JPWO2008102658A1 - 分子ネットワーク分析支援プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、分子ネットワーク分析支援装置、および分子ネットワーク分析支援方法 - Google Patents

Abstract

疾患と密接に関わる分子間相互作用を推定することにより、膨大な経路の中から生物学的意味のある経路を効率的に得る。分子ネットワーク分析支援装置では、探索結果（１１１０）として、探索経路（の経路ＩＤ）ごとに、開始ノードの標準分子表記および分子タイプ、終了ノード（生体内現象が発生するノード）の標準分子表記および分子タイプ、探索経路、探索経路の関連強度（Ｓ３）を得ることができる。全探索経路について指定生体内現象との関連強度（Ｓ３）を算出し、結果をソートすることにより、ソート結果（１８００）が得られ、指定生体内現象に密接に関わる探索経路を優先的に選択することができる。これにより、ユーザの観点に適合した疾患経路を抽出することができる。したがって、創薬研究の加速化を実現することができる。

Description

この発明は、生体内現象の分析を支援する分子ネットワーク分析支援プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、分子ネットワーク分析支援装置、および分子ネットワーク分析支援方法に関する。

生物の体内、いわゆる生体内では、遺伝子やタンパク質、脂質や酸など、多くの化学物質が存在する。これらの化学物質は分子単位で存在し、互いに影響を及ぼしあっている。この分子間相互の影響を、分子間相互作用と呼ぶ。

生体内には無数の分子が存在するので、当然のことながら、多くの分子間相互作用が存在する。また、分子間相互作用は単一で存在せず、多くは分子間相互作用どうしの連なりを形成する。例として、「分子Ａが分子Ｂに影響を与え、その結果、分子Ｂが分子Ｃを形成する。」などがある。つまり、分子間相互作用は、分子Ａから分子Ｂ、そして分子Ｃという数珠繋ぎを形成する。このように数珠状に連なった分子間相互作用群を、「パスウェイ」という。

図３０は、パスウェイを示す説明図である。パスウェイは、生命活動を理解するうえで有用である。例として、「分子Ａと分子Ｂの相互作用により、分子Ｃは変形する。その結果、分子Ｃの変形が原因となって特定の疾患が誘発される。」や「分子Ａと分子Ｂの相互作用により、分子Ｃが特定の形状を保つ。その結果、正常な臓器の活動が継続される。」などがある。

これらの例のように、分子間相互作用の連なりであるパスウェイの結果として、正常・疾患にかかわらず、生命活動のあらましが理解可能となる。よって、パスウェイを構築することは、医療・薬剤開発などの生命科学の分野にとって重要である。パスウェイの構築方法は、いくつか存在する。

そのひとつとして、キュレーションが存在する。キュレーションとは、キュレーターと呼ばれる専門家が文献を読み、文献内の記述中から分子間相互作用を抽出し、分子間相互作用を組み合わせてパスウェイを構築する方法である。

キュレーションは、キュレーターという人的資源を基盤にした構築法であるので、読む対象となる文献数が作業負荷に直結する。文献群を格納したデータベースを公開しているウェブサイトに、ＰｕｂＭｅｄ（非特許文献１を参照。）が存在する。

参考として、キュレーションにより構築されたパスウェイを格納したデータベースを公開しているウェブサイトにＫＥＧＧ（非特許文献２を参照。)やＢｉｏＣａｒｔａ（非特許文献３を参照。）などが存在する。

もう一つのパスウェイ構築例として、機械処理によるデータマイニングおよびテキストマイニングが存在する。データマイニングとは、種々の統計解析手法を用いて大量のデータを分析し、隠れた関係性や意味を見つけ出す知識発見手法の総称である。特に、テキストデータ（通常の自然文）を単語などに分割し、その出現頻度や相関関係などを解析することで、一定の知見や発想を得ることをテキストマイニングという。

バイオテクノロジーに特化したテキストマイニングでは、文献中における、分子間相互作用を起こす「分子」と、その分子が起こす「動作」などに対して、機械的構文解析をおこなうことで、相互作用を抽出してパスウェイを構築する方法などがとられている。これらテキストマイニングとデータマイニングを組み合わせることで、「大腸がんと関連があるパスウェイ」といった、生命科学的に意味のあるパスウェイが、計算機により構築可能となる。

生物学的なデータマイニングに使用される生物医学用語としてＭｅＳＨターム（非特許文献４を参照）が存在する。ＭｅＳＨはＭｅｄｉｃａｌ Ｓｕｂｊｅｃｔ Ｈｅａｄｉｎｇｓの略語であり、生物・医学的な用語群を指す。ＭｅＳＨは文献に付与されており、ＭｅＳＨタームの統計量を算出することで、特定の文献群が、生物・医学的にどのような意味を持つのかを解析可能である。

また、パスウェイの構成要素である分子に、生物・医学的な意味づけをおこない、データベース化し、公開しているウェブサイトも存在する。ＯＭＩＭ（非特許文献５を参照。）、Ｈ‐ｉｎｖＤＢ（非特許文献６を参照。）が、それに相当する。ともに遺伝子に関する意味づけがおこなわれたデータベースである。これらのデータベースのデータもまた、データマイニングに使用することで、遺伝子という分子に対する生物・医学的な意味を見出すことが可能である。

また、生物・医学に特化したテキストマイニングに関する参考文献として非特許文献７があり、また研究団体としてＢｉｏＣｒｅＡｔＩｖＥ（非特許文献８を参照。）が存在する。また、相互作用情報をあらかじめ格納したデータベースを公開しているウェブサイトに、ＨＰＲＤ（非特許文献９を参照。）やＢＩＮＤ（非特許文献１０を参照。）が存在する。これらのウェブサイトでは、「結合」など、タンパク質間の直接的な相互作用が登録されている。また、登録されている分子間相互作用の情報は一括で入手でき、データマイニングなどへの利用が可能である。

分子間相互作用と分子間相互作用を起こす分子に、その「種類」や「機能」が意味づけられた商用データベースとして、ＡＲＩＡＤＮＥ ＧＥＮＯＭＩＣＳ社のＲｅｓＮｅｔが存在する。このようなデータベースを購入し、データマイニングをおこなうことも可能である。

テキストマイニングとデータマイニングを機能に盛り込んだソフトウェアとして、セレスター・レキシコ・サイエンシズ社のＭｅｄＴＡＫが存在する。このソフトウェアは、文献群中に記載されている「分子群」「ＭｅＳＨターム」などに対して、その出現頻度などを統計解析し、生物・医学的意味の抽出を支援する。ただし、本ソフトウェアのテキストマイニング技術は、分子間相互作用の抽出機能を有していない。

また、パスウェイにより分子ネットワークを構築した場合、「生物・医学的に意味のある経路の選択法」が必要となる。この「生物・医学的に意味」を見出す点により、パスウェイにおける経路選択は、ネットワークにおける通常の経路選択と状況が異なる。パスウェイにおける既存の経路選択手法は、いくつか存在する。

たとえば、下記特許文献１では、疾患などの「生物・医学的」情報を、分子間相互作用に付与する従来技術が紹介されている。しかし、分子間の経路選択に関しては、本手法では常に最短経路が選択される。

また、下記特許文献２では、疾患への関連度を考慮した経路選択のアプローチとして、サブネットと呼ばれる二つ以上の分子間の経路集合を用いた手法を紹介している。疾患などに関係するサブネットをあらかじめ構築しておき、経路探索時に、疾患と関係するサブネットがヒットした場合、疾患と関係する経路選択が可能になる。

また、下記特許文献３では、遺伝子に関係する化合物、疾患名、タンパク質などの用語ネットワークを構築するための画面表示方法が開示されている。本手法は、用語群１と用語群２をユーザが指定し、用語間の関係性を示唆する文献情報を、ネットワークとして描画するための手法である。

Ｐｕｂｍｅｄ、［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１８年１２月２５日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ＞ ＫＥＧＧ：Ｋｙｏｔｏ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅｓ、［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１８年１２月２５日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ／ｐａｔｈｗａｙ．ｈｔｍｌ＞ ＢｉｏＣａｒｔａ：［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１８年１２月２５日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃａｒｔａ．ｃｏｍ／＞ ＭｅＳＨ、［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１８年１２月２５日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｓｈ／ｍｅｓｈｈｏｍｅ．ｈｔｍｌ＞ ＯＭＩＭ、［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１８年１２月２６日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ？ｄｂ＝ＯＭＩＭ＞ Ｈ−ｉｎｖ ＤＢ［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１８年１２月２６日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｂｉｃ．ｏｒ．ｊｐ／ａｃｔｉｖｉｔｙ／ｉ＿ｄｂ＿ｐｊ／ｈ−ｉｎｖ＿ｄｂ．ｈｔｍｌ＞ ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ． ２００５；６ Ｓｕｐｐｌ １ Ｓ４．Ｅｐｕｂ ２００５ Ｍａｙ ２４． ＢｉｏＣｒｅＡｔＩｖＥ、［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１８年１２月２５日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｃｒｅａｔｉｖｅ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／＞ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅ、［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１９年１月１６日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｐｒｄ．ｏｒｇ／＞ ＢＩＮＤ、［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成１９年１月１６日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ．ｏｒｇ／＞ 特開２００６−１４６３８０号公報 国際公開２００３／０７７１５９号パンフレット 特開２００５−１２２２３１号公報

しかしながら、パスウェイには、そのネットワーク形状の特性から、「経路選択」に対する課題が存在する。すなわち、ＰｕｂＭｅｄ（非特許文献１）に登録されている文献が膨大であるがゆえに、抽出される分子間相互作用数も膨大なものとなる。パスウェイの構成要素である分子間相互作用数が膨大であるので、当然、パスウェイの形状は、より広範かつ複雑なネットワークを形成し、経路選択が困難になるという問題がある。広範かつ経路選択が困難なネットワークを図２９に示す。

キュレーションにより、分子間相互作用数を減じてパスウェイを構築することも可能であるが、ＰｕｂＭｅｄにおける文献数は、２００６年１１月時点で１６００万件以上存在しており、一ヶ月あたり５〜６万件のペースで増加している。したがって、読む対象である文献は現時点でも膨大であり、構築に膨大な時間がかかるという問題がある。

また、文献数の増加も継続することから、更新情報による「新説への対応」などに対して限界があるという問題がある。また、キュレーションには、キュレーターの主観により、偏ったパスウェイが構築される場合があるという問題がある。

また、上述した特許文献１では、経路が複数存在し、かつ、経路長が長い経路の方が生物・医学的に意味があった場合、考察不可能であり、疾患などのメカニズムの解明のためには不十分である。経路が複数あることは、パスウェイでは頻繁であり、また、経路長の短さと生物・医学的意味の相関も確認されていない。

また、生体内分子のメカニズムに関する研究は、常に現在進行形であるため、あらかじめ構築されたサブネットでは、生物・医学的な新規情報に関する漏れが生じる。しかしながら、上述した特許文献２では代替手段は提示されていない。また計算機等を用いた常時更新可能な疾患に関係するサブネットの構築手法に関しては述べられておらず不十分である。

また、上述した特許文献３でも、各分子や分子間の連なりに対して、特定疾患という生物・医学的意味との関係性を表示する手法は提示されておらず、不十分である。また、ＯＭＩＭ（非特許文献５）やＨ‐ｉｎｖＤＢ（非特許文献６）など、遺伝子ごとに医学・生物学的な意味を付与しているデータベースや、相互作用情報を格納したＨＰＲＤ（非特許文献９）、ＢＩＮＤ（非特許文献１０）などは、データマイニングの材料としては有効であるものの、それ自体は、パスウェイを構築する機能を有していない。よって、パスウェイの結果である生体内での現象を考察できず、当然、その経路選択に寄与しない。

また、セレスター・レキシコ・サイエンシズ社のソフトウェアであるＭｅｄＴＡＫにおいては、データマイニング技術により、文献群から医学・生物学的意味を抽出しているものの、分子間相互作用を抽出していない。よって、本ソフトウェアも、パスウェイの構築がかなわず、経路選択に寄与しない。

このように、上述した特許文献１〜３および各データベース（ＯＭＩＭ、Ｈ‐ｉｎｖＤＢ、ＨＰＲＤ、ＢＩＮＤ)やソフトウェア（ＭｅｄＴＡＫ）のいずれにおいても、パスウェイにおける「生物・医学的に意味のある経路の選択法」に関して不十分であるという問題がある。

この発明は、上述した従来技術による問題点を解消するため、疾患などの生体内現象と密接に関わる分子間相互作用を推定することにより、膨大な経路の中から生物学的意味のある経路を効率的に得ることができる分子ネットワーク分析支援プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、分子ネットワーク分析支援装置、および分子ネットワーク分析支援方法を提供することを目的とする。

上述した課題を解決し、目的を達成するため、第１の発明にかかる分子ネットワーク分析支援プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、分子ネットワーク分析支援装置、および分子ネットワーク分析支援方法は、任意の生体内現象の指定を受け付け、分子ネットワークの中から任意の相互作用を抽出し、指定された生体内現象と抽出された相互作用との関連強度を算出することを特徴とする。

この発明によれば、分析対象となる分子ネットワーク（パスウェイまたはパスウェイから抽出された分子ネットワーク）を構成する相互作用に対して、医学・生物学的な意味をもつ数値を、関連強度として付与することができる。

また、上記発明において、前記生体内現象と前記相互作用を特定する分子との関連強度を算出するとともに、当該関連強度に基づいて、前記生体内現象と前記相互作用との関連強度を算出することとしてもよい。

この発明によれば、指定生体内現象に対する分子の関与を強調することができる。

また、上記発明において、表示画面を制御して、算出された前記生体内現象と前記相互作用との関連強度を前記相互作用に関連付けて前記分子ネットワークを表示することとしてもよい。

この発明によれば、指定生体内現象に対する相互作用や分子の関与を直感的かつわかりやすく出力することができる。

また、上記発明において、前記分子ネットワークの中から開始ノードの選択を受け付け、選択された開始ノードから既知生体内現象が発生するノードまでの経路を前記分子ネットワークの中から探索し、前記表示画面を制御して、探索された経路を表示することとしてもよい。

この発明によれば、特定の生体内現象と関連性の深い探索経路を機械的に選択することができる。

また、上記発明において、前記経路を構成する相互作用の中から不安定な相互作用を検出し、検出された不安定な相互作用の方向を反転させた方向反転後の分子ネットワークを生成し、前記方向が反転された相互作用を通過する前記開始ノードから前記既知生体内現象が発生するノードまでの方向反転後の経路を方向反転後の分子ネットワークの中から探索し、前記表示画面を制御して、探索された方向反転後の経路を表示することとしてもよい。

この発明によれば、不安定な相互作用を検出してその方向を反転させることで、想定外の新規的な分子ペアや探索経路を提供することができる。

前記生体内現象と前記相互作用との関連強度に基づいて、前記生体内現象と探索された経路との関連強度を算出し、前記表示画面を制御して、算出された前記生体内現象と前記経路との関連強度に基づいて、前記経路を表示することとしてもよい。

この発明によれば、指定生体内現象に対する分子の関与を強調することができる。

また、第２の発明にかかる分子ネットワーク分析支援プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、分子ネットワーク分析支援装置、および分子ネットワーク分析支援方法は、分子ネットワークの中から開始ノードの選択を受け付け、選択された開始ノードから既知生体内現象が発生するノードまでの経路を構成する相互作用の中から不安定な相互作用を検出し、検出された不安定な相互作用の方向を反転させた方向反転後の分子ネットワークを生成し、前記方向が反転された相互作用を通過する前記開始ノードから前記既知生体内現象が発生するノードまでの方向反転後の経路を方向反転後の分子ネットワークの中から探索し、表示画面を制御して、探索された方向反転後の経路を表示することを特徴とする。

この発明によれば、不安定な相互作用を検出してその方向を反転させることで、想定外の新規的な分子ペアや探索経路を提供することができる。

本発明にかかる分子ネットワーク分析支援プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、分子ネットワーク分析支援装置、および分子ネットワーク分析支援方法によれば、疾患と密接に関わる分子間相互作用を推定することにより、膨大な経路の中から生物学的意味のある経路を効率的に得ることができるという効果を奏する。

この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置のハードウェア構成を示すブロック図である。 この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる医学文献ＤＢの記憶内容を示す説明図である。 この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる相互作用ＤＢの記憶内容を示す説明図である。 この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる薬理ＤＢの記憶内容を示す説明図である。 この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００の機能的構成を示すブロック図である。 図５に示した分子ネットワーク生成処理部５０１の機能的構成を示すブロック図である。 検索条件の検索画面を示す説明図である。 指定ボタン７３０のクリック後の検索画面７００を示す説明図である。 取得部６０３によって取得された相互作用の集合を示す説明図である。 非冗長相互作用の集合とその連結結果を示す説明図である。 この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００の分子ネットワーク生成処理手順を示すフローチャートである。 図５に示した関連強度算出／経路探索処理部５０２の機能的構成を示すブロック図である。 分子ネットワーク５１０の表示画面５００を示す説明図である。 分子ペアごとの相互作用（非冗長相互作用）と指定生体内現象との関連強度Ｓ１を示す説明図である。 関連強度Ｓ１のマッピング画面を示す説明図である。 相互作用（非冗長相互作用）を特定する分子と指定生体内現象との関連強度Ｓ２を示す説明図である。 関連強度算出／表示処理手順を示すフローチャートである。 開始ノードとなる分子の選択受け付け後のマッピング画面１４００を示す説明図である。 探索部１１０６による探索結果１１１０を示す説明図である。 探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その１）である。 探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その２）である。 探索部１１０６による探索結果１１１０をソートしたソート結果２１００を示す説明図である。 探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その３）である。 探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その４）である。 開始ノード選択／経路探索処理手順を示すフローチャートである。 経路探索処理（ステップＳ２４０３）の詳細な処理手順を示すフローチャートである。 相互作用の方向反転後の分子ネットワーク５１０を示す説明図である。 経路追加処理を有する経路探索処理手順を示すフローチャートである。 経路追加処理（ステップＳ２７００）の詳細な処理手順を示すフローチャートである。 広範かつ経路選択が困難なネットワークの説明図である。 パスウェイを示す説明図である。

符号の説明

１００ 分子ネットワーク分析支援装置
５００ 表示画面
５０１ 分子ネットワーク生成処理部
５０２ 関連強度算出／経路探索処理部
５１０ 分子ネットワーク
６０１ 入力部
６０２ 検索部
６０３ 取得部
６０４ 生成部
１１０１ 指定部
１１０２ 抽出部
１１０３ 算出部
１１０４ 表示制御部
１１０５ 選択部
１１０６ 探索部

以下に添付図面を参照して、この発明にかかる分子ネットワーク分析支援プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、分子ネットワーク分析支援装置、および分子ネットワーク分析支援方法の好適な実施の形態を詳細に説明する。なお、本明細書において、分子間相互作用を構成する「分子」とは、生体内に存在する化学物質を構成する分子のほか、遺伝子やタンパク質、化合物も「分子」として扱う。

（分子ネットワーク分析支援装置のハードウェア構成）
まず、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置のハードウェア構成について説明する。図１は、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置のハードウェア構成を示すブロック図である。

図１において、分子ネットワーク分析支援装置１００は、コンピュータ本体１１０と、入力装置１２０と、出力装置１３０と、から構成されており、不図示のルータやモデムを介してＬＡＮ，ＷＡＮやインターネットなどのネットワーク１４０に接続可能である。

コンピュータ本体１１０は、ＣＰＵ，メモリ，インターフェースを有する。ＣＰＵは、分子ネットワーク分析支援装置１００の全体の制御を司る。メモリは、ＲＯＭ，ＲＡＭ，ＨＤ，光ディスク１１１，フラッシュメモリから構成される。メモリはＣＰＵのワークエリアとして使用される。

また、メモリには各種プログラムが格納されており、ＣＰＵからの命令に応じてロードされる。ＨＤおよび光ディスク１１１はディスクドライブによりデータのリード／ライトが制御される。また、光ディスク１１１およびフラッシュメモリはコンピュータ本体１１０に対し着脱自在である。インターフェースは、入力装置１２０からの入力、出力装置１３０への出力、ネットワーク１４０に対する送受信の制御をおこなう。

また、入力装置１２０としては、キーボード１２１、マウス１２２、スキャナ１２３などがある。キーボード１２１は、文字、数字、各種指示などの入力のためのキーを備え、データの入力をおこなう。また、タッチパネル式であってもよい。マウス１２２は、カーソルの移動や範囲選択、あるいはウィンドウの移動やサイズの変更などをおこなう。スキャナ１２３は、画像を光学的に読み取る。読み取られた画像は画像データとして取り込まれ、コンピュータ本体１１０内のメモリに格納される。なお、スキャナ１２３にＯＣＲ機能を持たせてもよい。

また、出力装置１３０としては、ディスプレイ１３１、プリンタ１３２、スピーカ１３３などがある。ディスプレイ１３１は、カーソル、アイコンあるいはツールボックスをはじめ、文書、画像、機能情報などのデータを表示する。また、プリンタ１３２は、画像データや文書データを印刷する。またスピーカ１３３は、効果音や読み上げ音などの音声を出力する。

（医学文献ＤＢの記憶内容）
つぎに、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる医学文献ＤＢの記憶内容について説明する。図２は、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる医学文献ＤＢの記憶内容を示す説明図である。

図２において、医学文献ＤＢ２００は一般に公開されているデータベースであり、医学文献を特定する文献ＩＤごとに、医学文献のタイトル、アブストラクト（要約）、著者、出版年月日、ＭｅＳＨタームが記憶されている。ＭｅＳＨタームは、文献検索に使用される生物医学用語である。医学文献に付与されたＭｅＳＨタームの統計量を算出することで、特定の医学文献群が、生物・医学的にどのような意味を持つのかを解析することができる。

医学文献ＤＢ２００は、ＨＤや半導体メモリなどの記録媒体によってその機能を実現する。また、医学文献ＤＢ２００は、分子ネットワーク分析支援装置１００に備えられていてもよく、また、外部のサーバからネットワーク１４０を介して分子ネットワーク分析支援装置１００とアクセス可能としてもよい。

（相互作用ＤＢの記憶内容）
つぎに、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる相互作用ＤＢの記憶内容について説明する。図３は、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる相互作用ＤＢの記憶内容を示す説明図である。

図３において、相互作用ＤＢ３００は、分子Ａの標準分子表記および分子タイプ、分子Ｂの標準分子表記および分子タイプ、文献ＩＤ、相互作用タイプ、相互作用の方向を記憶することで、レコードごとに、分子間相互作用（以下、単に「相互作用」という）を特定する。

ここで、分子Ａとは、相互作用を構成する一端の分子であり、分子Ｂとは他端の分子である。また、標準分子表記とは、相互作用を構成する分子の標準的な表記である。分子タイプとは、相互作用を構成する分子の種別（タンパク質、化合物など）をあらわす。

文献ＩＤとは、相互作用を特定する分子が記述された医学文献の文献ＩＤであり、この文献ＩＤにより医学文献ＤＢ２００と関連付けられる。相互作用タイプとは、両分子（分子Ａおよび分子Ｂ）間の相互作用の種別（阻害、結合、活性化など）をあらわす。相互作用の方向とは、相互作用を特定する分子が影響先か影響元かを特定する情報である。たとえば、「→」となっている場合、その相互作用では分子Ａが分子Ｂに影響を与えていることを示す。

相互作用は、分子Ａの標準分子表記および分子タイプ、分子Ｂの標準分子表記および分子タイプ、文献ＩＤ、相互作用タイプ、および相互作用の方向により、レコードごとに特定される。相互作用は、キュレーションや自然言語処理による構文解析（例えば非特許文献４）により抽出された情報により構築される。

相互作用ＤＢ３００は、ＨＤや半導体メモリなどの記録媒体によってその機能を実現する。また、相互作用ＤＢ３００は、分子ネットワーク分析支援装置１００に備えられていてもよく、また、外部のサーバからネットワークを介して分子ネットワーク分析支援装置１００とアクセス可能としてもよい。

（薬理ＤＢの記憶内容）
つぎに、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる薬理ＤＢの記憶内容について説明する。図４は、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００に用いられる薬理ＤＢの記憶内容を示す説明図である。

図４において、薬理ＤＢ４００は、以下の例１および例２で示すように、特定タンパクの変異、ノックアウト、ノックダウン、過剰発現など実験の結果が疾患に関与したという事実に関する情報を記憶するデータベースである。

例１）二型糖尿病で遺伝子Ｘが過剰発現した。
例２）ＲＮＡｉ実験で遺伝子Ｙをノックダウンすると、肝硬変が誘発された。

薬理ＤＢ４００には、データベースＩＤ、対象とするタンパク質の標準分子表記、関連する生体内現象名、その関連記述が記憶されている。データベースＩＤとは、キュレーションされたデータベースを特定するＩＤであり、関連記述とは、実験の種類や関連有りとされた疾患が記述されたテキストデータである。なお、本実施の形態の分子ネットワーク分析支援装置１００により発見した新規薬理情報や、実験などで発見した情報も追加登録することとしてもよい。これにより、薬理ＤＢ４００の網羅性を向上させることもできる。

薬理ＤＢ４００は、ＨＤや半導体メモリなどの記録媒体によってその機能を実現する。また、薬理ＤＢ４００は、分子ネットワーク分析支援装置１００に備えられていてもよく、また、外部のサーバからネットワーク１４０を介して分子ネットワーク分析支援装置１００とアクセス可能としてもよい。

（分子ネットワーク分析支援装置１００の機能的構成）
つぎに、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００の機能的構成について説明する。図５は、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００の機能的構成を示すブロック図である。図５において、分子ネットワーク分析支援装置１００は、分子ネットワーク生成処理部５０１と、関連強度算出／経路探索処理部５０２とを備えている。これら各機能５０１，５０２は、メモリに格納された当該機能に関するプログラムをＣＰＵに実行させることにより、または、入出力Ｉ／Ｆにより、当該機能を実現することができる。

また、各機能５０１，５０２からの出力データはメモリに保持される。また、図５中矢印で示した接続先の機能は、接続元の機能からの出力データをメモリから読み込んで、当該機能に関するプログラムをＣＰＵに実行させる。

まず、分子ネットワーク生成処理部５０１は、医学文献ＤＢ２００および相互作用ＤＢ３００を参照することにより、パスウェイの中からユーザが分析したい分子ネットワーク５１０を生成する機能を有する。生成された分子ネットワーク５１０は表示画面５００に表示される。なお、分子ネットワーク生成処理部５０１の詳細は図６において説明する。

また、関連強度算出／経路探索処理部５０２は、薬理ＤＢ４００を参照することにより、分子ネットワーク５１０の各相互作用の関連強度を算出したり、分子ネットワーク５１０に含まれている膨大な経路の中から生物学的意味のある経路を探索する。また、探索された経路の関連強度を算出することもできる。

算出された関連強度は、分子ネットワーク５１０中の該当する相互作用にその関連強度に応じた色を施したり、数値情報を相互作用の近傍に位置するようにして、表示画面５００に表示される。また、探索された経路をあらわす線画も分子ネットワーク５１０中の相互作用に沿うようにして表示画面５００に表示される。なお、関連強度算出／経路探索処理部５０２の詳細は図１１において説明する。

（分子ネットワーク生成処理部５０１の機能的構成）
つぎに、図５に示した分子ネットワーク生成処理部５０１の機能的構成について説明する。図６は、図５に示した分子ネットワーク生成処理部５０１の機能的構成を示すブロック図である。図６において、分子ネットワーク生成処理部５０１は、入力部６０１と、検索部６０２と、取得部６０３と、生成部６０４と、を備えている。

まず、入力部６０１は、分子または相互作用に関する検索条件の入力を受け付ける機能を有する。ここで、分子または相互作用に関する検索条件とは、ユーザが分析したい分子ネットワーク５１０に含まれている分子や相互作用の識別情報であり、たとえば、図３に示した分子Ａの標準分子表記および分子タイプ、分子Ｂの標準分子表記および分子タイプ、文献ＩＤ、相互作用タイプ、相互作用の方向などが挙げられる。また、ＭｅＳＨタームなどのフリーキーワードを検索条件として入力することとしてもよい。

ここで、検索条件の入力例について説明する。図７−１は、検索条件の検索画面を示す説明図である。図７において、検索画面７００には、医学文献の文献単位で検索条件を入力する文献単位領域７１０と、ユーザが分析したい相互作用単位で検索条件を入力する相互作用単位領域７２０と、が表示されている。

文献単位の検索条件で検索を実行する場合には、文献単位領域７１０において、「使用」をあらわすチェックボックス７１１にチェック入力し、文献単位の検索条件で検索を実行しない場合には、「不使用」をあらわすチェックボックス７１２にチェック入力する。図７では、チェックボックス７１１にチェック入力されている。

また、キーワード入力欄７１３には、ユーザが自由にキーワードを入力する。図７では、キーワードとして「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」が入力されている。また、出版年月入力欄７１４，７１５に出版年月を入力することにより、検索対象となる医学文献を絞り込むこともできる。

また、相互作用単位の検索条件で検索を実行する場合には、相互作用単位領域７２０において、「使用」をあらわすチェックボックス７１６にチェック入力し、相互作用単位の検索条件で検索を実行しない場合には、「不使用」をあらわすチェックボックス７１７にチェック入力する。図７では、チェックボックス７１６にチェック入力されている。したがって、図７の入力例では、文献単位で、かつ相互作用単位により検索を実行することとなる。

また、分子Ａの入力領域７２１−１は、分子Ａの分子タイプおよび標準分子名を検索条件として入力することができ、分子Ｂの入力領域７２２−１は、分子Ｂの分子タイプおよび標準分子名を検索条件として入力することができ、相互作用の入力領域７２３−１は、相互作用タイプおよび相互作用の方向を検索条件として入力することができる。また、指定ボタン７３０をクリックすると、あらたに相互作用の検索条件を入力することができる。

図７−２は、指定ボタン７３０のクリック後の検索画面７００を示す説明図である。図７−２においては、あらたな入力領域７２１−２，７２２−２，７２３−３が出現する。このように、指定ボタン７３０をクリックする度に、入力領域｛７２１−１，７２２−１，７２３−１｝，｛７２１−２，７２２−２，７２３−２｝，・・・が出現して、あらたな検索条件を入力することができる。

検索条件を入力した後、描画ボタン７４０をクリックすると、医学文献の検索処理、相互作用の特定情報の取得処理、分子ネットワーク５１０の生成処理を実行する。そして、生成された分子ネットワーク５１０が表示画面５００に表示される。

また、図６において、検索部６０２は、医学文献ＤＢ２００の中から入力部６０１によって入力された検索条件に一致または関連する医学文献を検索する機能を有する。具体的には、たとえば、図７−１や図７−２に示した文献単位領域７１０のチェックボックス７１１にチェック入力されている場合には、文献単位領域７１０に入力された検索条件と一致または関連する医学文献を医学文献ＤＢ２００から検索する。検索結果は、医学文献の文献ＩＤの集合となる。

より具体的には、キーワード入力欄７１３に入力されたキーワード（入力キーワード）と一致するキーワードが含まれている医学文献や、入力キーワードと一部一致する医学文献を検索する。また、入力欄７１４，７１５により出版年月の期間が指定されている場合には、当該期間を出版年月とする医学文献に絞り込むことができる。

また、図７−１や図７−２に示した相互作用単位領域７２０のチェックボックス７１６にチェック入力されている場合には、相互作用単位領域７２０に入力された検索条件と一致または関連する医学文献を医学文献ＤＢ２００から検索する。より具体的には、入力領域７２１−１により分子Ａが特定されている場合には、分子Ａの分子タイプまたは標準分子名が記述された医学文献の文献ＩＤが検索される。

また、入力領域７２２−１により分子Ｂが特定されている場合には、分子Ｂの分子タイプまたは標準分子名が記述された医学文献が検索される。また、入力領域７２３−１により相互作用が特定されている場合には、相互作用のタイプおよび方向が記述された医学文献の文献ＩＤが検索される。

なお、図７−１の入力例では、分子Ａの分子タイプが「化合物」、標準分子名が「Ｄｒｕｇ１」であり、かつ、分子Ｂの分子タイプが「タンパク質」であり、かつ、相互作用方向が「⇒」（分子Ａが⇒の左端、分子Ｂが⇒の右端）とする分子Ａ，Ｂ間の相互作用が記述されている医学文献の文献ＩＤが検索される。

なお、医学文献ＤＢ２００のＭｅＳＨタームは階層構造をとる構成であるため、下位階層のＭｅＳＨタームを含めて検索することとしてもよい。具体的には、たとえば、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ， Ｔｙｐｅ ２」（２型糖尿病）というＭｅＳＨタームがあるが、異なる階層に「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ， Ｌｉｐｏａｔｒｏｐｈｉｃ」が存在するため、この属性を持つ医学文献も合わせて検索することにより、より広範な相互作用を抽出することができる。

また、図６において、取得部６０３は、相互作用ＤＢ３００の中から、検索部６０２によって検索された医学文献に関連付けられている相互作用の集合を取得する機能を有する。具体的には、たとえば、検索された医学文献の文献ＩＤをキーとして、当該文献ＩＤを有するレコードを相互作用として相互作用ＤＢ３００から抽出する。

図８は、取得部６０３によって取得された相互作用の集合を示す説明図である。相互作用の集合８００では、検索された文献ＩＤの医学文献から特定される相互作用がすべて網羅されることとなるが、ここでは、簡単に説明するため、タンパク質Ｐ１が分子Ａ、タンパク質Ｐ２が分子Ｂである場合の取得結果のみを示している。

また、図６において、生成部６０４は、取得部６０３によって取得された相互作用の集合８００により特定される分子ペアを連結することにより、検索条件に応じた分子ネットワーク５１０を生成する機能を有する。具体的には、たとえば、分子Ａと分子Ｂの組み合わせが同一であっても、相互作用タイプや相互作用の方向が医学文献により異なっているため、取得部６０３によって取得された相互作用の集合８００を集約する。

その集約方法を図８の相互作用の集合８００を用いて説明する。符号８１０は相互作用の集合８００の集約結果である。集約結果８１０を「非冗長相互作用」と称す。相互作用の集合８００は、分子Ａがタンパク質Ｐ１であり分子Ｂがタンパク質Ｐ２に関する相互作用の集合である。

この分子Ａと分子Ｂの組み合わせにおいて、相互作用タイプおよび相互作用の方向の組み合わせごとに文献ＩＤ数の多数決を取り、最多となった組み合わせを分子Ａおよび分子Ｂ間の非冗長相互作用に決定する。図８の例では、相互作用タイプ「活性化」でかつ相互作用の方向「→」の文献ＩＤ数（＝４個）が最多となる。

そして、図８に示した集約処理を、相互作用を特定する分子ペア（分子Ａおよび分子Ｂ）ごとにおこない、各非冗長相互作用を共通する分子どうしで連結することにより、分子ネットワーク５１０を生成する。

図９は、非冗長相互作用８１０の集合とその連結結果を示す説明図である。図９において、連結結果９１０は分子ネットワーク５１０となる。なお、分子ネットワーク５１０において、分子タイプは図形であらわし、標準分子表記はその図形内の文字列であらわし、相互作用の方向は矢印であらわし、相互作用タイプは矢印の種別によって表現している。

また、分子ネットワーク５１０は単純な有向グラフではなく、ノード自体に種類（タンパク質、化合物、ＤＮＡなど）や、相互作用について属性（活性化、阻害、転写活性など）と、直接結合が実験によって確認されているか否かの情報が盛り込まれている。

（分子ネットワーク生成処理手順）
つぎに、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００の分子ネットワーク生成処理手順について説明する。図１０は、この発明の実施の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置１００の分子ネットワーク生成処理手順を示すフローチャートである。

図１０において、まず、入力部６０１により検索条件を入力する（ステップＳ１００１）。具体的には、たとえば、図７−１や図７−２に示した検索画面７００にユーザ操作により各種検索条件を入力する。そして、描画ボタン７４０のクリックが検出されるまで待ち受ける（ステップＳ１００２：Ｎｏ）。

そして、描画ボタン７４０のクリックが検出された場合（ステップＳ１００２：Ｙｅｓ）、検索部６０２により、検索条件に一致または関連する医学文献の文献ＩＤを検索する（ステップＳ１００３）。そして、取得部６０３により、相互作用ＤＢ３００から分子ペアごとに相互作用の集合を取得する（ステップＳ１００４）。

つぎに、生成部６０４により、分子ペアごとに相互作用の集合を集約する（ステップＳ１００５）。これにより、分子ペアごとの非冗長相互作用を得ることができる。そして、非冗長相互作用を共通する分子どうしで連結する（ステップＳ１００６）。これにより、分子ネットワーク５１０を生成することができる。そして、このあと、表示画面５００に分子ネットワーク５１０を表示する（ステップＳ１００７）。

このように、上述した生成部６０４によれば、膨大な相互作用が数珠状に連なったパスウェイの中から、ユーザが分析したい分子ネットワーク５１０のみを抽出することができる。

（関連強度算出／経路探索処理部５０２の機能的構成）
つぎに、図５に示した関連強度算出／経路探索処理部５０２の機能的構成について説明する。図１１は、図５に示した関連強度算出／経路探索処理部５０２の機能的構成を示すブロック図である。図１１において、関連強度算出／経路探索処理部５０２は、指定部１１０１と、抽出部１１０２と、算出部１１０３と、表示制御部１１０４と、選択部１１０５と、探索部１１０６と、から構成されている。

まず、指定部１１０１は、任意の生体内現象の指定を受け付ける機能を有する。生体内現象とは、疾患、病気など生体内で発生する現象である。具体的には、たとえば、ユーザ操作により生体内現象の名称となるＭｅＳＨタームを入力することにより、生体内現象の指定が受け付けられる。このような生体内現象を指定生体内現象と称す。

図１２は、分子ネットワーク５１０の表示画面を示す説明図である。図１２の表示画面１２００は、図７−１または図７−２に示した描画ボタン７４０をクリックすることで表示される画面である。入力欄１２０１は生体内現象名を入力する入力欄である。ここでは、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔｙｐｅ ２」（二型糖尿病）が入力されている。そして、適用ボタン１２０２をクリックすることで、生体内現象の指定が受け付けられる。

また、図１１において、抽出部１１０２は、生体内現象が指定された場合、分子ネットワーク５１０の中から任意の相互作用を抽出する機能を有する。分子ネットワーク５１０は非冗長相互作用を連結したネットワークであるため、抽出される相互作用は、非冗長相互作用となる。具体的には、たとえば、図９に示した非冗長相互作用８１０の集合の中から非冗長相互作用を抽出する。

また、算出部１１０３は、指定生体内現象と抽出部１１０２によって抽出された相互作用（非冗長相互作用）との関連強度を算出する機能を有する。ここで、生体内現象と相互作用との関連強度は、生体内現象と相互作用との結びつきの強さをあらわす情報である。この情報を数値であらわす場合、数値が高いほど関連強度が強いこととなる。なお、関連強度の算出対象となる相互作用を特定する分子ペアを「対象分子ペア」と称す。

この関連強度Ｓ１は、たとえば、下記式（１）〜（３）のスコアにより算出することができる。

Ｓ１＝Ｌｏｇ（Ｘ／Ｙ）・・・（１）
Ｘ＝Ｘ２／Ｘ１・・・（２）
Ｙ＝Ｙ２／Ｙ１・・・（３）

Ｘ１は、ＭＥＤＬＩＮＥにおける医学文献集合全体のうち、対象分子ペアが出現した医学文献集合の文献数である。また、Ｘ２は、指定生体内現象（ＭｅＳＨターム）が出現した医学文献集合のうち、対象分子ペアにより特定される相互作用が出現した医学文献集合の文献数である。

Ｙ１は、ＭＥＤＬＩＮＥにおける医学文献集合全体から抽出された全分子ペアにより特定される相互作用が出現した医学文献集合の文献数である。また、Ｙ２は、指定生体内現象（ＭｅＳＨターム）が出現した医学文献集合のうち、全分子ペアにより特定される相互作用が出現した医学文献集合の文献数である。

図１３は、分子ペアごとの相互作用（非冗長相互作用）と指定生体内現象との関連強度Ｓ１を示す説明図である。図１３において、関連強度Ｓ１の大きさに応じて対応色が決定される。対応色は、分子ネットワーク５１０の相互作用をあらわすエッジ（矢印）に施される着色である。

なお、算出部１１０３において、同一の相互作用タイプや、方向性の有無、同一分子ペアの種別などの条件を限定することにより、関連強度Ｓ１を算出することとしてもよい。また、ＭｅＳＨタームの構造を利用することにより、関連強度Ｓ１を算出することとしてもよい。これにより、指定生体内現象に特異的な分子ペアを推定することができ、疾患メカニズムの解明に役立たせることができる。また、関連強度Ｓ１は、２値でなく連続値で算出されるため、この関連強度Ｓ１をキーにして相互作用群をソートすることにより着目すべき相互作用を段階的に把握することができる。

図１４は、関連強度Ｓ１のマッピング画面を示す説明図である。このマッピング画面１４００は、図１２に示した適用ボタン１２０２をクリックすることにより表示される。

また、算出部１１０３は、指定生体内現象と相互作用を特定する対象分子ペアの各分子との関連強度Ｓ２を算出する。この関連強度Ｓ２は、たとえば、式（３）〜（５）のスコアにより算出することができる。

Ｓ２＝Ｌｏｇ（ｘ／Ｙ）・・・（４）
ｘ＝ｘ２／ｘ１・・・（５）

ｘ１は、ＭＥＤＬＩＮＥにおける医学文献集合全体のうち、対象分子ペアの分子が出現した医学文献集合の文献数である。また、ｘ２は、指定生体内現象（ＭｅＳＨターム）が出現した医学文献集合のうち、対象分子ペアの分子により特定される相互作用が出現した医学文献集合の文献数である。

図１５は、相互作用（非冗長相互作用）を特定する分子と指定生体内現象との関連強度Ｓ２を示す説明図である。図１５において、関連強度Ｓ２の大きさに応じて対応色が決定される。対応色は、分子ネットワーク５１０の相互作用をあらわすエッジ（矢印）に施される着色である。

また、相互作用との関連強度Ｓ１が低く特異性が現れないが、分子単位の関連強度Ｓ２が高くなって特異性が現れる場合がある。このような場合には、関連強度Ｓ２を用いて関連強度Ｓ１を補正することにより、指定生体内現象に対する分子の関与を強調することができる。この補正は、たとえば、下記式（６），（７）によりあらわされる。

Ｓ１’＝Ｓ１×ｗ１＋Ｓ２ａｖ×ｗ２・・・（６）
Ｓ２ａｖ＝（Ｓ２Ａ＋Ｓ２Ｂ）／２・・・・（７）

ここで、Ｓ１’は関連強度Ｓ１の補正後の関連強度であり、ｗ１は関連強度Ｓ１に対する重みであり、ｗ２は、関連強度Ｓ２ａｖに対する重みである。ｗ１，ｗ２はあらかじめ設定されている。

また、Ｓ２Ａは対象分子ペアの分子Ａと指定生体内現象との関連強度であり、Ｓ２Ｂは対象分子ペアの分子Ｂと指定生体内現象との関連強度であり、Ｓ２ａｖは、関連強度Ｓ２Ａと関連強度Ｓ２Ｂとの平均値である。

たとえば、図１３に示した分子Ａ（タンパク質Ｐ５）と分子Ｂ（タンパク質Ｐ２）との分子ペアの関連強度Ｓ１は「１．３３」と低い値である一方、図１５に示した分子Ａ（タンパク質Ｐ５）の関連強度Ｓ２は「９．１４」、分子Ｂ（タンパク質Ｐ２）の関連強度Ｓ２は「２８．３５」となっており、関連強度Ｓ１よりも高い値となっている。

ここで、重みｗ１をｗ１＝０．８、ｗ２をｗ２＝０．２として、上記式（６）、（７）に代入すると、補正後の関連強度Ｓ１’はＳ１’＝４．８１３となり、補正前よりも高い値に補正することができる。したがって、後述する探索処理においてその分子への経路も疾患に関与すると見て探索のプライオリティを上昇させることができる。

また、図１１において、表示制御部１１０４は、図１２に示したように、表示画面５００を制御することにより分子ネットワーク５１０を表示する機能を有する。また、図１４に示したように、相互作用をあらわすエッジや分子をあらわすノードに関連強度Ｓ１，Ｓ２に対応する対応色を施すことにより、分子ネットワーク５１０を表示することもできる。

また、指定生体内現象との共起回数（たとえば、図１３に示した文献ＩＤの数）に応じて強調表示することとしてもよい。これにより、各対象分子ペアが指定生体内現象で確認がとれているか否かを一目で把握することができる。図１４に示した分子ネットワーク５１０では、「Ｄｒｕｇ１」が指定生体内現象において有意に変動している部分を段階的に強調表示している。

たとえば、関連強度Ｓ１が１０ポイント以上でかつ共起カウントが５カウント以上を赤、関連強度Ｓ１が５ポイント以上でピンク、関連強度Ｓ１が３ポイント以上で青、共起カウントが１カウントでも存在するものを灰色、関連強度Ｓ２が２ポイント未満を黒色としてエッジコネクションに着色する。これらの条件はグラフィカルユーザインタフェースで変更可能にすることにより、関連強度Ｓ１などが似通った値になった場合にスコア指標を変化させることで、ユーザが着目すべき関係性を示すこともできる。

なお、選択部１１０５および探索部１１０６について説明する前に、ここで、関連強度算出／表示処理手順について説明する。図１６は、関連強度算出／表示処理手順を示すフローチャートである。図１６において、まず、指定部１１０１により、図１２に示したように入力欄１２０１に生体内現象名をユーザ操作により入力することで、生体内現象の指定を受け付ける（ステップＳ１６０１）。

つぎに、適用ボタン１２０２のクリックが検出されるまで待ち受け（ステップＳ１６０２：Ｎｏ）、検出された場合（ステップＳ１６０２：Ｙｅｓ）、抽出部１１０２により、分子ネットワーク５１０の中から関連強度Ｓ１が算出されていない未処理の（非冗長）相互作用があるか否かを判断する（ステップＳ１６０３）。

未処理の相互作用がある場合（ステップＳ１６０３：Ｙｅｓ）、その相互作用を抽出する（ステップＳ１６０４）。そして、算出部１１０３により、指定生体内現象と抽出された相互作用との関連強度Ｓ１を算出して（ステップＳ１６０５）、ステップＳ１６０３に戻る。

また、ステップＳ１６０３において、未処理の相互作用がない場合（ステップＳ１６０３：Ｎｏ）、相互作用ごとに算出された関連強度に応じて分子ネットワーク５１０のエッジを強調表示する（ステップＳ１６０６）。

このように、相互作用との関連強度Ｓ１に応じてそのエッジを強調表示することにより、各相互作用が指定生体内現象で確認がとれているか否かを一目で把握できる。また、相互作用との関連強度Ｓ１は、報告されている医学文献数に依存するため、ポピュラーな関係であれば可視化することができるという利点があるが、統計的手法であるがために、本来のメカニズムを可視化できない場合もある。

このようなケースをカバーするために、分子との関連強度Ｓ２を用いて相互作用との関連強度Ｓ１を補正することにより、その分子への経路も疾患に関与すると見て探索のプライオリティを上昇させることができる。これにより実験データなしで、ユーザが実験の仮説を構築するための手がかりを増やすことができる。

つぎに、図１１に示した選択部１１０５および探索部１１０６について説明する。選択部１１０５は、分子ネットワーク５１０を構成するノードの中から開始ノードとなる分子の選択を受け付ける機能を有する。具体的には、たとえば、図１４に示したマッピング画面１４００における開始分子の入力欄１４０１に、ユーザ操作により開始ノードとなる分子の標準分子表記が入力されることで、開始分子の選択を受け付ける。

図１７は、開始ノードとなる分子の選択受け付け後のマッピング画面１４００を示す説明図である。図１７（図１４も同様）において、米印は既知生体内現象をあらわしている。既知生体内現象は、指定生体内現象との因果関係が確認されている遺伝子やタンパク質のＩＤをキーとして薬理ＤＢ４００にアクセスすることにより、既知生体内現象が発生するか否かを判断することができる。

たとえば、薬理ＤＢ４００に「二型糖尿病で遺伝子（ＤＮＡ１）が過剰発現した。」という情報が保存されている場合、分子ネットワーク５１０中、標準分子表記「ＤＮＡ１」のノードに既知生体内現象が発生することが判明する。したがって、当該ノード近傍に米印を表示しておく。

また、探索部１１０６は、開始ノードから既知生体内現象を発生するノードまでの経路を探索し、探索結果１１１０を出力する機能を有する。探索部１１０６は、相互作用をあらわすエッジ（矢印）の方向にしたがって探索する。また、２以上のエッジに分岐する場合には、関連強度Ｓ１の値が高いエッジを優先的に選択する。

またこの場合、算出部１１０３により、探索経路についても関連強度Ｓ３を算出する。生体内現象と探索経路との関連強度Ｓ３は、探索中の各相互作用との関連強度Ｓ１の調和平均、相加平均、相乗平均により算出することができる。このうち、調和平均を用いることにより、突出した関連強度Ｓ３を持つ相互作用に引きずられにくくなるため、各相互作用ペアをリスペクトでき、この問題に合致する。

関連強度Ｓ３は、下記式（８）により算出することができる。

式（８）中、ｆ（ａ）は、相互作用と指定生体内現象との関連強度Ｓ２に基づく関数であり、常用対数を取ってもよいし、閾値を設定して足きりしてもよい。Ｎは探索経路における相互作用数である。すなわち、探索経路のノード数から１引いた値となる。

また、ｇ（ａ）は直接結合の有無をあらわす関数であり、０＜ｇ（ａ）≦１の値を取る。たとえば、直接結合する場合はｇ（ａ）＝１とし、直接結合が確認されていない場合、ドメイン単位では確認されている場合はｇ（ａ）＝０．７とする。また、直接結合の報告がされていない場合はｇ（ａ）＝０．５、直接結合しないことが分かっている場合はｇ（ａ）＝０．３とする。

図１８は、探索部１１０６による探索結果１１１０を示す説明図である。図１８において、探索結果１１１０として、探索経路（の経路ＩＤ）ごとに、開始ノードの標準分子表記および分子タイプ、終了ノード（生体内現象が発生するノード）の標準分子表記および分子タイプ、探索経路、探索経路の関連強度Ｓ３を得ることができる。

また、図１８に示したように、全探索経路について指定生体内現象との関連強度Ｓ３を算出し、結果をソートすることにより、ソート結果１８００が得られ、指定生体内現象に密接に関わる探索経路を優先的に選択することができる。これにより、ユーザの観点に適合した疾患経路を抽出することができる。したがって、創薬研究の加速化を実現することができる。

また表示制御部１１０４により、関連強度Ｓ３の高い順にエッジを強調表示したり、ユーザのボタンクリックにより、関連強度Ｓ３の高い探索経路を表示することもできる。図１９は、探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その１）である。探索経路Ｒ１は、図１８に示したランク１位の探索経路（経路ＩＤ：００３）である。

また、Ｎｅｘｔボタン１７０１をクリックすると、次点（ランク２位）の探索経路が表示される。図２０は、探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その２）である。探索経路Ｒ２は、図１８に示したランク２位の探索経路（経路ＩＤ：００６）である。また、Ｎｅｘｔボタン１７０１をクリックすると、次点（ランク３位）の探索経路が表示される。一方、Ｐｒｅｖボタン２００１をクリックすると１ランク上の探索経路が表示される。

また、算出部１１０３では、上記式（８）により、相互作用との関連強度Ｓ１を用いて探索経路の関連強度Ｓ３を算出することとしたが、下記式（９）のように、各ノードとの関連強度Ｓ２を重みとして補助的に利用した算出式を用いてもよい。

式（９）中、ｈ（ａ）は、対象分子との関連強度Ｓ２の相加平均、相乗平均または調和平均などを用いて算出する。常用対数をとった結果をｈ（ａ）としてもよい。この場合、相互作用との関連強度Ｓ１が高くなくても、分子との関連強度Ｓ２が高ければ、この対象分子ペアの探索経路が選択される確率が増大する。

図２１は、探索部１１０６による探索結果１１１０をソートしたソート結果２１００を示す説明図である。図２１では、上記式（９）によって算出された関連強度Ｓ３により探索結果１１１０がソートされている。

図２２は、探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その３）である。探索経路Ｒ１は、図２１に示したランク１位の探索経路（経路ＩＤ：００６）である。図２３は、探索経路を表示したマッピング画面１４００を示す説明図（その４）である。探索経路Ｒ２は、図２１に示したランク２位の探索経路（経路ＩＤ：００３）である。

つぎに、開始ノード選択／経路探索処理手順について説明する。図２４は、開始ノード選択／経路探索処理手順を示すフローチャートである。図２４において、まず、選択部１１０５により、図１２に示したように入力欄１２０１に開始ノードとなる分子名をユーザ操作により入力することで、開始ノードとなる分子の選択を受け付ける（ステップＳ２４０１）。

つぎに、Ｎｅｘｔボタン１７０１のクリックが検出されるまで待ち受け（ステップＳ２４０２：Ｎｏ）、検出された場合（ステップＳ２４０２：Ｙｅｓ）、探索部１１０６による経路探索処理を実行する（ステップＳ２４０３）。

このあと、図１９、図２０、図２２、図２３に示したように、表示制御部１１０４により、探索経路を分子ネットワーク５１０とともに表示画面５００に表示する（ステップＳ２４０４）。ステップＳ２４０４では、最初に、関連強度が最高ポイントの探索経路を表示し、その後は、Ｎｅｘｔボタン１７０１やＰｒｅｖボタン２００１のクリックに応じて探索経路を表示する。

つぎに、ステップＳ２４０３で示した経路探索処理の詳細な処理手順について説明する。図２５は、経路探索処理（ステップＳ２４０３）の詳細な処理手順を示すフローチャートである。図２５において、開始ノードおよび終了ノードが設定された状態で、すべての経路を網羅するように探索する（ステップＳ２５０１）。探索経路には、経路ＩＤ：ｉ（ｉ＝１，２，・・・，ｎ）が割り振られる。

そして、探索経路数をｎとすると、経路ＩＤ：ｉ＝１とし（ステップＳ２５０２）、ｉ＞ｎであるか否かを判断する（ステップＳ２５０３）。ｉ＞ｎでない場合（ステップＳ２５０３：Ｎｏ）、算出部１１０３により、経路ＩＤ：ｉの関連強度Ｓ３を算出する（ステップＳ２５０４）。そして、ｉを１つインクリメントして（ステップＳ２５０５）、ステップＳ２５０３に戻る。

一方、ステップＳ２５０３において、ｉ＞ｎである場合（ステップＳ２５０３：Ｙｅｓ）、図１８に示したように、関連強度Ｓ３が降順となるように探索結果１１１０をソートする（ステップＳ２５０６）。このあと、ステップＳ２４０４に移行する。

このように、すべての探索経路に指定生体内現象との関連強度Ｓ３を算出し、探索結果１１１０をソートすることにより、指定生体内現象に密接に関わる探索経路を優先的に選択することができ、分子ネットワーク５１０からユーザの観点に適合した疾患経路を抽出することができ、創薬研究を加速することができる。

（経路探索の他の例）
つぎに、経路探索の他の例について説明する。上述した探索部１１０６による経路探索処理は、指定生体内現象である場合のポピュラーな経路を把握するために有用であるが、ここでは、ユーザによってはあまり研究されていない新規的な分子ペアや探索経路を創出する。

具体的には、たとえば、探索経路を構成する相互作用の中から不安定な相互作用を検出する検出機能と、検出された不安定な相互作用の方向を反転させた方向反転後の分子ネットワーク５１０を生成する生成機能を追加する。これにより、ユーザによってはあまり研究されていない新規的な分子ペアや探索経路を創出することができる。

ここで、不安定な相互作用とは、相互作用集合において非冗長相互作用が僅差で決定された場合、その非冗長相互作用は、「不安定な相互作用」となる。たとえば、相互作用の方向が一方の方向として記述されている文献ＩＤ数と相互作用の方向が他方の方向として記述されている文献ＩＤ数との差が所定値以内である場合、不安定な相互作用となる。したがって、多数決で決定された方向を反転して、あらたな分子ネットワーク５１０を生成する。

図２６は、相互作用の方向反転後の分子ネットワーク５１０を示す説明図である。図２６において、分子ペアＰ５，Ｐ３間の相互作用の方向が反転した分子ネットワーク２６００が生成され、マッピング画面１４００に表示されている。探索経路Ｑは、この方向反転によりあらたに探索された探索経路である。これにより、方向反転後の相互作用（エッジｅ）とその探索経路Ｑとを創出することができる。

つぎに、この場合の経路探索処理について説明する。図２７は、経路追加処理を有する経路探索処理手順を示すフローチャートである。なお、図２５に示した処理ステップと同一ステップには同一ステップ番号を付し、その説明を省略する。図２７において、ステップＳ２５０３：ＹｅｓとステップＳ２５０６との間において経路追加処理を実行する（ステップＳ２７００）。

図２８は、経路追加処理（ステップＳ２７００）の詳細な処理手順を示すフローチャートである。まず、分子ネットワーク５１０を構成する相互作用の中から不安定な相互作用が検出されたか否かを判断する（ステップＳ２８０１）。すなわち、不安定な相互作用の数をｍ個とした場合、ｍ＞０であるか否かを判断する。ｍ＞０でない場合（ステップＳ２８０１：Ｎｏ）、不安定な相互作用がないため、ステップＳ２５０６に移行する。

一方、ｍ＞０である場合（ステップＳ２８０１：Ｙｅｓ）、Ｍ（Ｍ＝２^m−１）通りの分子ネットワーク５１０を生成する（ステップＳ２８０２）。あらたに生成されたＭ通りの分子ネットワーク５１０には、ネットワークＩＤ：ｊ（ｊ＝１，２，・・・，Ｍ）が割り振られる。

つぎに、ネットワークＩＤ：ｊ＝１として（ステップＳ２８０３）、ｊ＞Ｍであるか否かを判断する（ステップＳ２８０４）。ｊ＞Ｍでない場合（ステップＳ２８０４：Ｎｏ）、ネットワークＩＤ：ｊの分子ネットワーク５１０を経路探索する（ステップＳ２８０５）。探索経路には経路ＩＤ：ｉ（ｉ＝１，２，・・・，ｎ_j）が割り振られる。

つぎに、経路ＩＤ：ｉ＝１として（ステップＳ２８０６）、ｉ＞ｎ_jであるか否かを判断する（ステップＳ２８０７）。ｉ＞ｎ_jでない場合（ステップＳ２８０７：Ｎｏ）、算出部１１０３により、経路ＩＤ：ｉの関連強度Ｓ３を算出する（ステップＳ２８０８）。このあと、経路ＩＤ：ｉを１つインクリメントして（ステップＳ２８０９）、ステップＳ２８０７に戻る。

一方、ステップＳ２８０７において、ｉ＞ｎ_jである場合（ステップＳ２８０７：Ｙｅｓ）、ネットワークＩＤ：ｊを１つインクリメントして（ステップＳ２８１０）、ステップＳ２８０４に戻る。また、ステップＳ２８０４において、ｊ＞Ｍである場合（ステップＳ２８０４：Ｙｅｓ）、すべての分子ネットワーク５１０の経路探索が終了したので、ステップＳ２５０６に移行する。

このように、不安定な相互作用を検出してその方向を反転させることで、ユーザによってはあまり研究されていない新規的な分子ペアや探索経路を創出することができる。

上述した実施の形態における、相互作用と生体内現象での、関連強度の算出方法は、遺伝子の連鎖解析にも用いられている。しかし本実施の形態では、遺伝子の連鎖解析とは異なり、計算対象に「医学文献に付与されたＭｅＳＨターム群」と「相互作用」を設定する。これにより、「相互作用」にＭｅＳＨタームの持つ、医学・生物学的意味を、数値的に付与することができる。したがって、分子ネットワーク５１０において今までできなかった個々の相互作用と指定生体内現象との結びつきを可視的に表現することができる。

また、相互作用に対して、医学・生物学的な意味をもつ数値が、関連強度として付与されたため、特定の生体内現象と関連性の深い探索経路をパスウェイから機械的に選択することができる。

また、パスウェイ中の相互作用に医学・生物学的な意味との関連強度を付与しているため、従来手法では、得られなかった経路探索が可能となり、あらたな生体内現象を考察することができる。

また、複雑多岐に発散したパスウェイを経路探索により簡略化することができるため、そのパスウェイの構成要素である相互作用を記述した文献数もまた減少する。よって、選択された経路の医学・生物学的な意味に関して、その詳細を確認する際に、読まなければならない文献数を減らすことができる。

また、パスウェイに対する機械的な経路選択は、膨大な医学文献群に記述された、医学・生物学的に意味のある用語、いわゆるＭｅＳＨタームを、データマイニングによって統計的に処理し、その統計量をパスウェイに付与することで可能になる。このような、膨大な医学文献群に対する機械的処理は、背景技術の欄で述べた人間の手によるキュレーションでは不可能である。よって、本実施の形態により得られる医学・生物学的な意味は、人間の経験などから来る固定観念の範疇を超えた、非常に新規性の高い発見につなげることができる。

また、キュレーションと異なり、パスウェイ中の相互作用や分子に対して、機械的に医学・生物学的意味をもつ関連強度をスコア化して付与する。したがって、算出に用いられるＰｕｂＭｅｄなどの医学文献に関するデータの増加・更新があった場合でも、機械的かつ即座に対応することができる。そうすることにより、研究者らが投稿する医学文献の更新状況を、即座にパスウェイに反映させ、パスウェイの持つ生物・医学的意味の固定化を避け、研究状況に応じたパスウェイ更新を容易にすることができる。

また、既存の医学文献から得られる相互作用を基に、パスウェイの描画と経路選択を可能にしているので、ユーザ（研究者）は自ら実験することなく、医学・生物学的に意味のある現象を考察し、あらたな研究対象を見出す、すなわち仮説を構築することができる。

以上のことから、上述した実施の形態によれば、疾患と密接に関わる分子間相互作用を推定することにより、膨大な経路の中から生物学的意味のある経路を効率的に得ることができる。したがって、生体内のメカニズムに対する仮説構築と考察を、効率的におこなうことができ、製薬企業や学術機関において、生命科学に取り組む研究者に対する負荷を軽減することができる。

また、負荷の軽減だけでなく、研究者に対して新発見を促すこともできる。また、常にあらたな知識を反映させたパスウェイを研究者に提供することで、研究の進歩や時代的変遷による、知見の陳腐化を回避することができる。

なお、本実施の形態で説明した分子ネットワーク分析支援方法は、予め用意されたプログラムをパーソナル・コンピュータやワークステーション等のコンピュータで実行することにより実現することができる。このプログラムは、ハードディスク、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等のコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録され、コンピュータによって記録媒体から読み出されることによって実行される。またこのプログラムは、インターネット等のネットワークを介して配布することが可能な伝送媒体であってもよい。

以上のように、本発明にかかる分子ネットワーク分析支援装置、分子ネットワーク分析支援方法、および分子ネットワーク分析支援プログラムは、パスウェイなどの分子ネットワークの分析支援に有用である。

Claims (11)

1. コンピュータを、
   任意の生体内現象の指定を受け付ける指定手段、
   分子ネットワークの中から任意の相互作用を抽出する抽出手段、
   前記指定手段によって指定された生体内現象と前記抽出手段によって抽出された相互作用との関連強度を算出する算出手段、
   として機能させることを特徴とする分子ネットワーク分析支援プログラム。
2. 前記算出手段は、
   前記生体内現象と前記相互作用を特定する分子との関連強度を算出するとともに、当該関連強度に基づいて、前記生体内現象と前記相互作用との関連強度を算出することを特徴とする請求項１に記載の分子ネットワーク分析支援プログラム。
3. 前記コンピュータを、
   表示画面を制御して、前記算出手段によって算出された前記生体内現象と前記相互作用との関連強度を前記相互作用に関連付けて前記分子ネットワークを表示する表示制御手段として機能させることを特徴とする請求項１または２に記載の分子ネットワーク分析支援プログラム。
4. 前記コンピュータを、
   前記分子ネットワークの中から開始ノードの選択を受け付ける選択手段、
   前記選択手段によって選択された開始ノードから既知生体内現象が発生するノードまでの経路を前記分子ネットワークの中から探索する探索手段として機能させ、
   前記表示制御手段は、
   前記表示画面を制御して、前記探索手段によって探索された経路を表示することを特徴とする請求項３に記載の分子ネットワーク分析支援プログラム。
5. 前記コンピュータを、
   前記経路を構成する相互作用の中から不安定な相互作用を検出する検出手段、
   前記検出手段によって検出された不安定な相互作用の方向を反転させた方向反転後の分子ネットワークを生成する生成手段として機能させ、
   前記探索手段は、
   前記方向が反転された相互作用を通過する前記開始ノードから前記既知生体内現象が発生するノードまでの方向反転後の経路を前記生成手段によって生成された方向反転後の分子ネットワークの中から探索し、
   前記表示制御手段は、
   前記表示画面を制御して、前記探索手段によって探索された方向反転後の経路を表示することを特徴とする請求項４に記載の分子ネットワーク分析支援プログラム。
6. 前記算出手段は、
   前記生体内現象と前記相互作用との関連強度に基づいて、前記生体内現象と前記探索手段によって探索された経路との関連強度を算出し、
   前記表示制御手段は、
   前記表示画面を制御して、前記算出手段によって算出された前記生体内現象と前記経路との関連強度に基づいて、前記経路を表示することを特徴とする請求項４または５に記載の分子ネットワーク分析支援プログラム。
7. コンピュータを、
   分子ネットワークの中から開始ノードの選択を受け付ける選択手段、
   前記選択手段によって選択された開始ノードから既知生体内現象が発生するノードまでの経路を構成する相互作用の中から不安定な相互作用を検出する検出手段、
   前記検出手段によって検出された不安定な相互作用の方向を反転させた方向反転後の分子ネットワークを生成する生成手段、
   前記方向が反転された相互作用を通過する前記開始ノードから前記既知生体内現象が発生するノードまでの方向反転後の経路を前記生成手段によって生成された方向反転後の分子ネットワークの中から探索する探索手段、
   表示画面を制御して、前記探索手段によって探索された方向反転後の経路を表示する表示制御手段、
   として機能させることを特徴とする分子ネットワーク分析支援プログラム。
8. 任意の生体内現象の指定を受け付ける指定手段と、
   分子ネットワークの中から任意の相互作用を抽出する抽出手段と、
   前記指定手段によって指定された生体内現象と前記抽出手段によって抽出された相互作用との関連強度を算出する算出手段と、
   を備えることを特徴とする分子ネットワーク分析支援装置。
9. 分子ネットワークの中から開始ノードの選択を受け付ける選択手段と、
   前記選択手段によって選択された開始ノードから既知生体内現象が発生するノードまでの経路を構成する相互作用の中から不安定な相互作用を検出する検出手段と、
   前記検出手段によって検出された不安定な相互作用の方向を反転させた方向反転後の分子ネットワークを生成する生成手段と、
   前記方向が反転された相互作用を通過する前記開始ノードから前記既知生体内現象が発生するノードまでの方向反転後の経路を前記生成手段によって生成された方向反転後の分子ネットワークの中から探索する探索手段と、
   表示画面を制御して、前記探索手段によって探索された方向反転後の経路を表示する表示制御手段と、
   を備えることを特徴とする分子ネットワーク分析支援装置。
10. 任意の生体内現象の指定を受け付ける指定工程と、
    分子ネットワークの中から任意の相互作用を抽出する抽出工程と、
    前記指定工程によって指定された生体内現象と前記抽出工程によって抽出された相互作用との関連強度を算出する算出工程と、
    を含んだことを特徴とする分子ネットワーク分析支援方法。
11. 分子ネットワークの中から開始ノードの選択を受け付ける選択工程と、
    前記選択工程によって選択された開始ノードから既知生体内現象が発生するノードまでの経路を構成する相互作用の中から不安定な相互作用を検出する検出工程と、
    前記検出工程によって検出された不安定な相互作用の方向を反転させた方向反転後の分子ネットワークを生成する生成工程と、
    前記方向が反転された相互作用を通過する前記開始ノードから前記既知生体内現象が発生するノードまでの方向反転後の経路を前記生成工程によって生成された方向反転後の分子ネットワークの中から探索する探索工程と、
    前記探索工程によって探索された方向反転後の経路を表示画面に表示する表示工程と、
    を含んだことを特徴とする分子ネットワーク分析支援方法。

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