JPWO2010029995A1 - 疼痛治療剤 - Google Patents

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JPWO2010029995A1
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由充 加藤
由充 加藤
陽三 小島
陽三 小島
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史郎 白倉
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Abstract

一般式（I）（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、R2は置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、R3は水素原子等を表し、R4は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の脂環式複素環基等を表し、R5、R6及びR7は、水素原子等を表す）で表されるペンタジエナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う神経因性疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療剤等を提供する。

Description

本発明は、ペンタジエナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛（痛み）の予防及び／または治療剤等に関する。
臨床的に痛みは、侵害受容器が内因性発痛物質等により持続的に刺激されるために生じる侵害受容性疼痛、神経伝達にかかわる神経線維の働きに異常をきたした結果生じる神経因性疼痛、及び心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛に含まれる炎症性疼痛は、変形性関節炎、関節リウマチ、癌、手術、外傷等で起こる炎症に伴う疼痛であり、その発症メカニズムとして、末梢損傷組織における発痛物質（ブラジキニン、セロトニン、ヒスタミン、ATP、水素イオン等）または発痛増強物質（プロスタグランジン、炎症性サイトカイン等）の産生、知覚神経を介した末梢からの持続的な痛み刺激の入力による脊髄神経の過敏化が考えられている。炎症性疼痛の治療には、非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAID）やオピオイド鎮痛剤が使用されている。しかし、従来のNSAIDには、消化器障害（消化器潰瘍、出血）、腎機能障害、血小板凝集機能低下等の副作用があるので、炎症性疼痛の疼痛管理では使用が制限される場合がある。また、オピオイド鎮痛剤には、便秘、悪心、嘔吐、眠気、呼吸抑制等の副作用があり、こうしたリスクを回避するために投与量を減らすと、疼痛が適切に緩和されなくなる可能性がある。従って、強力な鎮痛作用を有し、かつ副作用の少ない炎症性疼痛治療剤の開発が望まれている。
炎症性疼痛の治療剤として、これまでに、TRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）受容体拮抗剤であるカプサゼピンやN-(4-tert-ブチルフェニル)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)テトラヒドロピラジン-1(2H)-カルボキサミド（BCTC）、1-イソキノリン-5-イル-3-(4-トリフルオロメチルベンジル)ウレア（A-425619）、N-(4-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-4-イルオキシ]ベンゾチアゾール-2-イル)アセタミド（AMG517）が、炎症性疼痛の動物モデルにおいて有効であることが知られている[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、2003年、第304巻、p.56；同、2003年、第306巻、p.387；同、2005年、314巻、p.410；同、2007年、第323巻、p.128]。
術後痛は、患者が経験する痛みの中でも最大の急性痛の一つであるが、最近では、術後痛は単なる急性痛としてみなされる痛みだけではなく、遷延した術後痛の概念も構築され、難治性慢性痛として、その後の痛みに悩まされる原因にもなることが解明されてきた。術後痛の具体例としては、胸部開胸術、開腹手術後の痛み、乳房切除後の痛み、整形外科術後の痛み、抜歯後痛等がある。術後痛の薬物治療には、神経ブロックによる局所麻酔剤、NSAID、オピオイド鎮痛剤等が用いられている。しかし、NSAID及びオピオイド鎮痛剤は、上記の副作用が知られており、これら副作用のために用量を上げられず、治療に十分な鎮痛効果を得られない場合がある。従って、強力な鎮痛作用を有し、かつ副作用の少ない術後痛治療剤の開発が望まれている。
術後痛の治療剤として、これまでに、TRPV1受容体拮抗剤であるA-425619や(E)-N-(7-ヒドロキシ−5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-3-(2-(ピペリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド（AMG0347）が、術後痛の動物モデルにおいて有効であることが知られている[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、2005年、第314巻、p.410；アネシージオロジー（Anesthesiology）、2008年、第108巻、p.1100]。
癌性疼痛は癌の進行に伴って現れる症状であり、癌患者全体では30〜50％、転移癌・進行癌患者では75〜95％が疼痛を経験している。その痛みの原因として、癌周囲の炎症、癌による神経の圧迫、骨転移等がある。疼痛は、不快感や機能障害をもたらし、患者の生活の質 (QOL) を著しく低下させる。また、疼痛そのものが生体にとって多大な侵襲になりうることから、痛みを取り除くことは患者のQOLを維持する上できわめて重要である。
1986年にWHO癌疼痛治療指針が発表され、癌性疼痛に対する薬物治療は、NSAIDとオピオイド鎮痛剤を中心とした薬物療法が現在のスタンダードになっている。NSAIDで良好な除痛が得られない場合には、モルヒネ等のオピオイド鎮痛剤が処方されるが、便秘、悪心、嘔吐、呼吸抑制、眠気等の副作用のために、鎮痛に十分な用量まで投与できない場合がある。また、癌性疼痛の中には神経障害に伴う痛み、骨転移痛、筋けいれん痛等、モルヒネが効きにくい痛みがあり、その治療は容易ではない。これらの背景から、副作用の少なく、かつオピオイド鎮痛剤が効き難い癌性疫痛に対しても有効な薬剤の開発が望まれている。
癌性疼痛の治療剤として、これまでに、TRPV1受容体拮抗剤である4-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシリックアシッド(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アミド（JNJ-17203212）やカプサゼピンが、癌性疼痛の動物モデルにおいて有効であることが知られている[ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、2005年、第25巻、p.3126；ニューロサイエンス・レター（Neuroscience Letter）、2006年、第393巻、p.70]。
神経因性疼痛には、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、三叉神経痛、線維筋痛症等の他、癌化学療法に伴う疼痛も含まれる。癌治療において、治療、延命、症状緩和及び生活の質 (QOL) の改善の目的で、化学療法による治療が行われる場合がある。化学療法で使用されているビンクリスチン等のビンカアルカロイド製剤、パクリタキセル等のタキサン製剤、シスプラチン等の白金錯体製剤は、その副作用として、神経細胞の軸索の働きを傷害し、痛みやしびれ、感覚障害等の末梢神経障害を引き起こすことがある。化学療法剤で誘発される末梢神経障害に伴う痛みやしびれ等の副作用は難治性であり、既存の鎮痛剤等は効かないことが多い。その結果、患者のQOLは著しく低下し、化学療法剤による治療を中止せざるを得ない場合がある。従って、化学療法剤誘発の末梢神経障害に伴う痛みやしびれ等に有効な薬剤の開発が期待されている。
糖尿病性神経因性疼痛は、糖尿病性神経障害に伴い発症する難治性の疼痛である。糖尿病性神経障害は、末梢性神経障害としては最も高頻度で発症する疾患で、糖尿病患者の約３０％が併発すると言われている［ジャーナル・オブ・ニューロロジー（Journal of Neurology）、第243巻、p.431（1996年）］。糖尿病性神経因性疼痛の発症メカニズムは不明な点が多いが、神経の軸索萎縮や脱髄、イオンチャネルの異常、ポリオール代謝経路の異常等によって、末梢・中枢神経系の機能的、可塑的変化を生じた結果、引き起こされると考えられている［ダイアベトロジア（Diabetologia）、第43巻、p.957（2000年）；ダイアベテス・メタボリズム・リサーチ・アンド・レビュー（Diabetes Metab．Res．Rev．）、第19巻、p.S9（2003年）］。治療には、ギャバペンチン、プレギャバリン、デュロキセチンの他、カプイサイシン軟膏、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、抗不整脈薬等を用いた薬物療法が行われているが、治療に難渋することが多く、有効な治療剤の開発が望まれている。
糖尿病性神経因性疼痛モデル動物を用いてTRPV1選択的受容体拮抗薬の鎮痛作用を検討した報告はないが、抗TRPV1血清が糖尿病性神経因性疼痛モデル動物において有効であることが知られている[ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、2001年、第422巻、p.83]。また、糖尿病動物の脊髄後根神経節においてTRPV1受容体の機能が亢進していることが明らかになっており、TRPV1受容体が糖尿病性疼痛に関与している可能性が示されている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー (Journal of biological chemistry)、2005年、第280巻、p.618]。
HIV関連疼痛は、HIV感染症・エイズにおいて最も頻度の高い神経障害の症状の一つであり、神経障害を有する患者の1/3以上で認められる［シーエヌエス・ドラッグス（CNS Drugs）、2005年、第19巻、p.325]。HIV関連疼痛のメカニズムはよくわかっていないが、近年の研究の結果、HIVウイルスの表面に存在するエンベロープ糖蛋白質gp120の神経あるいはグリア細胞への作用が、疼痛の発現に関与していることが示唆されている[ブレイン・リサーチ（Brain Research)、2000年、第861巻、p.105； ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Journal of Neuroscience)、2001年、第21巻、p.5027； ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Journal of Neuroscience)、2001年、第21巻、p.2808； アナルス・オブ・ニューロロジー（Annals of Neurology）、 2003年、第54巻、p.287； ニューロファーマコロジー（Neuropharmacology）、 2003年、第45巻、p.96； ブレイン（Brain）、2006年、第129巻、p.1330]。
HIV関連疼痛の治療には、三環系抗うつ薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、抗不整脈薬等を用いた薬物療法が行われているが、治療に難渋することが多く、有効な治療剤の開発が望まれている。
一方、本発明で用いられる化合物を有効成分として含有するTRPV1受容体拮抗剤が知られている（特許文献1参照）。
国際公開第2008／007780号パンフレット
本発明の目的は、例えばペンタジエナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（４８）に関する。
（１）式（I）
Figure 2010029995
（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R2は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
R3は水素原子を表すか、またはR4及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R4は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR3及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R5、R6及びR7は、同一または異なって水素原子またはメチルを表す）で表されるペンタジエナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療剤。
（２）R5、R6及びR7が、それぞれ水素原子である（１）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（３）R3及びR4が、隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（１）または（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（４）R3及びR4が、隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のチオモルホリノを形成する（１）または（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（５）R3及びR4が、隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のピペラジニルを形成する（１）または（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（６）R3が、水素原子である（１）または（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（７）R4が、置換もしくは非置換のアリールである（１）、（２）または（６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（８）R4が、置換もしくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルである（１）、（２）または（６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（９）R4が、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである（１）、（２）または（６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１０）R4が、置換もしくは非置換の1,2,3,4-テトラヒドロキノリルである（１）、（２）または（６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１１）R4が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（１）、（２）または（６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１２）R4が、置換もしくは非置換のインダゾリルである（１）、（２）または（６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１３）R4が、置換もしくは非置換のイソキノリルである（１）、（２）または（６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１４）R1が、置換もしくは非置換のアリールである（１）〜（１３）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１５）R1が、4-(トリフルオロメチル)フェニルである（１）〜（１３）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１６）R2が、置換もしくは非置換のアリールである（１）〜（１５）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１７）R2が、置換もしくは非置換のフェニルである（１）〜（１５）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１８）R2が、置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたフェニルである（１）〜（１５）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１９）R2が、4-(トリフルオロメチル)フェニルである（１）〜（１５）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２０）R2が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（１）〜（１５）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２１）R2が、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである（１）〜（１５）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２２）疼痛が炎症性疼痛である、（１）〜（２１）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２３）疼痛が術後痛である、（１）〜（２１）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２４）疼痛が癌性疼痛である、（１）〜（２１）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２５）疼痛が癌化学療法に伴う疼痛である、（１）〜（２１）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２６）疼痛が糖尿病性神経因性疼痛である、（１）〜（２１）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２７）疼痛がHIV関連疼痛である、（１）〜（２１）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２８）（１）〜（２１）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療方法。
（２９）疼痛が炎症性疼痛である、（２８）記載の疼痛の予防及び／または治療方法。
（３０）疼痛が術後痛である、（２８）記載の疼痛の予防及び／または治療方法。
（３１）疼痛が癌性疼痛である、（２８）記載の疼痛の予防及び／または治療方法。
（３２）疼痛が癌化学療法に伴う疼痛である、（２８）記載の疼痛の予防及び／または治療方法。
（３３）疼痛が糖尿病性神経因性疼痛である、（２８）記載の疼痛の予防及び／または治療方法。
（３４）疼痛がHIV関連疼痛である、（２８）記載の疼痛の予防及び／または治療方法。
（３５）炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための（１）〜（２１）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（３６）疼痛が炎症性疼痛である、（３５）記載の使用。
（３７）疼痛が術後痛である、（３５）記載の使用。
（３８）疼痛が癌性疼痛である、（３５）記載の使用。
（３９）疼痛が癌化学療法に伴う疼痛である、（３５）記載の使用。
（４０）疼痛が糖尿病性神経因性疼痛である、（３５）記載の使用。
（４１）疼痛がHIV関連疼痛である、（３５）記載の使用。
（４２）炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療に使用するための（１）〜（２１）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
（４３）疼痛が炎症性疼痛である、（４２）記載の剤。
（４４）疼痛が術後痛である、（４２）記載の剤。
（４５）疼痛が癌性疼痛である、（４２）記載の剤。
（４６）疼痛が癌化学療法に伴う疼痛である、（４２）記載の剤。
（４７）疼痛が糖尿病性神経因性疼痛である、（４２）記載の剤。
（４８）疼痛がHIV関連疼痛である、（４２）記載の剤。
本発明により、例えばペンタジエナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療剤等が提供される。
図1は、ラットCFA（ラット完全フロインドアジュバンド）誘発炎症性疼痛モデルにおける、化合物332投与群の、試験化合物投与3時間後の痛覚過敏の改善率(%)を示す。 図2は、ラットCFA誘発炎症性疼痛モデルにおける、化合物257投与群の、試験化合物投与4時間後の痛覚過敏の改善率(%)を示す。
以下、式（I）で表される化合物を化合物（I）という。
式（I）の各基の定義において、
低級アルキルとしては、例えば炭素数1〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜10のシクロアルキルが挙げられ、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数3〜10のシクロアルケニルが挙げられ、より具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル等が挙げられる。
アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。なお、アリールは、例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン等の、シクロヘキシル基と縮合したアリール、または1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、シヒドロベンゾジオキシニル、1,3-ベンゾジオキソリル等の、脂環式複素環基と縮合したアリールであっても良い。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、プリニル、アクリジニル、カルバゾリル、ピラニル、フラザニル、ベンゾフラザニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエノピリジル、チエノピラジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピラジン等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロピラニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキサゼパニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基（該単環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性芳香族複素環基（該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、ピラゾリル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基（該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基（該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換低級アルコキシ、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシイミノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファモイルオキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフィニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルフィニル、低級アルキルチオ、ペンタフルオロチオ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アロイル、低級アルコキシカルボニルアミノ、モノもしくはジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノ［該置換低級アルキルアミノ、低級アルキル(置換低級アルキル)アミノ及びジ置換低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ（該置換低級アルカノイルアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、アミノ、モノもしくはジ(低級アルキル)アミノ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル、脂環式複素環基、低級アルキル置換脂環式複素環基等が挙げられる］、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（該置換シクロアルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン等が挙げられる）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノスルホニル（該置換芳香族複素環アミノスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の脂環式複素環基（該置換脂環式複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、アミノ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の脂環式複素環オキシ（該置換脂環式複素環オキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルオキシ（該置換脂環式複素環アルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等が挙げられる）等が挙げられる。なお、置換アリール、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基は、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、シアノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる）であってもよい。また、置換低級アルキル、置換脂環式複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基はオキソであってもよい。また、置換アリールが置換された脂環式複素環基と縮合したアリールである場合の置換基もオキソを含む。さらに、脂環式複素環基、芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基が、その環内に窒素原子及び／または硫黄原子を有する場合、該窒素原子及び／または硫黄原子は酸化されていてもよい。
ここで、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、芳香族複素環基及び脂環式複素環基はそれぞれ前記と同義である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキル置換シクロアルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフィニルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキル置換脂環式複素環基及び低級アルキルチオの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。なお、ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルカルバモイルにおける2つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
低級アルキル置換シクロアルキルにおけるシクロアルキレン部分は、前記シクロアルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
シクロアルキルオキシにおけるシクロアルキル部分は、前記シクロアルキルと同義である。
アラルキル、アラルキルオキシ、脂環式複素環アルキルオキシおよびヒドロキシアルキルにおけるアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば炭素数3〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはアリル、2-ブテニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-へキセニル、6-へプテニル、6-オクテニル、2,6-オクタジエニル、9-デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数3〜6の直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはプロパルギル、3-ブチニル、3-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニル等が挙げられる。
低級アルカノイル及び低級アルカノイルアミノの低級アルカノイル部分としては、例えば炭素数1〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が挙げられる。
アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ及びアロイルのアリール部分は、前記アリールと同義である。
脂環式複素環オキシ及び脂環式複素環アルキルオキシにおける脂環式複素環基部分は、前記脂環式複素環基と同義である。
低級アルキル置換脂環式複素環基における脂環式複素環基部分は、前記脂環式複素環基から水素原子を一つ除いたものと同義である。
芳香族複素環アミノスルホニルにおける芳香族複素環基部分は、前記芳香族複素環基と同義である。
本発明の疼痛の予防及び／または治療剤には、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を用いることができるが、好ましくは（i）R5、R6及びR7がそれぞれ水素原子である化合物（I）またはその薬学的に許容される塩、（ii）R1及びR2が置換もしくは非置換のアリールである化合物（I）またはその薬学的に許容される塩、（iii）R3が水素原子であり、R4が置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリルである化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を用いることができる。さらに好ましくは、上記（i）、（ii）及び(iii)を２つまたは３つ組み合わせた態様の化合物を用いることができる。さらに好ましくは化合物188、191、229、240、257、270、310、314及び332から選ばれる化合物を用いることができる。
化合物（I）の薬学的に許容される塩としては、例えば薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等が挙げられる。薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩が挙げられ、薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明における化合物（I）及びその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の疼痛の予防及び／または治療剤に使用することができる。
本発明における化合物（I）の塩を取得したいとき、化合物（I）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
本発明における化合物（I）の中には種々の立体異性体、位置異性体、互変異性体、鏡像異性体等が存在し得るものがある。本発明の疼痛の予防及び／または治療剤にはこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合物が使用でき、その混合比についても任意の比率でよい。
次に本発明で用いられる化合物の製造法について説明する。化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、例えばWO2008/007780記載の方法により製造することができる。表1〜6に本発明に用いられる化合物の具体例を示すが、本発明の疼痛の予防及び／または治療剤に使用される化合物はそれらに限定されるものではない。
上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
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炎症性疼痛としては、急性炎症性疼痛と慢性炎症性疼痛が知られており、変形性関節炎、関節リウマチ等の関節炎に伴う疼痛、腰痛、歯痛、外傷後痛、抜歯後痛、痛風発作、術後痛、頭痛等の炎症に伴う疼痛が挙げられる。化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、炎症性疼痛の予防及び／または治療に使用することができ、好ましくは慢性炎症性疼痛の予防及び／または治療に使用することができ、さらに好ましくは変形性関節炎、関節リウマチ等の関節炎に伴う疼痛の予防及び／または治療に使用することができる。
術後痛の具体例としては、胸部開胸術、開腹手術後の痛み、乳房切除後の痛み、整形外科術後の痛み、抜歯後痛等がある。化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、術後痛の予防及び／または治療に使用することができる。
癌性疼痛は癌の進行に伴って現れる症状であり、その痛みの原因として、癌周囲の炎症、癌による神経の圧迫、骨転移等が知られている。癌性疼痛には、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、骨癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、皮膚癌、舌癌等の各種癌で併発する疼痛が挙げられる。化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、癌性疼痛の予防及び／または治療に使用することができ、好ましくは骨転移に伴う癌性疼痛の予防及び／または治療に使用することができる。
神経因性疼痛には、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、三叉神経痛、癌化学療法に伴う疼痛、線維筋痛症等が含まれる。癌治療において、化学療法で使用されているビンクリスチン等のビンカアルカロイド製剤、パクリタキセル等のタキサン製剤、シスプラチン等の白金錯体製剤が、その副作用として、神経細胞の軸索の働きを傷害し、痛みやしびれ、感覚障害等の末梢神経障害を引き起こすことがあるが、これらの神経障害に伴う疼痛は、癌化学療法に伴う疼痛に分類される。化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、神経因性疼痛の予防及び／または治療に使用することができ、好ましくは癌化学療法に伴う疼痛の予防及び／または治療に使用することができる。

試験例１：ラット完全フロインドアジュバンド（CFA）誘発炎症性疼痛モデルにおける鎮痛作用効果
Crl:CD (SD) 系ラット(雄性、5週齢、日本チャールス・リバー社)の左後肢足裏に、完全フロインドアジュバンド (CFA) (DIFCO Laboratories社)100μLを皮下投与し、炎症性疼痛を惹起させた。化合物332の評価はCFA投与24時間後に、化合物257の評価は、CFA投与7日後に実施した。
炎症性疼痛で認められる温熱性痛覚過敏の測定には、Hot/Cold Plate 35100 (Ugo Basile社製)を用いた。ラットを48℃の温度に保たれた熱板上（Hot plate）に置き、処置側の足をなめる、噛む、振る等の疼痛反応を示すまでの時間（潜時）を測定した。ラットを周囲の環境に慣れさせるため実験室に1時間程度放置した後、薬物投与前の潜時を測定した。正常ラットの潜時は30秒程度であったが、CFA誘発炎症性疼痛ラットのCFAを投与した足での潜時は15秒程度であり、痛覚過敏と認められる潜時の短縮が確認された。このCFA誘発炎症性疼痛モデルに以下の手順で試験化合物を投与し、潜時を測定後、以下の計算式より改善率を算出した。
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化合物332は、0.6及び2 mg/mLの濃度で0.5%メチルセルロース（0.5% MC）水溶液に懸濁し、3及び10 mg/kgの用量を経口投与した。化合物257は、2及び6 mg/mLの濃度で0.5% MC水溶液に懸濁し、10及び30 mg/kgの用量を経口投与した。また、溶媒投与群として、CFA誘発炎症性疼痛モデルに0.5% MC水溶液を5 mL/kg経口投与した。各群8匹で試験を実施した。化合物332では、その投与後3時間後の改善率を、化合物257ではその投与後4時間後の改善率を各々算出した。
試験の結果、化合物332投与群（図1）及び化合物257投与群（図2）で痛覚潜時の延長が認められた。すなわち、化合物332及び化合物257は炎症性疼痛モデルにおいて、疼痛改善効果を示した。
以上より、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、炎症性疼痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示し、炎症性疼痛の予防及び/または治療に有用であることが明らかとなった。
試験例２：ラット術後痛モデルにおける鎮痛作用効果
Brennanらの報告 [ペイン（Pain）、1996年、第64巻、p.493] を参考に手術後痛モデルを作製した。すなわち、Crl:CD (SD) 系ラット(雄性、5週齢、日本チャールス・リバー社) を、ペントバルビタール (50 mg/kg, 腹腔内投与) による麻酔下において、左後肢足裏をポピドンヨードで消毒後、踵から0.5 mmの位置から皮膚及び筋膜を約1 cm切開した。その後、ピンセットで足底筋を持ち上げ、約1 cm切開した。脱脂綿で圧迫止血後、皮膚をナイロン製縫合糸で2箇所縫合した。痛みの評価には、plantar test装置（Ugo Basile社製）を用いた。手術翌日にラットをアクリルケージ (幅390 mm ×奥行き210 mm ×高さ145 mm、ラット4室ケージ、 Ugo Basile社製) に入れて約20分間、周囲の環境に慣れさせた。その後、ラットの左後肢切開部に輻射熱をあて、薬物投与前の逃避反応（足を上げる）を示すまでの時間（潜時）を測定した。正常ラットの潜時は17〜19秒程度であったが、術後痛モデルラットの手術足での潜時は7〜9秒程度であり、痛覚過敏と認められる潜時の短縮が確認された。
上記の手術後痛モデルに以下の手順で試験化合物を投与し、投与3時間後に潜時を測定し、改善率を試験例１と同様の方法にて算出した。
化合物332は、2 mg/mLの濃度で0.5%メチルセルロース（0.5% MC）水溶液に懸濁し、10 mg/kgの用量を経口投与した。化合物257は、6 mg/mLの濃度で0.5% MC水溶液に懸濁し、30 mg/kgの用量で経口投与した。また、溶媒投与群として、手術後痛モデルに0.5% MC水溶液を5 mL/kg経口投与した群を設けた。各群8匹で試験を実施した。
試験の結果、化合物332投与群の改善率は63.0±11.4 ％であり、溶媒投与群の改善率（-5.9±8.0 ％）と比較して顕著に高かった。すなわち、化合物332は術後痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示すことが明らかとなった。
化合物257投与群の改善率は81.7±21.2 ％であり、溶媒投与群の改善率（3.9±20.4 ％）と比較して顕著に高かった。すなわち、化合物257は術後痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示すことが明らかとなった。
以上より、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、術後痛モデルにおいて疼痛行動を抑制することが明らかとなった。従って、化合物（I）は、術後痛の予防及び/または治療に有用であることが明らかとなった。
試験例３：マウス癌性疼痛モデルにおける鎮痛作用効果
Honoreらの報告 [ニューロサイエンス（Neuroscience）、2000年、第98巻、p.585] を参考に癌性疼痛モデルを作製した。すなわち、C3H/He系マウス（雄性、4週齢、日本チャールス・リバー社）を、ペントバルビタール(50-60 mg/kg, 腹腔内投与) による麻酔下において、左膝関節部の皮膚を約5 mm切開し、大腿骨遠位端より骨髄腔に26ゲージの注射針を刺入して、細胞を移植するための孔を開けた。27ゲージの注射針を接続したマイクロシリンジを用いて、2.5×104個の腫瘍細胞（NCTC 2472 osteolytic sarcoma cell、American Type Culture Collectionより購入）を含む細胞液 10 μLを骨髄腔内に注入した。その後、皮膚を縫合した。痛みの評価は、癌性疼痛モデル作製の2〜3週間後に実施した。
痛みの評価は、Honoreらの報告に準じて、guarding行動（歩行時の痛み防御行動）時間を測定した。すなわち、マウスを観察用金網の上で自由に歩行させ、2分間の観察時間のうち、左後肢をあげている（guarding行動）時間を測定し、疼痛行動の指標とした。正常動物はguarding行動を示さなかったが、癌性疼痛モデルでは10秒程度のguarding行動が観察された。
上記の癌性疼痛モデル動物に、以下の手順で試験化合物を投与し、3時間後に2分間の観察期間におけるguarding時間を測定した。
化合物332は、2 mg/mLの濃度で0.5%メチルセルロース（0.5% MC）水溶液に懸濁し、10 mg/kgの用量を経口投与した。化合物257は、6 mg/mLの濃度で0.5% MC水溶液に懸濁し、30 mg/kgの用量を経口投与した。また、溶媒投与群として、癌性疼痛マウスに0.5% MC水溶液を5 mL/kg経口投与した群を設けた。各群10匹を使用し、guarding行動時間の平均値±標準誤差を求めた。
試験の結果、化合物332の試験において、観察時間2分間あたりのguarding行動時間は、溶媒投与群では9.3±1.0 秒であり、化合物332投与群では5.7±1.0 秒であった。溶媒投与群と比較して、化合物332投与群でguarding行動時間の顕著な短縮が認められた。すなわち、化合物332は癌性疼痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示した。
化合物257の試験において、観察時間2分間あたりのguarding行動時間は、溶媒投与群では11.0±1.1 秒であり、化合物257投与群では5.1±0.7 秒であった。溶媒投与群と比較して、化合物257 投与群でguarding行動時間の顕著な短縮が認められた。すなわち、化合物257は癌性疼痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示した。
以上より、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は癌性疼痛モデルにおいて、疼痛行動を抑制することが明らかとなった。従って、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、癌性疼痛の予防及び/または治療に有効である。すなわち、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、骨癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、皮膚癌、舌癌等の各種癌で併発する疼痛の治療及び予防に有用であることが明らかとなった。
試験例４：ラットのパクリタキセル誘発有痛性神経障害（神経因性疼痛）モデルにおける鎮痛作用効果
Flattersらの報告 [ペイン（Pain）、2004年、第109巻、p.150] を参考に、パクリタキセル誘発有痛性神経障害モデルを作製した。Crl:CD (SD) 系ラット(雄性、5週齢、日本チャールス・リバー社)に、4 mg/kgの用量のパクリタキセル（和光純薬工業）を1日間隔で4回腹腔内に反復投与し、パクリタキセル初回投与の35日後に痛みの評価を行った。
痛みの評価は、Flattersらの報告に準じて行った。ラットを底面が金属メッシュに覆われた透明アクリル製のケージ（幅390 mm ×奥行き210 mm ×高さ145 mm、ラット4室ケージ、Ugo Basile社製）に入れて、約20分間周囲の環境に馴れさせた後、後肢足裏真中へ、屈曲圧10 gのフォン・フレイ・フィラメント(von Frey filament(商品名：touch test sensory evaluator、室町機械（株）製)）をフィラメントが曲がるまで垂直に5秒間押し当て、逃避行動（足を引っ込める）の有無を観察した。片後肢あたり5回、両後肢で計10回、フォン・フレイ・フィラメントで刺激し、逃避行動（足を引っ込める）の反応率（（反応回数÷10）×100％）を算出した。正常ラットにおける逃避反応の反応率は25%程度であったが、パクリタキセル誘発有痛性神経障害モデルにおける反応率は70%程度であり、痛覚過敏と認められる反応率の増加が確認された。
上記のパクリタキセル誘発有痛性神経障害モデル動物に、以下の手順で化合物332あるいは化合物257を投与して、化合物332は投与3時間後に、化合物257は投与1時間後に逃避行動の反応率を測定した。化合物332は、2 mg/mLの濃度で0.5%メチルセルロース（0.5% MC）水溶液に懸濁し、10 mg/kgの用量を経口投与した。化合物257は、6 mg/mLの濃度で0.5% MC水溶液に懸濁し、30 mg/kgの用量を経口投与した。また、溶媒投与群として、パクリタキセル誘発有痛性神経障害モデルに0.5% MC水溶液を5 mL/kg経口投与した群を設けた。各群8匹で試験を実施した。
化合物332の試験の結果において、投与3時間後の逃避行動の反応率は、溶媒投与群では72.5±5.3 ％であり、化合物332投与群では42.5±3.7 ％であった。溶媒投与群と比較して、化合物332投与群で逃避行動の反応率の顕著な低下が認められた。すなわち、化合物332はパクリタキセル誘発神経因性疼痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示した。
化合物257の試験の結果において、投与1時間後の逃避行動の反応率は、溶媒投与群では67.5±5.6 ％であり、化合物257投与群では45.0±8.2 ％であった。溶媒投与群と比較して、化合物257投与群で逃避行動の反応率の顕著な低下が認められた。すなわち、化合物257はパクリタキセル誘発神経因性疼痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示した。
以上より、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、パクリタキセル誘発有痛性神経障害モデルにおいて、疼痛行動が抑制されることが明らかとなった。従って、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤誘発の末梢神経障害に伴う痛みの予防及び/または治療に有用であることが明らかとなった。
試験例５：ラットのストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛モデルにおける鎮痛作用効果
実験はCalcuttらの方法 [ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）、1997年、第122巻、p.1478]に準じて行った。雄性SDラットにストレプトゾトシン（60 mg/kg）を腹腔内投与し、糖尿病を発症させた。ストレプトゾトシン投与6週間後に、ラットを底面が金属性メッシュで周囲がアクリル製のケージ（幅390 mm ×奥行き210 mm ×高さ145 mm, ラット4連ケージ, Ugo Basile， Comerio， VA, Italy）に入れ、20分間周囲の環境に慣らした後に痛覚閾値を測定した。
痛覚閾値の測定には、フォン・フレイ・フィラメント（von Frey filament（商品名：touch test sensory evaluator、型番：model 58011、室町機械（株）製））を用いた。痛覚閾値は、Dixonのアップ・ダウン（up-down）法[アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Annual Review of Pharmacology and Toxicology）、1980年、第20巻、p.411]にて算出した。
試験化合物の評価には、痛覚閾値が4g未満の糖尿病ラットを用いた。化合物332は、2 mg/mLの濃度で0.5%メチルセルロース（0.5% MC）水溶液に懸濁し、10 mg/kgの用量を経口投与した。化合物257は、6 mg/mLの濃度で0.5% MC水溶液に懸濁し、30 mg/kgの用量で経口投与した。また、溶媒投与群には、0.5% MC水溶液を5 mL/kg経口投与した。溶媒投与群及び薬物投与群は6例とし、正常動物群は10例とした。なお、正常ラットの痛覚閾値は10g前後を示した。試験化合物（化合物332あるいは化合物257）及び溶媒投与の3時間後に痛覚閾値を測定し、以下の計算式より改善率を算出した。
Figure 2010029995
試験の結果、化合物332投与群の改善率は74.0±22.6 ％であり、溶媒投与群の改善率（-5.8±5.5 ％）と比較して顕著に高かった。すなわち、化合物332は糖尿病性疼痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示した。
化合物257投与群の改善率は75.7±22.4 ％であり、溶媒投与群の改善率（-0.2±3.1 ％）と比較して顕著に高かった。すなわち、化合物257は糖尿病性疼痛の動物モデルで疼痛抑制効果を示した。
以上より、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛モデルにおいて疼痛行動を抑制することが明らかとなった。従って、化合物（I）は、糖尿病性疼痛の予防及び/または治療に有用であることが明らかとなった。
試験例６：マウスのgp120誘発疼痛モデルにおける鎮痛抑制効果（HIV関連疼痛モデル）
ddY系雄性マウスを、底面が金属性メッシュで周囲がアクリル製のケージ（幅390 mm×奥行き210 mm ×高さ145 mm, マウス8連ケージ, Ugo Basile， Comerio， VA， Italy）に入れ、120分間周囲の環境に慣らした後に痛覚閾値を測定した。痛覚閾値の測定は、フォン・フレイ・フィラメント（von Frey filament（商品名：touch test sensory evaluator、型番：model 58011、室町機械（株）製））を用いた。痛覚閾値は、Dixonのアップ・ダウン（up-down）法[アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Annual Review of Pharmacology and Toxicology）、1980年、第20巻、p.411]にて算出した。痛覚閾値が0.9 g以上を示したマウスの髄腔内にgp120溶液（2 pg/μL、リン酸緩衝液に溶解）5 μLを投与し、1時間後の痛覚閾値が0.5 g未満のマウスを評価に用いた。化合物332はgp120溶液の投与1.5時間後に投与し、さらにその1時間後に痛覚閾値を測定した。化合物332は、1 mg/mLの濃度で0.5%メチルセルロース（0.5% MC）水溶液に懸濁し、10 mg/kgの用量を経口投与した。また、溶媒投与群には、0.5% MC水溶液を10 mL/kg経口投与した。各群7例で試験を実施した。
試験の結果、化合物332投与群の改善率は51.3±12.9 ％であり、溶媒投与群の改善率（4.0±2.5 ％）と比較して顕著に高かった。すなわち、化合物332はHIV関連疼痛動物モデルで疼痛抑制効果を示した。
以上より、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、HIV関連疼痛動物モデルにおいて疼痛行動を抑制することが明らかとなった。従って、化合物（I）は、HIV関連疼痛の予防及び/または治療に有用であることが明らかとなった。

（参考例１）化合物332の合成法
工程1： (3R)-5-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物a)の製造
論文[バイオオーガニック&メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)、2000年、第10巻、pp.1459-1462]記載の方法に準じて調製した5-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(499 mg, 2.80 mmol)とL-(+)-酒石酸(420 mg, 2.80 mmol)をメタノール(50 mL)中に加え、70℃で1時間攪拌することにより完全に溶解させた。溶媒を減圧留去した後、メタノール(32 mL)を加え、70℃で1時間攪拌した。ジエチルエーテル(15 mL)を加えて、室温で終夜攪拌後、得られた結晶をろ過することにより、化合物a・0.5酒石酸塩(90%ee)(115 mg, 16%)を得た。
化合物a・0.5酒石酸塩(90%ee)(178 mg, 0.703 mmol)をメタノール(8.9 mL)中に加え、70℃で1時間攪拌することに完全に溶解させた。ジエチルエーテル(3.6 mL)を加えて、室温で終夜攪拌後、ろ過することにより得られた結晶を(クロロホルム:2-プロパノール=4:1)溶液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、化合物a (99%ee)(25.8 mg, 27%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.41 (dd, J = 12.2, 15.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 6.8, 15.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 6.8, 12.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.88 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 179.
工程2： (2E,4Z)-N-[(3R)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリル]-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエナミド(化合物332)の製造
WO2008/007780記載の方法に準じて調製した(2E,4Z)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエン酸(6.00 g, 16.0 mmol)をジメチルホルムアミド（DMF、120 mL)に溶解し、化合物a(3.21 g, 18.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド（EDC）塩酸塩(6.14 g, 32.0 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）水和物(4.90 g, 32.0 mmol)を加え、50℃で8時間攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/8)で精製し、エタノール/水で再結晶することにより、化合物332(4.25 g, 49 %）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.62 (dd, J = 12.0, 15.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 6.2, 15.9 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.68 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 7H), 7.21 (dd, J = 11.6, 14.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.71 (br s, 1H), 10.17 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 537.
Figure 2010029995
（参考例２）化合物333の合成法
(2E,4Z)-5-(4-エトキシフェニル)-N-[(3R)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエナミド（化合物333）の製造
WO2008/007780記載の方法に準じて調製した(2E,4Z)-5-(4-エトキシフェニル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエン酸、および参考例１の工程１で得られた化合物aを用い、参考例１の工程２に記載の方法に準じて、化合物333を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.62 (dd, J = 12.1, 16.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 6.3, 16.0 Hz, 1H), 4.03-4.13 (m, 3H), 5.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.1, 5.7 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 7H), 7.20 (dd, J = 11.7, 14.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.72 (br s, 1H), 10.17 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 523.

化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係る医薬製剤は、活性成分として化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製剤される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内等の非経口投与の場合、通常成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物257 ４０ｇ、乳糖 ２８６．８ｇ及び馬鈴薯澱粉 ６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物257 ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２：錠剤
実施例1と同様に以下の処方で錠剤を調製する。
処方 化合物332 ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物257 １ｍｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２μｇを含有する）を得る。
処方 化合物257 ２ μｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
製剤例４：注射剤
実施例３と同様に以下の処方で注射剤を調製する。
処方 化合物332 ２ μｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
本発明により、例えばペンタジエナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療剤等を提供することができる。

Claims (27)

  1. 式（I）
    Figure 2010029995
     （式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
    R2は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
    R3は水素原子を表すか、またはR4及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
    R4は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR3及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
    R5、R6及びR7は、同一または異なって水素原子またはメチルを表す）で表されるペンタジエナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疼痛、術後痛、糖尿病性神経因性疼痛、HIV関連疼痛、癌性疼痛、及び癌化学療法に伴う疼痛から選ばれる疼痛の予防及び／または治療剤。
  2. R5、R6及びR7が、それぞれ水素原子である請求項１記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  3. R3及びR4が、隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求項１または２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  4. R3及びR4が、隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のチオモルホリノを形成する請求項１または２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  5. R3及びR4が、隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のピペラジニルを形成する請求項１または２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  6. R3が、水素原子である請求項１または２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  7. R4が、置換もしくは非置換のアリールである請求項１、２または６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  8. R4が、置換もしくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルである請求項１、２または６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  9. R4が、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである請求項１、２または６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  10. R4が、置換もしくは非置換の1,2,3,4-テトラヒドロキノリルである請求項１、２または６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  11. R4が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１、２または６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  12. R4が、置換もしくは非置換のインダゾリルである請求項１、２または６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  13. R4が、置換もしくは非置換のイソキノリルである請求項１、２または６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  14. R1が、置換もしくは非置換のアリールである請求項１〜１３のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  15. R1が、4-(トリフルオロメチル)フェニルである請求項１〜１３のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  16. R2が、置換もしくは非置換のアリールである請求項１〜１５のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  17. R2が、置換もしくは非置換のフェニルである請求項１〜１５のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  18. R2が、置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたフェニルである請求項１〜１５のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  19. R2が、4-(トリフルオロメチル)フェニルである請求項１〜１５のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  20. R2が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１〜１５のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  21. R2が、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである請求項１〜１５のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  22. 疼痛が炎症性疼痛である、請求項1〜２１のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  23. 疼痛が術後痛である、請求項1〜２１のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  24. 疼痛が癌性疼痛である、請求項1〜２１のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  25. 疼痛が癌化学療法に伴う疼痛である、請求項1〜２１のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  26. 疼痛が糖尿病性神経因性疼痛である、請求項1〜２１のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
  27. 疼痛がHIV関連疼痛である、請求項1〜２１のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
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