＥＣが６０〜９０重量％である。（３）より好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１５〜３０重量％、ＣＭＥＣが７０〜８５重量％である。（４）さらに好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が２０〜３０重量％、ＣＭＥＣが７０〜８０重量％である。（５）特に好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が２５〜３０重量％、ＣＭＥＣが７０〜７５重量％である。 One of the preferable embodiments of the solid preparation of the present invention is (1) usually 5 to 50% by weight of NPYY5 receptor antagonist and 50 to 95% by weight of CMEC with respect to the total amount of the preparation. (2) Preferably, the NPYY5 receptor antagonist is 10 to 40% by weight, and the CMEC is 60 to 90% by weight. (3) More preferably, the NPYY5 receptor antagonist is 15 to 30% by weight, and the CMEC is 70 to 85% by weight. (4) More preferably, the NPYY5 receptor antagonist is 20 to 30% by weight and the CMEC is 70 to 80% by weight. (5) Particularly preferably, the NPYY5 receptor antagonist is 25 to 30% by weight, and the CMEC is 70 to 75% by weight.
本発明の固形製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、Ｓ−２３６７が５〜５０重量％、ＣＭＥＣが５０〜９５重量％である。（２）好ましくは、Ｓ−２３６７が１０〜４０重量％、ＣＭＥＣが６０〜９０重量％である。（３）より好ましくは、Ｓ−２３６７が１５〜３０重量％、ＣＭＥＣが７０〜８５重量％である。（４）さらに好ましくは、Ｓ−２３６７が２０〜３０重量％、ＣＭＥＣが７０〜８０重量％である。（５）特に好ましくは、Ｓ−２３６７が２５〜３０重量％、ＣＭＥＣが７０〜７５重量％である。 One of the preferable embodiments of the solid preparation of the present invention is (1) usually 5 to 50% by weight of S-2367 and 50 to 95% by weight of CMEC with respect to the total amount of the preparation. (2) Preferably, S-2367 is 10 to 40% by weight and CMEC is 60 to 90% by weight. (3) More preferably, S-2367 is 15 to 30% by weight and CMEC is 70 to 85% by weight. (4) More preferably, S-2367 is 20 to 30% by weight and CMEC is 70 to 80% by weight. (5) Particularly preferably, S-2367 is 25 to 30% by weight and CMEC is 70 to 75% by weight.
本発明の固形製剤の好ましい態様の１つは、Ｓ−２３６７とＣＭＥＣの重量比が（１）通常、Ｓ−２３６７：ＣＭＥＣ＝１：１〜１：１９である。（２）好ましくは、Ｓ−２３６７：ＣＭＥＣ＝１：１．５〜１：９である。（３）より好ましくは、Ｓ−２３６７：ＣＭＥＣ＝１：２．３３〜１：５．６７である。（４）さらに好ましくは、Ｓ−２３６７：ＣＭＥＣ＝１：２．３３〜１：４である。（５）特に好ましくは、Ｓ−２３６７：ＣＭＥＣ＝１：２．３３〜１：３である。 In one preferred embodiment of the solid preparation of the present invention, the weight ratio of S-2367 to CMEC is (1) usually S-2367: CMEC = 1: 1 to 1:19. (2) Preferably, S-2367: CMEC = 1: 1.5 to 1: 9. (3) More preferably, S-2367: CMEC = 1: 2.33 to 1: 5.67. (4) More preferably, S-2367: CMEC = 1: 2.33 to 1: 4. (5) S-2367: CMEC = 1: 2.33 to 1: 3 is particularly preferable.
本発明で使用される非晶質化誘導剤とは、難水溶性薬物の結晶格子エネルギーを低エネルギー方向に変化させ、かつ、同一温度にて結晶格子のゆらぎを大きくする機能・性質をもつ化合物である。具体的には、アミノ酸又はその塩（アスパラギン酸とそのナトリウム塩、マグネシウム塩等、グリシン、アラニン、グルタミン酸類及び塩酸グルタミン酸等）、アスパルテーム、エリソルビン酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩（ナトリウム塩）、ステアリン酸エステル、アミノエチルスルホン酸、イノシトール、エチル尿素、クエン酸若しくはその塩（三ナトリウム、二ナトリウム、二水素ナトリウム等の塩、カルシウム塩等）、グリチルリチン酸若しくはその塩（三ナトリウム、二ナトリウム等のナトリウム塩、二アンモニウム、モノアンモニウム等のアンモニウム塩、カリウム塩等）、グルコン酸又はその塩（ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、クレアチニン、サリチル酸若しくはその塩（ナトリウム塩等）、酒石酸若しくはその塩（ナトリウム塩、カリウム・ナトリウム塩、水素・カリウム塩等）、コハク酸若しくはその塩（ニナトリウム、一ナトリウム等のナトリウム塩）、酢酸カルシウム、サッカリンナトリウム、水酸化アルミニウム、ソルビン酸若しくはその塩（カリウム塩等）、デヒドロ酢酸若しくはその塩（ナトリウム塩等）、チオリンゴ酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、尿素、フマル酸若しくはその塩（ナトリウム塩等）、マクロゴール類、マルトース、マルトール、マレイン酸、マンニトール、メグルミン、デスオキシコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリン等があげられる。 The amorphization inducer used in the present invention is a compound having a function / property that changes the crystal lattice energy of a poorly water-soluble drug in a lower energy direction and increases fluctuation of the crystal lattice at the same temperature. It is. Specifically, an amino acid or a salt thereof (aspartic acid and its sodium salt, magnesium salt, etc., glycine, alanine, glutamic acid and glutamic acid hydrochloride, etc.), aspartame, erythorbic acid or a salt thereof, ascorbic acid or a salt thereof (sodium salt) , Stearic acid ester, aminoethylsulfonic acid, inositol, ethylurea, citric acid or its salt (trisodium, disodium, sodium dihydrogen salt, calcium salt, etc.), glycyrrhizic acid or its salt (trisodium, disodium) Sodium salts such as diammonium and monoammonium, potassium salts, etc.), gluconic acid or salts thereof (sodium salts, calcium salts, magnesium salts etc.), creatinine, salicylic acid or salts thereof (sodium) ), Tartaric acid or its salts (sodium salt, potassium / sodium salt, hydrogen / potassium salt, etc.), succinic acid or its salts (sodium salt such as disodium, monosodium), calcium acetate, sodium saccharin, aluminum hydroxide, sorbine Acid or salt thereof (potassium salt, etc.), dehydroacetic acid or salt thereof (sodium salt, etc.), sodium thiomalate, nicotinamide, urea, fumaric acid or salt thereof (sodium salt, etc.), macrogol, maltose, maltol, Examples thereof include maleic acid, mannitol, meglumine, sodium desoxycholate and phosphatidylcholine.
非晶質化誘導剤として、好ましくは、アミノ酸又はその塩（アスパラギン酸とそのナトリウム塩、マグネシウム塩等、グリシン、アラニン、グルタミン酸類及び塩酸グルタミン酸等）、アスコルビン酸又はその塩（ナトリウム塩等）、ステアリン酸エステル、アミノエチルスルホン酸、エチル尿素、クエン酸若しくはその塩（三ナトリウム、ニナトリウム、ニ水素ナトリウム等の塩、カルシウム塩）、グリチルリチン酸又はその塩（三ナトリウム、二ナトリウム等のナトリウム塩、二アンモニウム、モノアンモニウム等のアンモニウム塩、カリウム塩等）、クレアチニン、酒石酸又はその塩（ナトリウム塩、ナトリウム・カリウム塩、水素・カリウム塩等）、コハク酸若しくはその塩（ニナトリウム、一ナトリウム等のナトリウム塩）、サッカリンナトリウム、ニコチン酸アミド、尿素、フマル酸又はその塩（ナトリウム塩等）、マクロゴール類、マルトース、マルトール、マンニトール及びメグルミン等があげられる。 As an amorphization inducer, preferably, an amino acid or a salt thereof (aspartic acid and its sodium salt, magnesium salt, etc., glycine, alanine, glutamic acid, glutamic acid hydrochloride, etc.), ascorbic acid or a salt thereof (sodium salt, etc.), Stearic acid ester, aminoethylsulfonic acid, ethylurea, citric acid or salts thereof (salts such as trisodium, disodium and sodium dihydrogen, calcium salts), glycyrrhizic acid or salts thereof (sodium salts such as trisodium and disodium) , Ammonium salts such as diammonium and monoammonium, potassium salts, etc.), creatinine, tartaric acid or salts thereof (sodium salts, sodium / potassium salts, hydrogen / potassium salts, etc.), succinic acid or salts thereof (disodium, monosodium, etc.) Sodium salt) Sodium phosphate, nicotinamide, urea, fumaric acid or a salt thereof (sodium salt), macrogols, maltose, maltol, mannitol and meglumine, and the like.
非晶質化誘導剤として、より好ましくは、アミノ酸又はその塩（アスパラギン酸とそのナトリウム塩、マグネシウム塩等、グリシン、アラニン、グルタミン酸類及び塩酸グルタミン酸等）、エチル尿素、グリチルリチン酸又はその塩（三ナトリウム、二ナトリウム等のナトリウム塩、二アンモニウム、モノアンモニウム等のアンモニウム塩、カリウム塩等）、酒石酸又はその塩（ナトリウム塩、ナトリウム・カリウム塩、水素・カリウム塩等）、コハク酸若しくはその塩（ニナトリウム、一ナトリウム等のナトリウム塩）、サッカリンナトリウム、ニコチン酸アミド及び尿素、マルトース、マルトール、マンニトール及びメグルミン等があげられる。特に好ましくは、尿素である。 More preferably, the amorphization-inducing agent is an amino acid or a salt thereof (aspartic acid and its sodium salt, magnesium salt, etc., glycine, alanine, glutamic acid, glutamic acid hydrochloride, etc.), ethyl urea, glycyrrhizic acid or a salt thereof (three Sodium, sodium salts such as disodium, ammonium salts such as diammonium and monoammonium, potassium salts, etc.), tartaric acid or salts thereof (sodium salts, sodium / potassium salts, hydrogen / potassium salts, etc.), succinic acid or salts thereof ( Sodium salts such as disodium and monosodium), sodium saccharin, nicotinamide and urea, maltose, maltol, mannitol and meglumine. Particularly preferred is urea.
本発明の製剤中における非晶質化誘導剤の含有量は、溶解性が改善できる含有量であり、製剤全量に対して、（１）通常、８重量％未満、（２）好ましくは、０．１〜６重量％、（３）より好ましくは、０．５〜５重量％、（４）さらに好ましくは、１〜４．５重量％、（５）特に好ましくは、２〜４重量％である。二種類以上の非晶質化誘導剤を併用してもよいが、併用する場合、これらを合わせた量が当該含有量の範囲内であればよい。この量よりも少なければ、薬物の溶解性を増大することができない可能性があり、この量よりも多ければ、薬物の溶解性を低減し、非晶質化誘導剤の副作用が生じる恐れがあり、また、製造工程における非晶質安定化剤（特に水溶性高分子）の結晶析出抑制効果が減るために、溶媒を除去する際に薬物が結晶化しやすくなり、非晶質製剤を得るのが困難となる可能性が大きい。 The content of the amorphization-inducing agent in the preparation of the present invention is a content that can improve solubility, and is (1) usually less than 8% by weight, (2) preferably 0, based on the total amount of the preparation. 0.1 to 6% by weight, (3) more preferably 0.5 to 5% by weight, (4) more preferably 1 to 4.5% by weight, and (5) particularly preferably 2 to 4% by weight. is there. Two or more types of amorphization inducers may be used in combination, but when used in combination, the combined amount may be within the range of the content. If the amount is less than this amount, it may not be possible to increase the solubility of the drug. If the amount is more than this amount, the solubility of the drug may be reduced and side effects of the amorphization inducer may occur. In addition, since the effect of suppressing the crystal precipitation of the amorphous stabilizer (particularly water-soluble polymer) in the production process is reduced, the drug is easily crystallized when the solvent is removed, and an amorphous preparation is obtained. It is likely to be difficult.
本発明の固形製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が５重量％以上、ＣＭＥＣが５０重量％以上、非晶質化誘導剤が８重量％未満、（２）好ましくはＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜４０重量％、ＣＭＥＣが５４〜８９．９重量％、非晶質化誘導剤が０．１〜６重量％、（３）より好ましくはＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜３０重量％、ＣＭＥＣが６５〜８９．５重量％、非晶質化誘導剤が０．５〜５重量％、（４）さらに好ましくはＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１０〜２０重量％、ＣＭＥＣが７５．５〜８９重量％、非晶質化誘導剤が１〜４．５重量％、（５）特に好ましくはＮＰＹＹ５受容体拮抗剤が１５〜２０重量％、ＣＭＥＣが７６〜８３重量％、非晶質化誘導剤が２〜４重量％である。
One of the preferred embodiments of the solid preparation of the present invention is that (1) the NPYY5 receptor antagonist is usually 5% by weight or more, the CMEC is 50% by weight or more, and the amorphization inducer is 8% relative to the total amount of the preparation. Less than wt%, (2) preferably 10-40 wt% NPYY5 receptor antagonist, 54-89.9 wt% CMEC, 0.1-6 wt% amorphization inducer, from (3) Preferably, NPYY5 receptor antagonist is 10 to 30% by weight, CMEC is 65 to 89.5% by weight, Amorphization inducer is 0.5 to 5% by weight, (4) More preferably,
本発明の固形製剤の好ましい態様の１つは、製剤全量に対して、（１）通常、Ｓ−２３６７が５重量％以上、ＣＭＥＣが５０重量％以上、尿素が８重量％未満、（２）好ましくはＳ−２３６７が１０〜４０重量％、ＣＭＥＣが５４〜８９．９重量％、尿素が０．１〜６重量％、（３）より好ましくはＳ−２３６７が１０〜３０重量％、ＣＭＥＣが６５〜８９．５重量％、尿素が０．５〜５重量％、（４）さらに好ましくはＳ−２３６７が１０〜２０重量％、ＣＭＥＣが７５．５〜８９重量％、尿素が１〜４．５重量％、（５）特に好ましくはＳ−２３６７が１５〜２０重量％、ＣＭＥＣが７６〜８３重量％、尿素が２〜４重量％である。 One of the preferred embodiments of the solid preparation of the present invention is as follows: (1) Usually, S-2367 is 5% by weight or more, CMEC is 50% by weight or more, urea is less than 8% by weight, and (2) Preferably, S-2367 is 10 to 40% by weight, CMEC is 54 to 89.9% by weight, urea is 0.1 to 6% by weight, and (3), more preferably, S-2367 is 10 to 30% by weight and CMEC is 65-89.5 wt%, urea 0.5-5 wt%, (4) More preferably S-2367 is 10-20 wt%, CMEC is 75.5-89 wt%, urea is 1-4. 5% by weight, (5) Particularly preferably, S-2367 is 15 to 20% by weight, CMEC is 76 to 83% by weight, and urea is 2 to 4% by weight.
非晶質化誘導剤は、本発明の固形製剤中に実質的に含有されていなくても、主薬（特にＳ−２３６７）の溶出性は、十分に改善されるが、主薬含量によっては、非晶質化誘導剤が含まれているほうが好ましい場合もある。特に、Ｓ−２３６７が２０％の場合、非晶質化誘導剤の添加により、溶出性が改善される。 Even if the amorphization-inducing agent is not substantially contained in the solid preparation of the present invention, the dissolution of the active ingredient (especially S-2367) is sufficiently improved, but depending on the active ingredient content, It may be preferred that a crystallization inducer is included. In particular, when S-2367 is 20%, elution is improved by adding an amorphization inducer.
本発明製剤の製造方法は、好ましくは、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤（特にＳ−２３６７）、ＣＭＥＣ、所望により非晶質化誘導剤を溶媒に溶解し、当該溶媒を除去し、得られた固形物を適度な粒度まで粉砕する。溶媒としては、これらの原料が溶解する溶媒であればよい。具体的な溶媒としては、水、アルコール、アセトン、ハロゲン化炭素およびこれらの混合物である。また、溶媒を除去する方法としては、加温減圧や噴霧乾燥（スプレードライ）がある。 The preparation method of the present invention is preferably prepared by dissolving an NPYY5 receptor antagonist (particularly S-2367), CMEC, and optionally an amorphization inducer in a solvent, removing the solvent, and obtaining the solid product To a suitable particle size. The solvent may be any solvent that can dissolve these raw materials. Specific solvents are water, alcohol, acetone, carbon halide and mixtures thereof. Moreover, as a method of removing a solvent, there exist a heating pressure reduction and spray drying (spray drying).
噴霧乾燥法としては、好ましくはスプレードライヤーが用いられる。製造条件としては、本発明製剤が収率よく得られる条件であればよい。例えば、固形分濃度約１〜２０％の主薬を含有する液を出口温度５０〜１１０℃の条件で噴霧する。 As the spray drying method, a spray dryer is preferably used. Production conditions may be any conditions that allow the preparation of the present invention to be obtained in good yield. For example, a liquid containing a main ingredient having a solid content concentration of about 1 to 20% is sprayed under conditions of an outlet temperature of 50 to 110 ° C.
本発明の固体製剤中の非晶質安定化剤であるＣＭＥＣや非晶質化誘導剤の量が、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤の溶解性や安定性に影響することが明らかとなった。なお、本発明の製剤中の主薬の安定性は、粉末Ｘ線回折測定によって非晶質化状態を確認することによって評価した。 It has been clarified that the amount of CMEC and an amorphization inducer in the solid preparation of the present invention affects the solubility and stability of the NPYY5 receptor antagonist. The stability of the active ingredient in the preparation of the present invention was evaluated by confirming the amorphous state by powder X-ray diffraction measurement.
本発明の固形製剤は、固体の粉末状、顆粒状、塊状等で得られる。本発明製剤が塊状で得られても粉砕等することによって、粉末を得ることができる。該粉末を顆粒剤や錠剤に含有することもできる。顆粒剤や錠剤で用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤等は従来から製剤学上で使用されているものを用いることができる。例えば、Ｄ−マンニトール等の賦形剤、カルメロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティング剤等がある。 The solid preparation of the present invention is obtained in the form of a solid powder, granules, lumps or the like. Even if the preparation of the present invention is obtained in the form of a lump, a powder can be obtained by pulverization or the like. The powder can also be contained in granules or tablets. As excipients, binders, lubricants and the like used in granules and tablets, those conventionally used in pharmaceutics can be used. For example, excipients such as D-mannitol, disintegrants such as carmellose calcium, binders such as hydroxypropylcellulose, lubricants such as magnesium stearate, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, and the like.
本発明の固形製剤の溶出性は、日本薬局方の第２法（パドル法、５０ｒｐｍ、溶出試験第２液、９００ｍＬ）で主薬（例：Ｓ−２３６７）の含量が２０ｍｇに相当する製剤について溶出試験をおこなった場合、溶出試験開始６０分後の溶出率が、（１）通常、３０分で４％以上、６０分で７％以上、１８０分で１５％以上、（２）好ましくは、３０分で１０％以上、６０分で１５％以上、１８０分で３０％以上、（３）より好ましくは、３０分で３０％以上、６０分で４０％以上、１８０分で５０％以上、（４）さらに好ましくは、３０分で４０％以上、６０分で５０％以上、１８０分で６０％以上、（５）特に好ましくは、３０分で５０％以上、６０分で６０％以上、１８０分で７０％以上である。
The dissolution property of the solid preparation of the present invention is that of the second method (paddle method, 50 rpm, dissolution solution second solution, 900 mL) of the Japanese Pharmacopoeia for a preparation in which the content of the main drug (eg, S-2367) is 20 mg. When the test was conducted, the
本発明の固形製剤において、安定な製剤とは、経時保存後においても非晶質状態が維持された製剤であり、特に、６０℃、ガラス瓶密栓条件下で１週間保存しても、主薬（例：Ｓ−２３６７）の非晶質状態を維持している固形製剤である。 In the solid preparation of the present invention, a stable preparation is a preparation that is maintained in an amorphous state even after storage over time. In particular, even if it is stored at 60 ° C. for 1 week under glass bottle sealing conditions, : S-2367) is a solid preparation maintaining the amorphous state.
本発明の固形製剤とすることにより、主薬の溶出性を高めることができるので、例えば、錠剤中の主薬配合量を低減でき、その結果、錠剤を小型化することができる。具体的には、本発明の固形製剤を用いる前のＳ−２３６７含有錠剤１錠あたりの重量は、約８４０ｍｇであったのに対し、本発明の固形製剤を用いた結果、錠剤１錠あたりの重量は、約４５０〜５５０ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇとなり、服用性が改善された。 By using the solid preparation of the present invention, the dissolution of the active ingredient can be enhanced, so that for example, the amount of the active ingredient in the tablet can be reduced, and as a result, the tablet can be miniaturized. Specifically, the weight per tablet containing S-2367 before using the solid preparation of the present invention was about 840 mg, whereas the result of using the solid preparation of the present invention was that per tablet. The weight was about 450 to 550 mg, preferably about 500 mg, and the ingestion was improved.
以下に実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら制限されるものではない。
（ＣＭＥＣ含有製剤の製造法）
ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤として、トランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（Ｓ−２３６７）を、非晶質化誘導剤として尿素（和光純薬社製）を、およびカルボキシメチルエチルセルロース （ＣＭＥＣ、三洋化成工業株式会社製、医薬品添加物規格適合品）を用いた。なお、Ｓ−２３６７は、ＷＯ０１／３７８２６国際公開パンフレット記載の方法に基づき製造した。アセトンに表１で示す処方量のＳ−２３６７とＣＭＥＣを加えて溶解させた。次に、尿素を添加する場合には、エタノールに処方量の尿素を加え、溶解させた。これらの溶解液を混合し、スプレードライヤー Ｂ−２９０／Ｂ−２９５ (ビュッヒ社製) を用い，出口温度約８０℃で噴霧乾燥し、粉末状態として、本発明の固形製剤を調製した。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
(Method for producing CMEC-containing preparation)
As an NPYY5 receptor antagonist, trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide (S-2367) is used as an amorphization inducer. Urea (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., a pharmaceutical additive standard compliant product) were used. In addition, S-2367 was manufactured based on the method of WO01 / 37826 international publication pamphlet. The prescribed amounts of S-2367 and CMEC shown in Table 1 were added to acetone and dissolved. Next, when adding urea, the prescribed amount of urea was added to ethanol and dissolved. These dissolved solutions were mixed and spray-dried at an outlet temperature of about 80 ° C. using a spray dryer B-290 / B-295 (manufactured by Büch) to prepare a solid preparation of the present invention in a powder state.
（溶出試験法）
上記方法で得られた本発明の固形製剤について、第１５改正日本薬局方に規定の方法に従い、溶出試験を行った。Ｓ−２３６７の濃度は、自動サンプリングシステム (オートサンプラー Ｗ ＰＡＳ−６１５（富山産業社製）、分光光度計ＵＶ−１７００（島津製作所社製））あるいは分光光度計 ８４５３型 （アジレント社製））を用いて測定した。溶出試験条件は以下のとおりである。
・試験法：日本薬局方 第２法（パドル法）回転速度５０ｒｐｍ
・試験液：溶出試験第２液（９００ｍＬ，３７℃）
・試験液採取時間：０、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０、１５０、１８０分
・検出波長：２４３ｎｍ
層長：５ｍｍ(Dissolution test method)
About the solid formulation of this invention obtained by the said method, the dissolution test was done according to the method prescribed | regulated to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. The concentration of S-2367 is determined using an automatic sampling system (Autosampler W PAS-615 (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), spectrophotometer UV-1700 (manufactured by Shimadzu Corporation)) or spectrophotometer 8453 (manufactured by Agilent). And measured. The dissolution test conditions are as follows.
・ Test method: Japanese Pharmacopoeia Method 2 (Paddle Method) Rotation speed 50rpm
・ Test solution: second solution for dissolution test (900 mL, 37 ° C.)
Test liquid collection time: 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180 minutes Detection wavelength: 243 nm
Layer length: 5mm
（ＨＰＬＣ測定条件）
・測定波長：２４２ｎｍ
・カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８ ＭＧ、３μｍ、３．０×５０ｍｍ、資生堂
・カラム温度：３５℃
・移動相：ＨＰＬＣ用メタノール／水混液（２７：７３）
・流量：約０．６ｍＬ／分
注入量：１５μＬ
溶出試験液中のＳ−２３６７含量は、以下の式で求めた。
（式１）
・ Measurement wavelength: 242 nm
Column: Capcell Pak C18 MG, 3 μm, 3.0 × 50 mm, Shiseido Column temperature: 35 ° C.
-Mobile phase: HPLC methanol / water mixture (27:73)
・ Flow rate: Approximately 0.6 mL / min Injection volume: 15 μL
The S-2367 content in the dissolution test solution was determined by the following formula.
(Formula 1)
（粉末Ｘ線回折測定）
本発明の固形製剤の粉末Ｘ線回折パターンを、粉末Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２０００（リガク社製）によって調べた。なお、粉末Ｘ線回折測定は、製造直後の製剤と６０℃、ガラス瓶密栓条件下１週間保存後の製剤について行なった。(Powder X-ray diffraction measurement)
The powder X-ray diffraction pattern of the solid preparation of the present invention was examined using a powder X-ray diffraction apparatus RINT2000 (manufactured by Rigaku Corporation). The powder X-ray diffraction measurement was performed on the preparation immediately after production and the preparation after storage at 60 ° C. for 1 week under glass bottle sealing conditions.
試験例１ ＣＭＥＣ含有製剤の溶出挙動
尿素を製剤中に含まず、Ｓ−２３６７およびＣＭＥＣの含有量が表１に示す通りの本発明の固形製剤を上記方法により製造した。これらの製剤について、上記方法によって溶出試験を行なった。
Ｓ−２３６７の溶出濃度を経時的に調べた結果、図１に示す通り、Ｓ−２３６７の含有量が１５〜３０重量％（実施例１〜４）であれば、溶出挙動は同じように推移し、溶出濃度は試験開始６０分後でほぼ１５〜１６μｇ／ｍＬであった。６０分後以降、ほぼ一定の濃度を維持することができた。一方、Ｓ−２３６７の含有量が５０重量％（参考例１）である場合、Ｓ−２３６７原体の溶出速度を上回ったが、溶出性はあまり改善されなかった。
As a result of examining the elution concentration of S-2367 over time, as shown in FIG. 1, when the content of S-2367 is 15 to 30% by weight (Examples 1 to 4), the elution behavior changes in the same manner. The elution concentration was approximately 15 to 16 μg /
Ｓ−２３６７の溶出濃度を溶出率に換算した結果を図２に示す。Ｓ−２３６７の含有量が１５〜３０重量％であれば、溶出率はほぼ同じように推移し、試験開始６０分後でほぼ６０％以上、１８０分後で７０％以上であった。 The result of converting the elution concentration of S-2367 into the elution rate is shown in FIG. When the content of S-2367 was 15 to 30% by weight, the dissolution rate changed in substantially the same way, approximately 60% or more after 60 minutes from the start of the test and 70% or more after 180 minutes.
試験例２ ＣＭＥＣ含有製剤の保存安定性
表１の製剤中の主薬（Ｓ−２３６７）の状態を確認するために、粉末Ｘ線回折測定をおこなった。その結果、図３に示すように、製造直後では、いずれの製剤でもＳ−２３６７の結晶のピークは検出されず、Ｓ−２３６７が非晶質化していた。一方、６０℃、ガラス瓶密栓条件下で１週間保存した場合、図４に示すように、Ｓ−２３６７が１５〜３０重量％の製剤は、Ｓ−２３６７の結晶ピークは観察されず、非晶質化状態を維持することができ、安定であったが、５０重量％の製剤は、Ｓ−２３６７の主結晶ピーク（２θ＝１６．９、１７．９、１８．９、２０．１°）が検出され、非晶質状態を維持することができなかった。Test Example 2 Storage stability of CMEC-containing preparation In order to confirm the state of the main drug (S-2367) in the preparation shown in Table 1, powder X-ray diffraction measurement was performed. As a result, as shown in FIG. 3, immediately after the production, no peak of S-2367 crystals was detected in any preparation, and S-2367 was amorphous. On the other hand, when stored at 60 ° C. for 1 week under the conditions of glass bottle sealing, as shown in FIG. The 50 wt.% Formulation had S-2367 main crystal peaks (2θ = 16.9, 17.9, 18.9, 20.1 °). It was detected and the amorphous state could not be maintained.
試験例３ ＣＭＥＣおよび尿素含有製剤の溶出挙動
表２、３に示す通り、Ｓ−２３６７を１５、２０重量％、尿素を４重量％含有した製剤を上記方法で製造し、溶出挙動を調べた。
図５、６に示す通り、Ｓ−２３６７が１５重量％の製剤の場合、尿素を添加しても溶出速度はほとんど変わらなかったが、Ｓ−２３６７が２０重量％の製剤の場合、尿素を添加すると、溶出速度が増大した。 As shown in FIGS. 5 and 6, in the case of a formulation with S-2367 of 15% by weight, the dissolution rate was almost the same even when urea was added. However, in the case of a formulation with S-2367 of 20% by weight, urea was added. Then, the elution rate increased.
試験例４ ＣＭＥＣおよび尿素含有製剤の保存安定性
表２、３の尿素含有製剤中の主薬（Ｓ−２３６７）の状態を確認するために、粉末Ｘ線回折測定をおこなった。その結果、図７、８に示す通り、製造直後、６０℃、ガラス瓶密栓条件下で１週間保存後のいずれにおいても、Ｓ−２３６７の結晶ピークは観察されず、非晶質化状態を維持することができ、当該製剤は安定であった。Test Example 4 Storage Stability of CMEC and Urea-Containing Formulation In order to confirm the state of the main drug (S-2367) in the urea-containing formulations shown in Tables 2 and 3, powder X-ray diffraction measurement was performed. As a result, as shown in FIGS. 7 and 8, the crystal peak of S-2367 is not observed immediately after production, and after storage for 1 week under glass bottle sealing conditions at 60 ° C., and maintains an amorphous state. And the formulation was stable.
本発明は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、特にトランス−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド（Ｓ−２３６７）の水溶解性が改善された、安定性の高い製剤を提供することができる。 The present invention relates to the water solubility of NPYY5 receptor antagonists, particularly trans-N- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -4- (tertiarybutylsulfonylamino) cyclohexanecarboxamide (S-2367). An improved and highly stable formulation can be provided.
Claims (28)
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、
ｎは１または２であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルケニレンまたは
であり、
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいアリーレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、ｐおよびｑは各々独立して０または１である）
であり、
−ＮＲ２−Ｘ−は
（式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Ｕは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）であってもよく、
ＹはＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯまたはＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基である］
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物およびカルボキシメチルエチルセルロースを含有することを特徴とする固形製剤。Formula (I):
[Wherein, R1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted aryl,
R2 is hydrogen or lower alkyl,
R1 and R2 together may form a lower alkylene,
n is 1 or 2,
X is a lower alkylene which may have a substituent,
Lower alkenylene which may have a substituent,
-CO-lower alkylene which may have a substituent,
Optionally substituted -CO-lower alkenylene or
And
Is an optionally substituted cycloalkylene, an optionally substituted cycloalkenylene, an optionally substituted bicycloalkylene, an optionally substituted arylene or a substituent And p and q are each independently 0 or 1)
And
-NR2-X- is
(Where
Is piperidinediyl, piperazinediyl, pyridinediyl, pyrazinediyl, pyrrolidinediyl or pyrrolediyl, and U is a single bond, lower alkylene or lower alkenylene),
Y is OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO or NR7CS;
R7 is hydrogen or lower alkyl,
Z is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted amino, optionally substituted lower alkoxy, substituted A hydrocarbon cyclic group which may have a group, or a heterocyclic group which may have a substituent]
And a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and carboxymethyl ethyl cellulose.
（式中、Ｘが
であり、
がヘテロ環ジイルであり、Ｒ１が置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルキル
または置換基を有していてもよい炭素数５〜６のシクロアルキルであり、その他の記号は
請求の範囲第１項と同義）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物およびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する請求項１記載の固形製剤。Formula (I):
(Where X is
And
Is a heterocyclic diyl, and R1 is an optionally substituted alkyl having 3 to 10 carbon atoms or an optionally substituted cycloalkyl having 5 to 6 carbon atoms, and the other symbols are (Synonymous with claim 1)
The solid formulation of Claim 1 containing the compound shown by these, its pharmaceutically acceptable salt or those solvates, and carboxymethyl ethyl cellulose.
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物およびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する請求項１記載の固形製剤。
Wherein R1 is lower alkyl,
R2 is hydrogen or lower alkyl,
Z is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted amino, optionally substituted lower alkoxy, substituted A hydrocarbon cyclic group which may have a group or a heterocyclic group which may have a substituent), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and carboxymethylethylcellulose The solid preparation according to claim 1, which contains
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