JPWO2010001821A1 - 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−C(O)NR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって−C(O)−を形成し;
R3は、以下のa)〜m):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヒドロキシシクロアルキル基、
e)ヘテロシクロアルキル基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、水酸基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、および水酸基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアラルキル基、
i)低級アルコキシ基、
j)ハロ低級アルコキシ基、
k)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
l)シクロアルキルオキシ基、または
m)−NR11R12であり;
R4は、以下のa)〜f):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、
c)ハロ低級アルコキシカルボニル基、
d)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
e)シクロアルキルオキシカルボニル基、または
f)カルボキシ基であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
R4における低級アルコキシカルボニル基は、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基であり、さらに好適にはメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である。
R1およびR2は、好ましくは水素原子であり;
R3は、好ましくは、以下のa)〜i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)−NR11R12であり、
R3は、さらに好ましくは、以下のa)〜c):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、または
c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;あるいは
R4は、好ましくは、以下のa)〜c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である。
R1およびR2は、水素原子である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、以下のa)〜i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)−NR11R12である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、以下のa)〜i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)−NR11R12であり、
R4が、以下のa)〜c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、以下のa)〜c):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、または
c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
R4が、以下のa)〜c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である。
2−ベンゾイル−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸エチル;
2−ベンゾイル−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチル;
4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ−2−(チオフェン−2−カルボニル)安息香酸エチル;
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルベンゾイル)−3−ニトロベンゾニトリル;
2−シクロヘキサンカルボニル−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリル;
4,5−ジヒドロキシ−2−(イソオキサゾール−5−カルボニル)−3−ニトロ安息香酸エチル;
4,5−ジヒドロキシ−2−(イソオキサゾール−5−カルボニル)−3−ニトロ安息香酸イソプロピル;
4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)安息香酸エチル;および
4,5−ジヒドロキシ−2−イソブチリル−3−ニトロベンゾニトリル。
ケトン誘導体(X)のベンジル基を、適切な溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下に除去することにより、フェノール誘導体(XI)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、酸化白金などが挙げられる。その反応温度は、通常、室温〜80℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分〜12時間である。
また、この脱ベンジル化は、ケトン誘導体(X)を、不活性溶媒(例えば、塩化メチレン、トルエンなど)中、酸またはルイス酸(例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど)を用いて処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、0℃〜80℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常15分〜24時間である。
フェノール誘導体(XI)を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−40℃〜80℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分〜12時間である。また、本反応は必要に応じて、無水酢酸、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
ニトロフェノール誘導体(XII)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物(Ia)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、−20℃〜120℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、1時間〜24時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XII)を、酢酸溶媒中または無溶媒下、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、20℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、1時間〜24時間である。
化合物(Ia)を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物(Ib)が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版に記載された方法に従って行うことができる。
アルデヒド(XIII)を適切な溶媒中、ヨウ素化剤(例えばヨウ素、N−ヨードこはく酸イミド、一塩化よう素など)の存在下ヨウ素化することによりヨードベンズアルデヒド(XIV)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、酢酸などが挙げられる。その反応温度は、通常、20℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、15分〜24時間である。また、本反応は必要に応じて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。
ヨードベンズアルデヒド(XIV)を適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりカルボン酸(XV)が得られる。本反応に用いられる溶媒として、例えば塩化メチレン、アセトニトリル、水、メタノールなどが挙げられる。酸化剤として、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、亜塩素酸ナトリウム−過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム−ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃〜80℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常15分〜3日である。また、本反応は必要に応じて、リン酸水素ナトリウム、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
カルボン酸(XV)を不活性溶媒中、塩基の存在下、ヨウ化アルキル(XVI)と反応させることにより、ヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃〜100℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分〜24時間である。
また、ヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)は、カルボン酸(XV)およびアルコール(XVII)を、不活性溶媒中(例えば、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミドなど)、縮合剤の存在下に縮合させることによっても得ることができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。また、本反応は必要に応じて、トリエチルアミンなどの塩基を加えて行ってもよい。
エステル誘導体(XIX)を適切な溶媒中、ヨウ素化剤(例えば、ヨウ素、N−ヨードこはく酸イミド、一塩化よう素など )の存在下ヨウ素化することによりヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、酢酸などが挙げられる。その反応温度は、通常、20℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、15分〜24時間である。また、本反応は必要に応じて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。
ヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸ハライド(XX)または酸無水物(XXI)と反応させることにより、ケトン誘導体(XXII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−78℃〜50℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分〜2時間である。
ケトン誘導体(XXII)を、工程1−1と同様にして、脱ベンジル化することにより、フェノール誘導体(XXIII)が得られる。
フェノール誘導体(XXIII)を、塩基の存在下、適切な溶媒中で加水分解することにより、カルボン酸誘導体(XXIV)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常10分〜24時間である。
ケトン誘導体(XXII)を、工程2−7と同様にして、加水分解することにより、カルボン酸誘導体(XXV)が得られる。
カルボン酸誘導体(XXV)を、工程1−1と同様にして、脱ベンジル化することにより、カルボン酸誘導体(XXIV)が得られる。
化合物(XXVI)およびアルコール(XVII)を、不活性溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、エステル誘導体(XXII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウムなどが挙げられる。配位子としては、例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、80℃〜110℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間〜24時間である。
ヨードベンズアルデヒド(XIV)を適切な溶媒中、ヒドロキシルアミンの存在下オキシム化することにより、オキシム(XXVII)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。その反応温度は、通常、20℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、15分〜24時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
オキシム(XXVII)を不活性溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として、酸無水物、酸ハライド、スルホン酸無水物、スルホニルクロリドもしくは塩化チオニルと反応させることによりニトリル誘導体(XXVIII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。酸無水物としては、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物などが挙げられる。酸ハライドとしては、アセチルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−20℃〜110℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜24時間である。
カルボン酸(XV)を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下にアンモニア、アンモニア水、アンモニアの塩および塩基(例えば、トリエチルアミンなど)と縮合させることにより、アミド誘導体(XXIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。
また、アミド誘導体(XXIX)は、カルボン酸(XV)を、常法に従って、その反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、ベンゾトリアゾール−1−イルエステル、4−ニトロフェニルエステル、2,5−ジオキサピロリジンエステルなど)に変換後、塩基の存在下または非存在下にアンモニア水、アンモニア、アンモニアの塩と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−20℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分〜24時間である。
アミド誘導体(XXIX)を、不活性溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として、酸無水物、酸ハライド、スルホン酸無水物、スルホニルクロリドもしくは塩化チオニルと反応させることにより、ニトリル誘導体(XXVIII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。酸無水物としては、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物が挙げられる。酸ハライドとしてはアセチルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。スルホニルクロリドとしてはメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−20℃〜110℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜24時間である。
ニトリル誘導体(XXVIII)を、不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸ハライド(XX)または酸無水物(XXI)と反応させることにより、ケトン誘導体(XXX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としては、イソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−78℃〜50℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分〜2時間である。
化合物(XXVI)を、不活性溶媒中、シアノ化剤、パラジウム触媒、配位子の存在下に縮合させることにより、ニトリル誘導体(XXX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、1−メチル−2−ピロリジノンなどが挙げられる。シアノ化剤としては、例えば、シアン化第一銅、シアン化カリウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などが挙げられる。配位子としては、例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、80℃〜110℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間〜24時間である。また、本反応は、必要に応じて、シアン化テトラエチルアンモニウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
また、必要に応じて、COMT阻害剤およびL−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD2受容体アゴニスト(例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど);抗コリン剤(例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど);アデノシンA2A拮抗剤(例えば、イストラデフィリンなど);NMDA拮抗剤(例えば、ブジピンなど);モノアミンオキシダーゼB阻害剤(例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど);ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンズアルデヒド
4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(10g)、トリフルオロ酢酸銀(11.4g)および塩化メチレン(105mL)の混合物にヨウ素(13.1g)を室温下加えた。2時間撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層を通して濾過した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール:水=4:1にて粉砕し、表題化合物(13.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.91(3H, s), 5.19(2H, s), 7.30-7.50(7H, m), 9.86(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7.48(1H, s), 9.84(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 7.30-7.50(7H, m)
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンズアルデヒドオキシム
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンズアルデヒド(参考例1−1)(12.2g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.54g)、酢酸ナトリウム(6g)およびエタノール(170mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、混合物を室温で30分撹拌した。固形物を濾取し、表題化合物(12.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 8.30(1H, s)
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンゾニトリル
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンズアルデヒドオキシム(参考例2−1)(20.8g)、トリエチルアミン(22.7mL)およびテトラヒドロフラン(181mL)の混合物に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物(23mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸、酢酸エチルを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(10.25g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.87(3H, s), 5.15(2H, s), 7.05(1H, s), 7.31(1H, s), 7.30-7.42(5H, m)
参考例4−1
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンゾニトリル
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンズアミド(参考例6−3)(5.25g)および塩化メチレン(70mL)の混合物に0℃でトリエチルアミン(8.2mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.6mL)を加えた。混合物を0℃で20分、室温で3.5時間、還流下で1時間撹拌した。0℃まで冷却後、混合物にトリエチルアミン(4mL)および トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.3mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物に氷水、1mol/L塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣、酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲルおよびアミノプロピルシリカゲルの混合物を30分撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(3.72g)を得た。
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシ安息香酸
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンズアルデヒド(参考例1−1)(20g)、ジメチルスルホキシド(19mL)、濃硫酸(3mL)、水(30mL)およびアセトニトリル(181mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(9.8g)および水(30mL)の混合物を加えた。室温で30分撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(20.3g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.88(3H, s), 5.15(2H, s), 7.31-7.46(6H, m), 7.56(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.84(3H, s), 5.11(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.56(1H, s), 13.00(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.91(3H, s), 5.25(2H, s), 7.33-7.47(5H, m), 7.51(1H, s), 7.67(1H, s), 13.59(1H, br s)
(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イルメタノン
5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシ安息香酸(参考例5−2)(1.92g)、ピペリジン(0.74mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)の混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(676mg)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.44g)を室温で加え、混合物を室温下6時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。残渣、アミノプロピルシリカゲルおよび塩化メチレンの混合物を30分撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(2.13g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.21-1.71(6H, m), 2.97-3.14(2H, m), 3.56-3.81(2H, m), 3.88(3H, s), 5.05-5.18(2H, m), 6.70(1H, s), 7.22(1H, s), 7.27-7.40(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.34(3H, s), 3.42(3H, brs), 3.94(3H, s), 5.22(2H, s), 7.08(1H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.45(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 5.50-6.20(2H, m), 7.13(1H, s), 7.25-7.50(6H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.93(3H, m), 1.27(3H, m), 3.04-3.20(2H, m), 3.48-3.61(2H, m), 3.92(3H, s), 5.21(2H, s), 6.86(1H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.41(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.82-1.89(2H, m), 1.93-2.00(2H, m), 3.18(2H, t, J=6.7Hz), 3.65(2H, t, J=7.0Hz), 3.92(3H, s), 5.20(2H, s), 6.96(1H, s), 7.10(1H, s), 7.31-7.42(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.38-1.53(2H, m), 1.60-1.75(4H, m), 3.09-3.27(2H, m), 3.62-3.79(2H, m), 3.92(3H, s), 5.19(2H, s), 6.91(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31-7.42(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.40-1.64(6H, m), 1.80-1.86(2H, m), 3.18(2H, t, J=6.0Hz), 3.67(2H, t, J=5.9Hz), 3.92(3H, s), 5.21(2H, s), 6.84(1H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.40(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.22(2H, m), 3.58(2H, m), 3.78(4H, m), 3.93(3H, s), 5.21(2H, s), 6.91(1H, s), 7.10(1H, s), 7.31-7.40(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.28(3H, t, J=7.0Hz), 3.14-3.84(8H, m), 3.93(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 5.21(2H, s), 6.91(1H, s), 7.11(1H, s), 7.32-7.40(5H, m)
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシ安息香酸エチル
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシ安息香酸(参考例5−1)(2g)、2−ヨードエタン(0.5mL)、炭酸カリウム(1.08g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(17mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(2.07g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.41(3H, t, J=7.1Hz), 3.89(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 5.15(2H, s), 7.30-7.46(7H, m)
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシ安息香酸イソプロピル
2−ヨードエタンの代わりに2−ヨードプロパンを用い参考例7−1と同様の方法により表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.39(6H, d, J=6.3Hz), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 5.21-5.29(1H, m), 7.30-7.45(7H, m)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(ピペリジン−1−カルボニル)安息香酸イソプロピル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(157mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(380mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下10分撹拌した。混合物に(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イルメタノン(参考例6−1)(1.55g)、2−プロパノール(10mL)およびトリエチルアミン(1.44mL)を加えた。一酸化炭素雰囲気下、混合物を90℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:15%−45%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(258mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.10-1.80(12H, m), 2.82-3.30(3H, m), 3.94(3H, s), 4.05-4.20(1H, m), 5.10-5.30(3H, m), 6.71(1H, s), 7.28-7.42(5H, m), 7.52(1H, s)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(ピペリジン−1−カルボニル)安息香酸エチル
2−プロパノールの代わりにエタノールを用い参考例8−1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.10-1.75(9H, m), 2.91-3.50(3H, m), 3.91-4.05(4H, m), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 5.20(2H, br s), 6.72(1H, s), 7.28-7.45(5H, m), 7.53(1H, s)
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)p−トリルメタノール
5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(1g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に塩氷浴下、p−トリルマグネシウムブロミド(1mol/L テトラヒドロフラン溶液、3.7mL)を滴下した。同温にて10分撹拌した後、混合物に塩化アンモニア水溶液、酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%−50%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(1.27g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.32(3H, s), 3.85(3H, s), 5.04-5.20(2H, m), 6.03(1H, d, J=3.3Hz), 6.99(1H, s), 7.06-7.17(5H, m), 7.27-7.39(5H, m)
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノール
p−トリルマグネシウムブロミドの代わりにシクロヘキシルマグネシウムブロミドを用い参考例9−1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95-1.18(5H, m), 1.29-1.36(1H, m), 1.46-1.81(7H, m), 3.86(3H, s), 4.70-4.76(1H, m), 5.10-5.23(2H, m), 6.98(1H, s), 7.27-7.45(5H, m)
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)p−トリルメタノン
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)p−トリルメタノール(参考例9−1)(1.27g)、二酸化マンガン(2.67g)および塩化メチレン(30mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)層を通して濾去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(1.11g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.42(3H, s), 3.94(3H, s), 5.09(2H, s), 6.91(1H, s), 7.10(1H, s), 7.22(2H, d, J=7.8Hz), 7.29-7.40(5H, m), 7.64(2H, d, J=8.3Hz)
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノン
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノール(参考例9−2)(580mg)、トリエチルアミン(0.797mL)およびジメチルスルホキシド(21mL)の混合物に水冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体(684mg)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に水、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%−50%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(348mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.14-1.44(5H, m), 1.59-1.87(5H, m), 2.92-3.05(1H, m), 3.89(3H, s), 5.13(2H, s), 6.88(1H, s), 7.04(1H, s), 7.23-7.44(5H, m)
2−ベンゾイル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ安息香酸エチル
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシ安息香酸エチル(参考例7−1)(1g)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物にアルゴン雰囲気下−78℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、1.58mL)を加えた。−78℃で10分撹拌した後、混合物に無水安息香酸(1.1g)を加えた。−78℃で30分、室温で30分撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:0−50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(848mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.93-4.05(6H, m), 5.18(2H, s), 6.93(1H, s), 7.28-7.66(11H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.52(3H, s), 3.99(3H, s), 5.17(2H, s), 6.95(1H, s), 7.27-7.65(11H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95(6H, d, J=6.3Hz), 3.99(3H, s), 4.85-4.97(1H, m), 5.16(2H, s), 6.89(1H, s), 7.29-7.44(7H, m), 7.49-7.59(2H, m), 7.69-7.76(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 3.98(3H, s), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 5.17(2H, s), 6.94(1H, s), 7.00-7.15(1H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.45(5H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.60-7.75(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(3H, t, J=7.2Hz), 3.95-4.10(5H, m), 5.18(2H, s), 6.89(1H, s), 7.15-7.50(9H, m), 7.55(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.00(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(3H, s), 3.95-4.10(5H, m), 5.16(2H, s), 6.91(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.45(5H, m), 7.54(1H, s), 7.55-7.65(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.01(6H, d, J=6.3Hz), 3.99(3H, s), 4.89-5.01(1H, m), 5.16(2H, s), 6.85(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.50-7.61(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.96(6H, d, J=6.3Hz), 3.95(3H, s), 4.01(3H, s), 4.85-5.00(1H, m), 5.17(2H, s), 6.88(1H, s), 7.20-7.50(5H, m), 7.57(1H, s), 7.70-7.85(2H, m), 8.00-8.15(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.13(6H, d, J=6.3Hz), 3.99(3H, s), 4.95−5.10(1H, m), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.20−7.45(9H, m), 7.55−7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(6H, d, J=6.3Hz), 4.02(3H, s), 4.89-5.01(1H, m), 5.19(2H, s), 6.84(1H, s), 7.30-7.42(5H, m), 7.51-7.58(2H, m), 7.78-7.83(1H, m), 7.90-7.93(1H, m), 7.95-8.00(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.02(6H, d, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 4.90-4.99(1H, m), 5.18(2H, s), 6.85(1H, s), 7.29-7.41(5H, m), 7.55(1H, s), 7.68-7.70(2H, m), 7.78-7.80(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.07(3H, t, J=7.1Hz), 3.99(3H, s), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 5.19(2H, s), 6.98(1H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.10-7.20(1H, m), 7.25-7.50(5H, m), 7.53(1H, s), 7.60-7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.05(3H, t, J=7.1Hz), 3.99(3H, s), 4.06(2H, q, J=7.1Hz), 5.19(2H, s), 6.95(1H, s), 7.25-7.60(9H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.16(3H, t, J=7.2Hz), 4.00(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 5.20(2H, s), 6.77(1H, d, J=1.7Hz), 7.04(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.53(1H, s), 8.31(1H, d, J=1.7Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(3H, t, J=7.1Hz), 2.48(3H, d, J=1.2Hz), 3.98(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 5.18(2H, s), 6.50-6.55(1H, m), 7.08(1H, s), 7.25-7.55(6H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.13(6H, d, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 4.96-5.05(1H, m), 5.20(2H, s), 6.76(1H, d, J=1.8Hz), 7.01(1H, s), 7.33-7.47(5H, m), 7.54(1H, s), 8.31(1H, d, J=1.8Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.06(3H, t, J=7.2Hz), 3.90-4.10(5H, m), 5.19(2H, s), 7.14(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.54(1H, s), 7.66(1H, d, J=3.0Hz), 7.93(1H, d, J=3.0Hz)
MS (ESI, m/z) :315(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.11(9H s), 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.95(3H, s), 4.31(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, s), 6.57(1H, s), 7.20-7.45(5H, m), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.11(9H, s), 1.33(6H, d, J=6.3Hz), 3.95(3H, s), 5.15-5.21(3H, m), 6.57(1H, s), 7.25-7.40(5H, m), 7.47(1H, s)
MS (ESI, m/z) :383(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.03-3.07(2H, m), 3.22-3.26(2H, m), 3.96(3H, s), 5.18(2H, s),7.19-7.43(12H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.14(6H, d, J=6.9Hz), 3.35-3.50(1H, m), 3.97(3H, s), 5.26(2H, s), 7.20(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
MS (ESI, m/z) :324(M+H)+
MS (ESI, m/z) :336(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.39-1.87(12H, m), 3.21-3.29(1H, m), 3.97(2H, s), 5.28(2H, s), 7.20(1H, s), 7.29(1H, s), 7.32-7.45(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.57-1.93(4H, m), 3.29-3.51(3H, m), 5.29(2H, s), 7.20(1H, s), 7.30(1H, s), 7.32-7.44(5H, m)
MS (ESI, m/z) :335(M+H)+
MS (ESI, m/z) :349(M+H)+
MS (ESI, m/z) :350(M+H)+
MS (ESI, m/z) :350(M+H)+
4−ベンジルオキシ−2−(2−フルオロベンゾイル)−5−メトキシベンゾニトリル
5−ベンジルオキシ−2−シアノ−4−メトキシ安息香酸(参考例5−3)(502mg)、2−フルオロフェニルボロン酸(297mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(205mg)、ピロ炭酸ジメチル (2mL)および1,4−ジオキサン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下80℃で1.25時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよびフロリジル(登録商標)(2g)を加えた。15分撹拌した後、その混合物をセライト(登録商標)層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:5%−30%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(338mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.16(2H, s), 7.08-7.13(1H, m), 7.21-7.22(2H, m), 7.25-7.29(1H, m), 7.34-7.35(5H, m), 7.55-7.61(2H, m)
2−ベンゾイル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンゾニトリル
5−ベンジルオキシ−2−シアノ−4,N−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド(参考例6−2)(203mg)およびテトラヒドロフラン(3.1mL)の混合物に氷冷下フェニルマグネシウムブロミド(1.08mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.7mL)を加えた。混合物を1.5時間撹拌した。混合物に0℃でフェニルマグネシウムブロミド(1.08mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.3mL)を加えた。氷冷下50分撹拌した後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にフェニルマグネシウムブロミド(1.08mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.35mL)を加えた。0℃で1.5時間撹拌した後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を1mol/L塩酸、水、食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%−30%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(112mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.00(3H, s), 5.18(2H, s), 7.14(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(7H, m), 7.55-7.70(3H, m)
2−(4−アセチルベンゾイル)−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ安息香酸イソプロピル
4−ベンジルオキシ−2−(4−ブロモベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸イソプロピル(参考例11−7)(253mg)、1−エトキシビニルトリ−N−ブチルスズ(420mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg)およびトルエン(5mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、180℃で10分間加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣、2mol/L塩酸(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:10%−100%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(198mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(6H, d, J=6.3Hz), 2.63(3H, s), 4.00(3H, s), 4.88-4.98(1H, m), 5.17(2H, s), 6.88(1H, s), 7.28-7.42(5H, m), 7.56(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 7.97(2H, d, J=8.5Hz)
2−アセチル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンゾニトリル
4−ベンジルオキシ−2−(4−ブロモベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸イソプロピルの代わりに4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンゾニトリル(参考例3−1)を用い参考例14−1と同様の方法により表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.63(3H, s), 3.97(3H, s), 5.25(2H, s), 7.19(1H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.45(1H, s)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(4−メチルベンゾイル)ベンゾニトリル
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)p−トリルメタノン(参考例10−1)(1.11g)、シアン化第一銅(967mg)および1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、200℃で10分間加熱した。混合物に水、28%アンモニア水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物(1.08g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.44(3H, s), 3.99(3H, s), 5.17(2H, s), 7.14(1H, s), 7.20-7.25(3H, m), 7.32-7.40(5H, m), 7.58(2H, d, J=8.3Hz)
4−ベンジルオキシ−2−(2−シアノベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸イソプロピル
4−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸イソプロピル(参考例11−9)(600mg)、シアン化第一銅(445mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(114mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(194mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(206mg)および1,4−ジオキサン(73mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にて還流下終夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:5%−30%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製して表題化合物(412mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.02(6H, d, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 4.85-5.05(1H, m), 5.19(2H, s), 6.93(1H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.50-7.70(3H, m), 7.80-7.90(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.00(3H, s), 5.24(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.47(5H, m), 7.54(1H, s), 10.23(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.29-1.86(9H, m), 2.07-2.57(1H, m), 3.02-3.56(1H, m), 3.96(3H, s), 5.26(2H, s), 7.31-7.46(6H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.96(3H, s), 3.97(3H, s), 5.23(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.65(1H, s)
2−ベンゾイル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ安息香酸
2−ベンゾイル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ安息香酸エチル(参考例11−1)(947mg)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.64mL)およびエタノール(12mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し表題化合物(0.87g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.99(3H, s), 5.17(2H, s), 6.90(1H, s), 7.29-7.44(7H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.61(1H, s), 7.67-7.72(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.88(3H, s), 6.79(1H, s), 7.11-7.19(1H, m), 7.23-7.29(1H, m), 7.44(1H, s), 7.95-8.02(1H, m), 10.23(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.24(2H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.70(1H, s)
2−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸エチル
2−ベンゾイル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ安息香酸エチル(参考例11−1)(848mg)および塩化メチレン(30mL)の混合物に四塩化チタン(0.31mL)を室温下で加えた。30分間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10−100% 酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(550mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.97-4.05(5H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.73-7.79(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.54(3H, s), 4.02(3H, s), 6.95(1H, s), 7.38-7.46(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.71-7.78(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95(6H, d, J=6.3Hz), 4.02(3H, s), 4.89-4.98(1H, m), 6.90(1H, s), 7.37-7.46(2H, m), 7.49-7.58(2H, m), 7.74-7.81(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 4.01(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 6.02(1H, s), 6.93(1H, s), 7.00-7.15(1H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.70-7.85(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(3H, t, J=7.2Hz), 3.95-4.15(5H, m), 6.08(1H, s), 6.91(1H, s), 7.15-7.70(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.00(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(3H, s), 3.95-4.10(5H, m), 6.04(1H, s), 6.91(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.54(1H, s), 7.60-7.70(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(6H, d, J=6.3Hz), 2.64(3H, s), 4.03(3H, s), 4.89-4.99(1H, m), 6.90(1H, s), 7.57(1H, s), 7.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.99(1H, d, J=8.5Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.96(6H, d, J=6.3Hz), 3.94(3H, s), 4.03(3H, s), 4.85-5.05(1H, m), 6.07(1H, s), 6.90(1H, s), 7.57(1H, s), 7.75-7.90(2H, m), 8.00-8.15(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.03(6H, d, J=6.3Hz), 4.03(3H, s), 4.90-5.05(1H, m), 6.07(1H, s), 6.94(1H, s), 7.50-7.70(4H, m), 7.80-7.95(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(6H, d, J=6.3Hz), 4.04(3H, s), 4.91-5.02(1H, m), 6.88(1H, s), 7.55-7.61(2H, m), 7.79-7.84(1H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.04-8.08(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.02(6H, d, J=6.2Hz), 4.03(3H, s), 4.92-5.00(1H, m), 6.09(1H, s), 6.88(1H, s), 7.56(1H, s), 7.70-7.74(2H, m), 7.85-7.88(2H, m)
1H NMR (DMSO-d6) d ppm:3.95(3H, s), 6.79(1H, s), 7.50-7.56(3H, m), 7.61-7.69(3H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.07(3H, t, J=7.2Hz), 4.02(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 6.04(1H, s), 7.00(1H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.54(1H, s), 7.60-7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.05(3H, t, J=7.2Hz), 4.01(3H, s), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 6.03(1H, s), 6.97(1H, s), 7.25-7.40(1H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.60-7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.16(3H, t, J=7.1Hz), 4.03(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 6.09(1H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.05(1H, s), 7.54(1H, s), 8.30-8.40(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.18(3H, t, J=7.2Hz) 2.48(3H, d, J=0.6Hz), 4.00(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 6.02(1H, s), 6.50-6.60(1H, m), 7.05(1H, s), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.13(6H, d, J=6.3Hz), 4.03(3H, s), 4.97-5.06(1H, m), 6.10(1H, s), 6.83(1H, d, J=1.9Hz), 7.02(1H, s), 7.54(1H, s), 8.33(1H, d, J=1.9Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.06(3H, t, J=7.2Hz), 3.95-4.10(5H, m), 6.02(1H, s), 7.11(1H, s), 7.55(1H, s), 7.66(1H, d, J=3.1Hz), 7.93(1H, d, J=3.1Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.49(3H, s), 3.87(3H, s), 3.97(3H, s), 6.02(1H, s), 6.94(1H, s), 7.34(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 3.97(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 6.03(1H, s), 6.72(1H, s), 7.49(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(9H, s), 1.34(6H, d, J=6.3Hz), 3.97(3H, s), 5.15-5.24(1H, m), 6.01(1H, s), 6.72(1H, s), 7.46(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.36(3H, t, J=7.1Hz), 4.02(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 6.11(1H, brs), 6.96(1H, s), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.35(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.75(6H, m), 3.00-3.58(3H, m), 3.90-4.10(4H, m), 4.32(2H, q, J=7.0Hz), 6.27(1H, s), 6.80(1H, s), 7.51(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.32(6H, d, J=6.3Hz), 1.36-1.81(6H, m), 2.92-3.36(3H, m), 3.93-4.24(4H, m), 5.14-5.24(1H, m), 6.31(1H, s), 6.79(1H, s), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.03(3H, s), 6.09(1H, brs), 7.20(1H, s), 7.25(1H, s), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.70(1H, m), 7.75-7.85(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.44(3H, s), 4.02(3H, s), 7.19(1H, s), 7.24(1H, s), 7.29(2H, d, J=8.1Hz), 7.71(2H, d, J=8.1Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.06-3.10(2H, m), 3.25-3.29(2H, m), 4.00(3H, s), 6.05(1H, s), 7.19-7.30(6H, m), 7.43(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.02(3H, s), 6.08(1H, s), 7.12-7.17(1H, m), 7.22-7.23(1H, m), 7.24(1H, s), 7.28-7.32(1H, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.63-7.67(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 7.46(1H, s), 7.49(1H, s), 10.53(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.22(6H, d, J=6.8Hz), 3.35-3.55(1H, m), 4.00(3H, s), 6.08(1H, s), 7.22(1H, s), 7.42(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.31(9H, s), 3.97(3H, s), 6.10(1H, s), 7.01(1H, s), 7.14(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.50-1.85(4H, m), 1.85-2.05(4H, m), 3.50-3.70(1H, m), 4.00(3H, s), 6.06(1H, brs), 7.22(1H, s), 7.47(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.30-1.94(10H, m), 3.11-3.23(1H, m), 3.98(3H, s), 7.20(1H, s), 7.41(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.47-1.99(12H, m), 3.28-3.39(1H, m), 4.00(3H, s), 7.21(1H, s), 7.39(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.89-2.08(4H, m), 2.80-2.94(1H, m), 3.45-3.56(2H, m), 3.93(3H, s), 3.99-4.09(2H, m), 6.80(1H, s), 7.03(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.06(3H, s), 6.14(1H, s), 7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.30(1H, s), 7.71(1H, s), 8.44(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.50-2.60(3H, m), 4.03(3H, s), 6.07(1H, s), 6.50-6.60(1H, m), 7.27(1H, s), 7.95(1H, s)
MS (ESI, m/z) :260(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.03(3H, s), 6.13(1H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.25(1H, s), 7.35(1H, s), 7.55-7.65(1H, m), 7.75-7.85(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.12(3H, t, J=7.2Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 3.23(2H, q, J=7.2Hz), 3.58(2H, q, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 6.19(1H, s), 6.94(1H, s), 7.09(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.78-1.91(4H, m), 3.22(2H, t, J=6.4Hz), 3.45(2H, t, J=6.8Hz), 3.84(3H, s), 6.88(1H, s), 7.40(1H, s), 10.53(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.46-1.61(6H, m), 3.08-3.23(2H, m), 3.58(2H, br s), 3.84(3H, s), 6.79(1H, s), 7.41(1H, s), 10.57(1H, br s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.54-1.69(6H, m), 1.83-1.89(2H, m), 3.31-3.34(2H, m), 3.69-3.72(2H, m), 3.95(3H, s), 6.32(1H, s), 6.93(1H, s), 7.09(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.17-3.27(2H, m), 3.48-3.72(6H, m), 3.84(3H, s), 6.84(1H, s), 7.43(1H, s), 10.63(1H, br s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.23-3.40(2H, m), 3.45-3.70(4H, m), 3.70-3.90(2H, m), 3.97(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 6.21(1H, s), 6.98(1H, s), 7.11(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.97(3H, s), 4.00(3H, s), 6.05(1H, s), 7.20(1H, s), 7.66(1H, s)
2−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−3−ニトロ安息香酸エチル
2−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸エチル(参考例17−1)(550mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(85μL)を室温下、加えた。20分撹拌した後、混合物に水、塩化メチレンを加えた。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(806mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.26(3H, t, J=7.2Hz), 4.07(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 7.41-7.47(2H, m), 7.52-7.59(1H, m), 7.74-7.82(2H, m), 10.81(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.64(3H, s), 4.07(3H, s), 7.42-7.48(2H, m), 7.53-7.59(1H, m), 7.75-7.80(3H, m), 10.85(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.90-1.02(6H, m), 4.07(3H, s), 4.94-5.03(1H, m), 7.41-7.48(2H, m), 7.52-7.59(1H, m), 7.76-7.84(3H, m), 10.82-10.84(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.99(3H, t, J=7.0Hz), 3.95-4.10(5H, m), 7.20-7.45(2H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.80(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.95(3H, t, J=7.0Hz), 3.90-4.10(5H, m), 7.40-7.70(5H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.93(3H, t, J=7.1Hz), 2.38(3H, s), 3.94(2H, q, J=7.1Hz), 4.02(3H, s), 7.25-7.40(2H, m), 7.50-7.70(3H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95-1.06(6H, m), 2.65(3H, s), 4.08(3H, s), 4.94-5.06(1H, m), 7.81(1H, s), 7.85-7.92(2H, m), 8.01-8.05(2H, m), 10.87-10.89(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.89(6H, d, J=6.3Hz), 3.89(3H, s), 4.04(3H, s), 4.70-4.90(1H, m), 7.65(1H, s), 7.75-7.95(2H, m), 8.00-8.20(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0,75-1.10(6H, m), 4.02(3H, s), 4.75-4.90(1H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.90(3H, m), 8.00-8.15(1H, m)
MS (ESI, m/z) :383(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(6H, d, J=6.1Hz), 4.08(3H, s), 4.97-5.06(1H, m), 7.74-7.77(2H, m), 7.80(1H, s), 7.88-7.91(2H, m), 10.84(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(1H, s), 7.44-7.54(2H, m), 7.57-7.67(3H, m), 7.70-7.76(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.90-4.15(5H, m), 7.10-7.25(1H, m), 7.35-7.45(1H, m), 7.62(1H, s), 8.05-8.15(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.53(3H, t, J=7.1Hz), 3.90-4.10(5H, m), 7.35-7.45(1H, m), 7.60(1H, s), 7.60-7.70(1H, m), 7.95-8.10(1H, m), 11.40-12.00(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(3H, t, J=7.1Hz), 4.03(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.1Hz), 7.21(1H, d, J=2.0Hz), 7.65(1H, s), 8.83(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 4.02(3H, s), 4.09(2H, q, J=7.2Hz), 6.70-6.80(1H, m), 7.60(1H, s), 11.00-12.50(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.06(6H, d, J=6.3Hz), 4.03(3H, s), 4.85-4.95(1H, m), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(1H, s), 8.84(1H, d, J=2.0Hz), 11.94(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.90-4.10(5H, m), 7.61(1H, s), 8.05(1H, d, J=3.0Hz), 8.26(1H, d, J=3.0Hz), 11.50-12.50(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(3H, s), 7.12-7.17(1H, m), 7.32-7.37(1H, m), 7.61(1H, s), 7.99-8.04(1H, m), 11.65(1H, br. s.)
MS (ESI, m/z) :268(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(9H, s), 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 3.96(3H, s), 4.15-4.45(2H, m), 7.57(1H, s), 11.50-12.00(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(9H, s), 1.32(6H, d, J=6.3Hz), 3.97(3H, s), 5.02-5.11(1H, m), 7.53(1H, s), 11.70(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.32(3H, t, J=7.0Hz), 4.02(3H, s), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 7.62(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.67(6H, m), 2.94-3.28(3H, m), 3.66-3.73(1H, m), 3.96(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 7.58(1H, s), 11.61(1H, br s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.10-1.80(12H, m), 3.03-3.40(3H, m), 4.01(3H, s), 4.06-4.13(1H, m), 5.17-5.26(1H, m), 7.67(1H, s), 10.07(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(3H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.70-7.90(4H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.44(3H, s), 4.05(3H, s), 7.27-7.33(3H, m), 7.67(2H, d, J=8.3Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.90-2.94(2H, m), 3.20-3.24(2H, m), 3.98(3H, s), 7.14-7.31(5H, m), 7.74(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.99(3H, s), 7.37-7.42(2H, m), 7.73-7.82(3H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.66(3H, s), 4.02(3H, s), 7.25(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.11(6H, d, J=6.8Hz), 3.00-3.15(1H, m), 3.97(3H, s), 7.71(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.17(9H, s), 3.93(3H, s), 7.66(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.45-1.95(8H, m), 3.25-3.50(1H, m), 3.97(3H, s), 7.70(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.50-2.01(10H, m), 2.52-2.65(1H, m), 4.01(3H, s), 7.27(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.41-1.61(6H, m), 1.73-1.86(4H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.71-2.81(1H, m), 7.27(1H, s), 10.81(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.50-1.63(2H, m), 1.68-1.76(2H, m), 3.07-3.18(1H, m), 3.29-3.38(2H, m), 3.84-3.92(2H, m), 3.98(3H, s), 7.78(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.98(3H, s), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.70(1H, s), 8.93(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.45-2.55(3H, m), 4.00(3H, s), 6.85-6.90(1H, m), 7.78(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.98(3H, s), 7.45-7.55(1H, m), 7.65-7.80(2H, m), 8.30-8.40(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(3H, s), 7.20-7.35(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.78(1H, s), 8.20-8.30(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08-1.13(6H, m), 3.19-3.25(2H, m), 3.39-3.47(2H, m), 3.95(3H, s), 7.71(1H, s), 12.14(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.80-1.94(4H, m), 3.20-3.46(4H, m), 3.96(3H, s), 7.72(1H, s), 12.14(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.53-1.64(6H, m), 3.50-3.61(2H, m), 3.95(3H, s), 7.70(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.50-1.73(8H, m), 3.24-3.58(4H, m), 3.95(3H, s), 7.71(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.26-3.68(8H, m), 3.95(3H, s), 7.73(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.19(3H, t, J=7.1Hz), 3.29-3.68(8H, m), 3.95(3H, s), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 7.73(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.01(3H, s), 4.04(3H, s), 7.25(1H, s), 9.56(1H, br s)
2−ベンゾイル−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸エチル(化合物1−1)
2−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−3−ニトロ安息香酸エチル(参考例18−1)(806mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に塩化アルミニウム(610mg)およびピリジン(0.889mL)を加えた。混合物を77℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:ジエチルエーテル=4:1にて粉砕し表題化合物(430mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.91(3H, t, J=7.1Hz), 3.91(2H, q, J=7.1Hz), 7.45-7.52(3H, m), 7.56(1H, s), 7.59-7.68(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.45(3H, s), 7.45-7.51(2H, m), 7.54(1H, s), 7.59-7.66(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.88(6H, d, J=6.3Hz), 4.71-4.80(1H, m), 7.47-7.54(2H, m), 7.58(1H, s), 7.61-7.70(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.99(3H, t, J=7.1Hz), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.54(1H, s), 7.60-7.80(2H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.96(3H, t, J=7.1Hz), 3.96(2H, q, J=7.1Hz), 7.40-7.65(5H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.94(3H, t, J=7.1Hz), 2.37(3H, s), 3.92(2H, q, J=7.1Hz), 7.25-7.40(2H, m), 7.30-7.65(3H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.92(2H, d, J=6.3Hz), 2.62(3H, s), 4.72-4.84(1H, m), 7.60(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 8.05(2H, d, J=8.4Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.90(6H, d, J=6.3Hz), 3.88(3H, s), 4.50-4.90(1H, m), 7.59(1H, s), 7.75-7.95(2H, m), 8.00-8.20(2H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.70-1.10(6H, m), 4.70-4.90(1H, m), 7.56(1H, s), 7.60-7.90(3H, m), 7.95-8.15(1H, m), 10.50-12.50(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.94(6H, d, J=6.3Hz), 4.75-4.83(1H, m), 7.70-7.77(1H, m), 8.00-8.17(4H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.94(6H, d, J=6.2Hz), 4.73-4.83(1H, m), 7.59(1H, s), 7.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.99(2H, d, J=8.6Hz), 11.38(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.44-7.51(2H, m), 7.54(1H, s), 7.57-7.65(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.1Hz), 3.98(2H, q, J=7.1Hz), 7.10-7.25(1H, m), 7.30-7.45(1H, m), 7.53(1H, s), 8.00-8.10(1H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.96(3H, t, J=7.2Hz), 3.95(2H, q, J=7.2Hz), 7.30-7.45(1H, m), 7.55-7.70(1H, m), 7.95-8.05(1H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(3H, t, J=7.1Hz), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 7.17(1H, d, J=1.9Hz), 7.58(1H, s), 8.81(1H, d, J=1.9Hz), 10.50-12.50(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 2.40-2.60(3H, m), 4.05(2H, q, J=7.2Hz), 6.65-6.75(1H, m), 7.52(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.06(6H, d, J=6.3Hz), 4.82-4.92(1H, m), 7.19(1H, d, J=2.0Hz), 7.57(1H, s), 8.83(1H, d, J=2.0Hz), 11.46(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.0Hz), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 7.54(1H, s), 8.04(1H, d, J=3.0Hz), 8.23(1H, d, J=3.0Hz), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.15-7.22(1H, m), 7.50-7.56(1H, m), 7.70(1H, s), 8.06-8.12(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.41(3H, s), 3.82(3H, s), 7.52(1H, s), 11.16(1H, br. s.)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(9H, s), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 4.10-4.40(2H, m), 7.53(1H, s), 10.60-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(9H, s), 1.29(6H, d, J=6.3Hz), 4.99-5.08(1H, m), 7.50(1H, s), 11.16(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.29(3H, t, J=7.1Hz), 4.32(2H, q, J=7.1Hz), 7.54(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.34-1.65(6H, m), 2.93-3.25(3H, m), 3.66-3.72(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 7.52(1H, s), 11.07(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.21-1.27(6H, m), 1.32-1.68(6H, m), 2.90-3.17(3H, m), 3.77-3.83(1H, m), 4.98-5.08(1H, m), 7.51(1H, s), 11.04(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.33(1H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.65-7.85(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.41(3H, s), 7.29-7.42(3H, m), 7.67(2H, d, J=8.3Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.89-2.92(2H, m), 3.16-3.20(2H, m), 7.13-7.30(6H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.29(1H, s), 7.36-7.40(2H, m), 7.70-7.80(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.55(3H, s), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(6H, d, J=7.1Hz), 2.95-3.15(1H, m), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.16(9H, s), 7.28(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.45-1.95(8H, m), 3.25-3.45(1H, m), 7.28(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09-1.86 (10H, m), 2.74-2.86(1H, m), 7.30(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.48-1.77(5H, m), 3.02-3.14(2H, m), 3.28-3.37(2H, m), 3.83-3.91(2H, m), 7.26(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.34-1.71(6H, m), 1.79-1.90(2H, m), 2.94-3.06(1H, m), 7.29(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.30(1H, s), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 8.91(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.40-2.60(3H, m), 6.80-6.90(1H, m), 7.31(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.31(1H, s), 7.45-7.55(1H, m), 7.65-7.80(1H, m), 8.30-8.40(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.20-7.35(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 8.15-8.30(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.07-1.12(6H, m), 3.18-3.50(4H, m), 7.28(1H, s), 11.41(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.81-1.93(4H, m), 3.21-3.46(4H, m), 7.28(1H, s), 11.37(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.46-1.64(6H, m), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.52-1.70(8H, m), 3.24-3.57(4H, m), 7.28(1H, s), 11.36(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.25-3.67(8H, m), 7.28(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.19(3H, t, J=7.0Hz), 3.28-3.67(8H, m), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.82(3H, s), 7.28(1H, s)
5−エトキシカルボニルオキシ−2−(2−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリル(化合物2−1)
2−(2−フルオロベンゾイル)−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリル(化合物1−29)(70mg)、クロロ炭酸エチル(30mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:50%−100% 酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(60mg)を得た。構造式を表10に示した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.42 (3H , t, J=7.0Hz), 4.38(2H, q, J=7.0Hz), 7.06-7.16(1H, m), 7.35-7.44(1H, m), 7.62-7.71(1H, m), 7.78(1H, s), 8.13-8.21(1H, m), 11.18(1H, br)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.39-1.45(3H, m), 1.50-1.83(6H, m), 3.16-3.36(2H, m), 3.70-3.90(2H, m), 4.33-4.44(2H, m), 7.63-7.75(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42(3H, t, J = 7.2Hz), 4.20-4.28(2H, m), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, s), 8.41(1H, d, J=1.9Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.42 (9H, s), 7.10 (1H, ddd, J=11.3, 8.5, 1.0Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 8.17 (1H, dt, J=7.7, 1.8Hz), 11.13 (1H, br)
4,5−ビス(エトキシカルボニルオキシ)−2−(2−フルオロベンゾイル)−3−ニトロベンゾニトリル(化合物3−1)
2−(2−フルオロベンゾイル)−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリル(化合物1−29)(70mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、氷冷撹拌下にてクロロギ酸エチル(70μL)およびトリエチルアミン(110μL)を加えた。その混合物を30分間撹拌した後、室温で二日間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:0%−30% 酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製して、表題化合物(103mg)を得た。構造式を表10に示した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.41(3H, t, J=7.1Hz), 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 4.40(2H, q, J=7.1Hz), 4.41(2H, q, J=7.1Hz), 7.15(1H, ddd, J=11.0, 8.4, 0.9Hz), 7.35-7.39(1H, m), 7.65-7.71(1H, m), 7.98(1H, s), 8.04(1H, dt, J=7.6, 1.6Hz)
4,5−ビス(ジエチルカルバモイルオキシ)−3−ニトロ−2−(ピペリジン−1−カルボニル)安息香酸エチル(化合物3−2)
クロロ炭酸エチルの代わりに、塩化ジエチルカルバミルを用いて、実施例3−1と同様な方法により、表題化合物を合成した。構造式を表10に示した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.16-1.25(12H, m), 1.36(6H, t, J=7.2Hz), 1.45-1.79(6H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.20-3.50(10H, m), 3.85-3.95(1H, m), 4.30-4.40(2H, m), 8.09(1H, s)
ヒトCOMT阻害活性
1)組換えヒトCOMTの調製
(1)組換えヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(以下、COMT)をコードする、NCBI(National Center for Biotechnology Information)上に登録されている受入番号BC011935のDNA配列に基づき、配列番号1記載の組換えヒトCOMTをコードするDNA配列を増幅するために2つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。5’プライマーの配列を配列番号3に、3’プライマーの配列を配列番号4に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当PCR産物を挿入しやすくするために制限酵素部位(5’側はBamH I、3’側はEcoR I)を含んでいる。
配列番号3記載の5’プライマーおよび配列番号4記載の3’プライマーの各々を、TE緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。H2O(PCR用, 34.8μL)、25mmol/L MgSO4(2.0μL)、2mmol/L dNTPs(5.0μL)、10倍濃縮のDNAポリメラーゼ KOD plus緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、PCR反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓cDNA(5.0μL、Clontech)、更に各々のプライマー対(1μL、15pmol)を上記混合物に加え、最後に1.0μLのKOD plus(東洋紡)を加えた。その後、PCR反応を行った。PCR反応は94℃2分間の処置後、94℃15秒間、59℃30秒間、68℃1分間でこのサイクルを40サイクル行った。次いで68℃5分間、4℃10分間で終了した。
PCR産物をQIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN)にて精製した。所望のインサートDNAは同キットのEB緩衝液(30μL)で溶出した。
組換えヒトCOMTインサートDNA(1.5μg)に、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(3.0μL、New England Biolab)、H2O(11.1μL)、BamH I(1.5μL、15U、10U/μL)とEcoR I(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を37℃で1.5時間加熱した。更にその溶液に10倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するDNAを含むゲルの部分を切り出し、MinElute Gel Extraction Kit(QIAGEN)を使用して精製した。 pGEX−2TベクターDNA(1.5μg、Amersham)についても同様に二重消化を行い精製した。
二重消化したpGEX−2Tベクター(2.0μL、50ng)およびインサートDNA(1.24μL、33.4ng)を、2倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Promega)に加えて混合した。次いで、T4リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Promega)を混合溶液に加え、その混合物を25℃で1時間インキュベーションした。次に、大腸菌JM109(100μL)を0℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をJM109懸濁液に加え、穏やかに混合し、0℃で30分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに42℃で40秒間の熱ショックを与え、0℃で10分間冷却した。次いで、450μLのSOC溶液を熱ショック後の溶液に加え37℃で1時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、LB−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、37℃で16時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてLB−アンピシリン液体培地(各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃で16時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、TE緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートDNAのないpGEX−2Tベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のDNA溶液(各7μL)を、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(0.9μL、New England Biolab)と混和し、次いでBamH I(0.5μL、10U/μL) とEcoR I(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、37℃で1時間加温した後、電気泳動を行った。およそ670bpの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
(4)で二次陽性コロニーと判定された、GST融合組換えヒトCOMTプラスミドでの形質転換JM109の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで10分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、QIAGEN Plasmid mini kit(QIAGEN)を用いてプラスミドDNAを精製した。その濃度はOD260nmによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号2のDNA配列が所望の位置に挿入されていた。
(5)で精製され配列確認が終了したGST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNA1μL(1ng/μL)を0℃で融解した大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RP細胞懸濁液50μLに加え、(3)と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
形質転換後の大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RPのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのLB−アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に投入し、37℃にて15時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−80℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのLB−アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃にて16時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ7本のLB−アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)で希釈し、20℃にて4.5時間振盪培養を行った。培養液の600nm吸光度が0.44となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(1mol/L)を添加し、20℃にて18時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで20分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ4本に分けて使用時まで−80℃で凍結保存した。
(7)から得られた大腸菌ペレットに40mLのBugBuster溶液(Novagen)、30μLのBenzonase(Novagen)および1μLのrLysozyme(Novagen)を添加し、15分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、4℃、20分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めD−PBS(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)にて平衡化し、D−PBSで50%に再懸濁させた、20mLのグルタチオン4BSepharose(レジンベッドボリューム10mL)を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を4℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのD−PBSで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液(150mmol/L NaCl、50mmol/L Tris−HCl、pH8.0、10%glycerol、2.5mmol/L CaCl2、0.5% β−オクチル−D−グルコピラノシド)で3回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン(アマシャムバイオサイエンス)30ユニットを加えた。レジン混合液を4℃で15時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトCOMTの溶液を使用時まで−80℃で保管した。
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法(J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195)を一部改変して実施した。1)で調製した組換えヒトCOMT(約1mg/mL)0.25μL、リン酸カリウム緩衝液(500mmol/L、pH7.6)40μL、塩化マグネシウム(100mmol/L)10μL、ジチオスレイトール(62.5mmol/L)10μL、アデノシンデアミナーゼ(2550ユニット/mL)0.5μLと試験化合物の混合物を37℃で5分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド(5μL)を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン(12.5mmol/L、1.2Ci/mol;アマシャムバイオサイエンス社製)20μLの添加後、カテコール基質(7mmol/L)25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液(終容量0.25mL)は、37℃で30分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター(オプティフロー(登録商標)0;パッカード社製)2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター(TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした(基質を反応停止後に加えた)。IC50値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポン、ならびに特許文献3記載の3,4−ジヒドロキシ−2−ニトロフェニル)フェニルメタノン;(6−ベンゾイル−3,4−ジヒドロキシ−2−ニトロフェニル)フェニルメタノン;および炭酸 4,5−ジベンゾイル−2−エトキシカルボニルオキシ−3−ニトロフェニル エステル エチルエステルをそれぞれ比較例1、2および3として、同様に試験した。これらの結果を表11に示した。
COMT阻害剤によるラット脳および肝臓のCOMT活性阻害
1)投薬とサンプリング
7週齢(体重200gから250g)の雄性Sprague-Dawley ラット(日本チャールス・リバー)を16時間絶食した。すべての試験化合物は、ジメチルスルホキシド/ポリエチレングリコール400/0.1mol/Lアルギニン水溶液=0.5/20/79.5に経口投与直前に溶解した(2mg/mL)。化合物投与(10mg/kg)から1時間後および5時間後に動物を断頭によって屠殺し、COMT活性測定用に脳および肝臓を摘出した。未処置の動物から採取した臓器サンプルを対照とした。すべての臓器は直ちに液体窒素にて凍結させた。 凍結臓器を4倍量(w/v)の氷冷ホモジナイズバッファー(0.5mmol/Lのジチオスレイトールを含むダルベッコリン酸緩衝食塩液)でホモジナイズした。ホモジネートを、900gで10分間遠心分離(4℃)した(クボタ社製、ハイキャパシティー冷却遠心機8800使用)。上清画分はS-COMT(可溶性COMT)とMB-COMT(膜結合型COMT)の両方を含み(すなわち総COMT画分)、測定するまで−80℃で保存した。各サンプルのタンパク濃度はBCAタンパク定量法(ピアス社製)により測定した。
COMTアッセイは、Zurcher Gらの方法(J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195)を一部改変して実施した。ホモジネート標品(標品のタンパク濃度は脳、肝臓それぞれで約15mg/mLおよび約35mg/mL)の一部(脳、肝臓でそれぞれ約50mLおよび約3.5mL)、リン酸カリウム緩衝液(500mmol/L, pH7.6)40mL、塩化マグネシウム(100mmol/L)10mL、ジチオスレイトール(62.5mmol/L)10mLおよびアデノシンデアミナーゼ(2550ユニット/mL)0.5mLの混合物を37℃、5分間プレインキュベートした。20mLの[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン(12.5mmol/L、44.4GBq/mol;アマシャムバイオサイエンス社製)の添加後、カテコール基質(7mmol/L)25mLを加えることにより反応を開始した。反応混合液(終容量0.25mL)は、37℃で90分間(脳)または30分間(肝臓)インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター(オプティフロー(登録商標)0;パッカード社製)2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター(TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数した。対照サンプルはカテコール基質の非存在下でインキュベートした(基質を反応停止後に加えた)。COMT活性%はブランクを100%としたときのCOMT活性の割合を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表12に示した。
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞3x10−6cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing medium(10mL)に加えて混合した後、1000rpmで1分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium(15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール(ジメチルスルホキシド)を2.0μLずつ試験管に分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を96ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて4時間CO2インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの50%ATP活性を示す濃度をEC50値として表した。これらの結果を表13に示した。
片側性6−ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおけるL−ドパ薬効増強作用
(1)薬物
以下の薬物を使用した:
6−ヒドロキシドパミン塩酸塩(6−OHDA,シグマ);デシプラミン塩酸塩(デシプラミン,シグマ);L−アスコルビン酸(シグマ);ペントバルビタールナトリウム(ネンブタール注,大日本住友製薬);アポモルヒネ塩酸塩1/2水和物(アポモルヒネ,シグマ);ジヒドロキシフェニルアラニン(L−ドパ,シグマ);カルビドパ一水和物(カルビドパ,ケンプロテック);0.5%メチルセルロース(和光純薬工業)。
6−OHDAは、0.2%のL−アスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、2mg/mLで溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に10mg/mLで溶解した。アポモルヒネは、生理食塩水中に0.1mg/mLで溶解した。L−ドパ/カルビドパは、0.5%メチルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、0.5%のジメチルスルホキシド、20%のポリエチレングリコールおよび79.5%の0.1mol/Lのアルギニン水溶液を含んだ溶液中に溶解した。
6−OHDA損傷モデルの作成は、非特許文献6の方法を一部改変して実施した。雄性のSprague−Dawley系ラット(6週齢、日本チャールスリバー)を腹膜内ペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)で麻酔して、定位フレーム(ナリシゲ、東京、日本)に固定した。ノルアドレナリンニューロンの6−OHDAによる損傷を防ぐために、腹膜内デシプラミン注射(25mg/kg)を6−OHDA注入の30分前に施した。頭頂部中央部切開を経たブレグマ識別の後、6−OHDA注入部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ(ハミルトン)に接続した注入用カニューレ(30ゲージの針)を用いて6−OHDA(1分間あたり1μLの速度で4μL中の8μg)を注入することによって行った(損傷部位の座標;ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後−2.5mm、左右−1.8mm、深さ−8.0mm)。カニューレは損傷部位に5分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物は、実験日まで通常通り飼育した。
損傷の3週間後、皮下投与された0.1mg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転(一回転は360度の回転と定義)に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラットを半径20センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置R−RACS(キッセイウェルコム)によって定量化した。一時間に100カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物は一晩絶食され、試験化合物は、10mg/kgの用量で経口投与され、同時にL−ドパ 5mg/kgおよびカルビドパ 30mg/kgが経口投与された。投与後、対側回転数を測定した。10分間あたりの回転数が10カウント以上となったときを作用が発現、10カウント以下となる状態が60分間持続したときを作用が消失したものとみなし、作用の持続時間と総回転数を薬効の強さの指標とした。作用の持続時間は、10分間あたりの回転数が10カウント以上となった時間から10カウント以下の時間帯が60分間持続する時間帯の直前の時間までとした。総回転数は、作用持続中の回転数の総和とした。
総回転数および持続時間を表14に示した。同様にL−ドパおよびカルビドパのみの群をコントロールとして示した。
配列番号1は、組換えヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号2>
配列番号2は、配列番号1の組換えヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号3および4のプライマーを用いて増幅されたDNA配列である。
<配列番号3>
配列番号3は、配列番号2のDNAを増幅するために使用された5’プライマーの配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、配列番号2のDNAを増幅するために使用された3’プライマーの配列である。
Claims (8)
- 一般式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−C(O)NR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって−C(O)−を形成し;
R3は、以下のa)〜m):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヒドロキシシクロアルキル基、
e)ヘテロシクロアルキル基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、水酸基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、および水酸基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアラルキル基、
i)低級アルコキシ基、
j)ハロ低級アルコキシ基、
k)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
l)シクロアルキルオキシ基、または
m)−NR11R12であり;
R4は、以下のa)〜f):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、
c)ハロ低級アルコキシカルボニル基、
d)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
e)シクロアルキルオキシカルボニル基、または
f)カルボキシ基であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R1およびR2が、水素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R3が、以下のa)〜i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)−NR11R12である、請求項2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R4が、以下のa)〜c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である、請求項3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R3が、以下のa)〜c):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、または
c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項4記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 以下からなる群:
2−ベンゾイル−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸エチル;
2−ベンゾイル−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチル;
4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ−2−(チオフェン−2−カルボニル)安息香酸エチル;
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルベンゾイル)−3−ニトロベンゾニトリル;
2−シクロヘキサンカルボニル−4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリル;
4,5−ジヒドロキシ−2−(イソオキサゾール−5−カルボニル)−3−ニトロ安息香酸エチル;
4,5−ジヒドロキシ−2−(イソオキサゾール−5−カルボニル)−3−ニトロ安息香酸イソプロピル;
4,5−ジヒドロキシ−3−ニトロ−2−(チアゾール−2−カルボニル)安息香酸エチル;および
4,5−ジヒドロキシ−2−イソブチリル−3−ニトロベンゾニトリルから選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L−ドパおよび芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬。
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