JPWO2008044331A1 - Solid formulation containing ibuprofen and tranexamic acid - Google Patents
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Abstract
本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含み、高温保存条件下における膨張が抑制された固形製剤を提供する。本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤がステアリン酸金属塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有しないことを特徴とする固形製剤に関する。The present invention provides a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, which has suppressed swelling under high-temperature storage conditions. The present invention relates to a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, characterized in that the solid preparation does not contain a metal stearate, preferably magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate.
Description
本発明は、高温保存条件下における膨張が抑制された、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, in which swelling under high temperature storage conditions is suppressed.
イブプロフェン（ibuprofen）は、慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛及び神経炎、脊腰痛等の疾患、症状の消炎、鎮痛に有効なほか、風邪症侯群、急性気管支炎、慢性気管支炎の急性増悪期の消炎、解熱などにも有効な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として広く使用されている薬物である。しかしながら、イブプロフェンには胃腸障害などの副作用があることや、鎮痛効果が比較的弱いことから、種々の薬物との配合製剤が検討されてきている。
例えば、イブプロフェンとブセチンなどのアニリン誘導体系解熱鎮痛剤とを配合した解熱鎮痛剤（特許文献１参照）、イブプロフェンとカフェインとを配合した製剤（特許文献２参照）、イブプロフェンとコデインとを配合した鎮痛組成物（特許文献３及び４参照）、イブプロフェンとアセトアミノフェンとを配合した解熱鎮痛剤（特許文献５及び６参照）、イブプロフェンとアセトアミノフェンとアリルイソプロピルアセチル尿素またはブロムワレニル尿素を配合する解熱鎮痛剤（特許文献７参照）、イブプロフェンと塩化リゾチームとを配合した感冒薬（特許文献８参照）、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む解熱鎮痛剤（特許文献９参照）などが報告されている。とりわけトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用などを有する薬物として広く使用されているものであり、イブプロフェンとトラネキサム酸とを組み合わせた配合が多数開発されてきている。例えば、イブプロフェンとトラネキサム酸にさらにカフェインを配合した解熱鎮痛剤（特許文献１０参照）、アスコルビン酸を配合した解熱鎮痛組成物（特許文献１１参照）、アセトアミノフェンなどの非ピリン系解熱鎮痛薬と組み合わせた医薬製剤（特許文献１２参照）、プソイドエフェドリン及び／又はフェニレフリンを配合した鼻炎用医薬組成物（特許文献１３参照）、フェニルプロパノールアミンやプソドエフェドリンなどのα受容体刺激剤及びフラボノイドとをさらに配合してなる感冒用医薬組成物（特許文献１４参照）、クレマスチン及び／又はブロムヘキシンを配合した医薬組成物（特許文献１５参照）などが報告されてきている。Ibuprofen is effective for diseases such as rheumatoid arthritis, arthralgia and arthritis, neuralgia and neuritis, spinal and lumbago, symptomatic inflammation, and analgesia. It is a drug that is widely used as a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that is also effective for exacerbation and antipyretic in exacerbations. However, since ibuprofen has side effects such as gastrointestinal disorders and its analgesic effect is relatively weak, preparations with various drugs have been studied.
For example, antipyretic analgesics (see Patent Document 1) containing ibuprofen and aniline derivative antipyretic analgesics such as busetine, preparations containing ibuprofen and caffeine (see Patent Document 2), ibuprofen and codeine Analgesic composition (see Patent Documents 3 and 4), antipyretic analgesic (see Patent Documents 5 and 6) containing ibuprofen and acetaminophen, antipyretic containing ibuprofen and acetaminophen and allylisopropylacetylurea or bromvalenylurea Analgesics (see Patent Document 7), cold medicines (see Patent Document 8) containing ibuprofen and lysozyme chloride, antipyretic analgesics containing ibuprofen and tranexamic acid (see Patent Document 9), and the like have been reported. In particular, tranexamic acid is widely used as a drug having an antiplasmin action, an antiallergic action, an anti-inflammatory action, and the like, and many combinations of ibuprofen and tranexamic acid have been developed. For example, an antipyretic analgesic (see Patent Document 10) further containing caffeine in ibuprofen and tranexamic acid, an antipyretic analgesic composition (see Patent Document 11) containing ascorbic acid, a non-pyrine antipyretic analgesic such as acetaminophen, A combined pharmaceutical preparation (see Patent Document 12), a pharmaceutical composition for rhinitis containing pseudoephedrine and / or phenylephrine (see Patent Document 13), an alpha receptor stimulator such as phenylpropanolamine and pseudoephedrine, and a flavonoid A medicinal composition for cold (see Patent Document 14), a pharmaceutical composition containing clemastine and / or bromohexine (see Patent Document 15), and the like have been reported.
一方、モルヒネやコデインなどの麻薬性鎮痛剤と、ジクロフェナック、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェンなどの非ステロイド系消炎性カルボン酸とを、ステアリン酸及びステアリン酸塩を含まずに多層錠として製剤化する方法が提案されている（特許文献１６参照）。これは、これらの成分の相溶性が非常に悪く、圧縮性が低く、崩壊時間が長く、更に着色性であるために、これらの成分を単層の錠剤として製剤化できないためであるとされている。このために、滑沢剤としてステアリン酸に代えて硬化植物油を使用する方法も提案されている（特許文献１７参照）。
しかしながら、コデインなどの麻薬性鎮痛剤以外との組み合わせにおいては、このような事例は報告されておらず、例えば、特許文献９ではイブプロフェン及びトラネキサム酸などを含有する成分をステアリン酸マグネシウムを用いて１錠３７０ｍｇの錠剤化したことが記載され（特許文献９、段落番号［００３２］）、特許文献１１では、イブプロフェン及びトラネキサム酸などを含有する成分をステアリン酸マグネシウムと共に局方製剤総則記載の公知の方法によりカプセル剤としたことが記載されている（特許文献１１，段落番号［００４７］及び［００４８］）、また、特許文献１５においても、トラネキサム酸及びイブプロフェンなどを含有する成分をステアリン酸マグネシウムを用いて常法により錠剤化したことが記載されている（特許文献１５、段落番号［００３９］）、さらに、特開２００６−１０４１８６号公報（特許文献１８）においても、同様に日本薬局方製剤総則の錠剤の項に記載の方法により錠剤化したことが記載されている（特許文献１８、段落番号［００１２］）。このように、イブプロフェンを含有する製剤におけるステアリン酸やステアリン酸塩の好ましくない作用はコデインなどの麻薬性鎮痛剤との組み合わせに限られるものであると考えられていた。On the other hand, there is a method of formulating a narcotic analgesic such as morphine and codeine and a non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acid such as diclofenac, naproxen, ketoprofen and ibuprofen as a multilayer tablet without containing stearic acid and stearate. It has been proposed (see Patent Document 16). This is because the compatibility of these components is very poor, the compressibility is low, the disintegration time is long, and the colorability is high, so that these components cannot be formulated as a single-layer tablet. Yes. For this reason, a method of using hydrogenated vegetable oil instead of stearic acid as a lubricant has also been proposed (see Patent Document 17).
However, such a case has not been reported in combination with drugs other than narcotic analgesics such as codeine. For example, in Patent Document 9, a component containing ibuprofen, tranexamic acid, etc. is added using magnesium stearate. It was described that tablets of 370 mg were tableted (Patent Document 9, Paragraph [0032]). In Patent Document 11, a known method described in the General Rules for Preparation of Pharmacopoeia with ingredients containing ibuprofen and tranexamic acid together with magnesium stearate (Patent Document 11, paragraphs [0047] and [0048]). Also in Patent Document 15, magnesium stearate is used as a component containing tranexamic acid and ibuprofen. It is described that it was tableted by a conventional method. (Patent Document 15, Paragraph [0039]), and also in JP-A-2006-104186 (Patent Document 18), it was similarly tableted by the method described in the section of tablets in the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. (Patent Document 18, paragraph [0012]). Thus, it was believed that the undesirable effects of stearic acid and stearate in formulations containing ibuprofen were limited to combinations with narcotic analgesics such as codeine.
本発明者らは、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤について検討してきたところ、これらの固形製剤は１〜２５℃で保存すれば長期間に亘り安定に保存することができるが、高温保存条件下では膨張が生起して、製剤にひび割れなどが発生することを見出した。
したがって、本発明は、高温保存条件下で保存した場合であっても、膨張が抑制された、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を提供することを課題とする。The present inventors have studied solid preparations containing ibuprofen and tranexamic acid, and these solid preparations can be stably stored for a long period of time if stored at 1 to 25 ° C. Then, it discovered that expansion | swelling occurred and a crack etc. generate | occur | produced in a formulation.
Therefore, an object of the present invention is to provide a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid in which swelling is suppressed even when stored under high temperature storage conditions.
本発明者らは、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤における高温保存条件下での膨張の問題を解決するために、この原因を探求してきた。イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤は、高温保存条件下で膨張するが、錠剤化は可能であり、また着色が起きることもなく、特許文献１６や特許文献１７に記載されているコデインなどの配合による錠剤化の問題とは全く異なるものであった。さらに、このような膨張が、成分の分解などによる気体の発生を伴うものではなく、吸湿によるものでもなく、その原因を充分に解明することは非常に困難であった。
高温保存条件下での膨張は、イブプロフェンとトラネキサム酸を同時に配合したときだけに起こり、それぞれを単一成分としたときには起こらないので、例えば、両方の成分を別々にした多層錠や有核錠にしてイブプロフェンとトラネキサム酸の接触を少なくすることも考えられる。しかし、多層錠や有核錠は製造が煩雑になり、それによるコスト増加、生産効率の低下が生じるだけでなく、各層の界面における膨張の問題が残るために必ずしも好ましい解決手段ということはできなかった。更に、糖衣やフィルムコーティング等の被覆により製剤の膨張を押え込むことも考えられるが、固形製剤の膨張の程度が大きく、糖衣やフィルムコーティングだけで防止することは困難であった。また、従来のように、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤を１〜２５℃で保存することにより膨張を抑制するということもできるが、流通上や保管上や、さらに使用上の不便があった。
本発明者らは、これらの問題を解決すべく固形製剤に配合されている全成分について詳細な検討を行ってきたところ、この問題がイブプロフェンとトラネキサム酸の２成分だけによるものではなく、イブプロフェン、トラネキサム酸、及びステアリン酸マグネシウムの３成分の組み合わせに起因するものであることを見出した。そして、さらに検討してきたところ、ステアリン酸カルシウムやステアリン酸アルミニウムを滑沢剤として使用した場合も同様な膨張の問題が生じることがわかったが、意外なことにステアリン酸やケイ酸マグネシウムではこのような問題が生じないこともわかった。このことは、ステアリン酸自体にも問題は無く、またマグネシウムやカルシウムという金属イオン自体の問題でもなく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムやステアリン酸アルミニウムという化合物によるものであることが判明した。
以上のことから、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤を製造するに当たり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムやステアリン酸アルミニウムを使用しなければ、高温保存条件下の膨張の問題が生じない安定な固形製剤を得ることができることを見出した。また、滑沢剤を使用する場合は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外のものを使用することにより、高温保存条件下における膨張の問題が生じない安定な固形製剤を得ることができることをも見出し、本発明を完成するに至った。The inventors have sought this cause to solve the problem of swelling under high temperature storage conditions in solid formulations containing ibuprofen and tranexamic acid. A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid swells under high-temperature storage conditions, but can be tableted and does not cause coloration. Formulation such as codeine described in Patent Document 16 and Patent Document 17 It was completely different from the tableting problem. Further, such expansion is not accompanied by generation of gas due to decomposition of components, and is not due to moisture absorption, and it has been very difficult to fully elucidate the cause.
Swelling under high-temperature storage conditions occurs only when ibuprofen and tranexamic acid are blended at the same time, and not when each is a single component. For example, a multilayer tablet or a dry-coated tablet with both components separated. It is also possible to reduce the contact between ibuprofen and tranexamic acid. However, multilayer tablets and dry-coated tablets are complicated to manufacture, which not only increases costs and decreases production efficiency, but also remains a problem of expansion at the interface of each layer, and is not necessarily a preferable solution. It was. Furthermore, it is conceivable to suppress the expansion of the preparation by covering with a sugar coating or a film coating, but the degree of expansion of the solid preparation is large, and it was difficult to prevent it by only the sugar coating or the film coating. Moreover, although it can also be said that expansion | swelling is suppressed by storing the solid formulation containing ibuprofen and tranexamic acid at 1-25 degreeC like before, there existed inconvenience on distribution, storage, and use. .
In order to solve these problems, the present inventors have conducted a detailed study on all the components blended in the solid preparation, and this problem is not due to only the two components ibuprofen and tranexamic acid, but ibuprofen, It was found that it was caused by a combination of three components of tranexamic acid and magnesium stearate. As a result of further investigation, it has been found that the same swelling problem occurs when calcium stearate or aluminum stearate is used as a lubricant. Surprisingly, this is the case with stearic acid and magnesium silicate. I also found no problem. This was found to be due to a compound such as magnesium stearate, calcium stearate, and aluminum stearate, and not a problem with stearic acid itself or a metal ion itself such as magnesium or calcium.
From the above, when producing a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, a stable solid preparation that does not cause swelling problems under high temperature storage conditions unless magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate is used. Found that can be obtained. In addition, when using a lubricant, by using a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate, a stable solid preparation that does not cause swelling under high temperature storage conditions can be obtained. It has also been found that it can be obtained, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤がステアリン酸金属塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とする固形製剤に関する。
また、本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤であって、滑沢剤としてステアリン酸金属塩以外、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤を使用したことを特徴とする固形製剤に関する。That is, the present invention is a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, characterized in that the solid preparation does not contain a metal stearate, preferably magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate. Relates to solid formulations.
Further, the present invention is a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein a lubricant other than a metal stearate, preferably a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate is used as a lubricant. It relates to a featured solid formulation.
より詳細には、本発明は次の事項に関する。
（１）イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤がステアリン酸金属塩を含有していないことを特徴とする固形製剤。
（２）ステアリン酸金属塩が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウムである前記（１）に記載の固形製剤。
（３）イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とする固形製剤。
（４）イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤が、ステアリン酸金属塩を含有せずに、ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を含有していることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（５）イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有せずに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤を含有していることを特徴とする前記（３）又は（４）に記載の固形製剤。
（６）固形製剤が、錠剤である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤。
（７）イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤が滑沢剤としてステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を使用していることを特徴とする固形製剤。
（８）ステアリン酸金属塩が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウムである前記（７）に記載の固形製剤。
（９）イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤が滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤を使用していることを特徴とする固形製剤。
（１０）ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤が、タルク、ステアリン酸、シリカ、二塩基酸のモノ高級アルキルエステルモノ金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、ワックス、水素化植物油類、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル及び硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる１種又は２種以上である前記（７）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。
（１１）ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤が、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１種又は２種以上である前記（７）〜（１０）のいずれかに記載の固形製剤。
（１２）固形製剤が、錠剤である前記（７）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤。
（１３）イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、当該固形製剤中にステアリン酸金属塩を含有させないことを特徴とする当該固形製剤の膨張抑制方法。More specifically, the present invention relates to the following items.
(1) A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation does not contain a stearic acid metal salt.
(2) The solid preparation according to (1), wherein the metal stearate is magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate.
(3) A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation does not contain magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate.
(4) A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation contains a lubricant other than a metal stearate without containing a metal stearate. The solid preparation according to (1) or (2).
(5) A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation does not contain magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate, and is a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate. The solid preparation according to (3) or (4) above, which contains a bulking agent.
(6) The solid preparation according to any one of (1) to (5), wherein the solid preparation is a tablet.
(7) A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation uses a lubricant other than a metal stearate as a lubricant.
(8) The solid preparation according to (7), wherein the metal stearate is magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate.
(9) A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation uses a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate as a lubricant. Formulation.
(10) Lubricants other than metal stearate, or lubricants other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate are mono-higher alkyl ester monometal salts of talc, stearic acid, silica, dibasic acid, The above (7), which is one or more selected from the group consisting of sucrose fatty acid ester, light anhydrous silicic acid, wax, hydrogenated vegetable oil, macrogol, sodium lauryl sulfate, glycerin fatty acid ester and hydrogenated castor oil -The solid formulation in any one of (9).
(11) Lubricants other than metal stearate, or lubricants other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate are talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, carnauba wax and glycerin fatty acid. The solid preparation according to any one of (7) to (10), which is one or more selected from the group consisting of esters.
(12) The solid preparation according to any one of (7) to (11), wherein the solid preparation is a tablet.
(13) A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation does not contain a stearic acid metal salt.
本発明によれば、高温保存条件下においてもイブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤の膨張が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。 According to the present invention, a stable solid preparation in which the expansion of a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid is suppressed even under high-temperature storage conditions can be obtained.
本発明の固形製剤に含まれるイブプロフェンは、イブプロフェンそのもののほか、その製薬上許容される塩（ナトリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩；アルギニン塩、リジン塩等の有機酸塩等）も使用することができ、これらは市販のものを使用することができる。本発明の固形製剤中に含まれるイブプロフェンの割合は、特に限定されるものではないが、薬理効果の観点から、固形製剤全体に対して、イブプロフェンのフリー体換算で１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。
本発明の固形製剤に含まれるトラネキサム酸は、トラネキサム酸そのもののほか、その製薬上許容される塩（カリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩；硫酸塩等の鉱酸塩等）も使用することができ、これらは市販のものを使用することができる。本発明の固形製剤中に含まれるトラネキサム酸の割合は、特に限定されるものではないが、薬理効果の観点から、固形製剤全体に対して、トラネキサム酸のフリー体換算で１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。
本発明の固形製剤は、高温での保存時における固形製剤の膨張の原因となるステアリン酸金属塩、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とするものであるが、本発明の固形製剤は必要に応じてこのようなステアリン酸金属塩の代わりとなる成分を配合することができる。このような成分としては、例えば、滑沢剤として知られているステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウムなどのステアリン酸金属塩以外の成分が挙げられ、これらの成分のことを本発明においては「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」又は「ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤(以下、「ＳｔＭｇ以外の滑沢剤」と略することもある。)」という。即ち、本発明の固形製剤は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、ステアリン酸金属塩を含有していないこと、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とするものであり、必要によりステアリン酸金属塩以外の滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤からなる成分を含有する固形製剤である。
本発明における「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」又は「ＳｔＭｇ以外の滑沢剤」としては、滑沢剤として使用できるものであってステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸金属塩、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外のものであればよい。ステアリン酸金属塩類としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられ、本発明の固形製剤は、これらのステアリン酸金属塩を含有していないこと、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とするものである。このような「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」、又は「ＳｔＭｇ以外の滑沢剤」としては、例えば、タルク；ステアリン酸；シリカ；二塩基酸のモノ高級アルキルエステルモノ金属塩（例えばフマル酸ステアリルナトリウムなどのフマル酸モノ高級アルキルエステル金属塩）；ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖パルミチン酸エステル等のショ糖高級脂肪酸エステル）；軽質無水ケイ酸；ワックス（カルナウバロウ、木蝋（ハゼ蝋、ウルシ蝋）、カスターワックスなどの植物由来ワックス、ミツロウ、サラシミツロウ、鯨ロウ、精製ラノリンなどの動物由来ワックス、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスなどの石油由来ワックス、モンタンワックス、精製モンタンワックスなどの鉱物由来ワックス等の天然ワックスや合成ワックス等）；水素化植物油類；マクロゴール類；ラウリル硫酸ナトリウム；グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンパルミチン酸エステル等のグリセリン高級脂肪酸エステル）；及び硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。本発明における好ましい滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸、フマル酸モノ高級アルキルアルカリ金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、ワックス及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上が挙げられ、特にタルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
なお、エステルを形成する脂肪酸又は高級脂肪酸としては、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニル酸等の炭素数１０〜４０、好ましくは１０〜３０のアルカン酸及びアルケン酸が挙げられる。これら脂肪酸がショ糖やグリセリンとエステルを形成する場合、一つ又は複数の水酸基を同一又は異種の脂肪酸でエステルを形成してもよい。高級アルキル基としては、ラウリル基、ミリスチル基、ステアリル基等の炭素数１０〜４０、好ましくは１５〜３５の高級アルキル基が挙げられる。
本発明の固形製剤に含まれる「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」又は「ＳｔＭｇ以外の滑沢剤」はいずれも市販のものを使用することができる。例えば、タルクの市販品としては、タルクＭＳ、タルクミクロエース（日本タルク社製）等が挙げられる。本発明の固形製剤に含まれる「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」又は「ＳｔＭｇ以外の滑沢剤」の割合は、固形製剤全体に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．２〜９質量％が更に好ましく、０．３〜８質量％、１〜３質量％が特に好ましい。尚、「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」又は「ＳｔＭｇ以外の滑沢剤」の使用は、錠剤を製造する場合において好適である。The ibuprofen contained in the solid preparation of the present invention is not only ibuprofen itself but also pharmaceutically acceptable salts (alkali metal salts such as sodium salt and calcium salt and alkaline earth metal salts; organic acids such as arginine salt and lysine salt). Salt, etc.) can also be used, and these can be used commercially. The proportion of ibuprofen contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of the pharmacological effect, 1 to 70% by mass in terms of free form of ibuprofen is preferable with respect to the entire solid preparation, 5-60 mass% is still more preferable, and 7-50 mass% is especially preferable.
In addition to tranexamic acid itself, tranexamic acid contained in the solid preparation of the present invention includes pharmaceutically acceptable salts thereof (alkali metal salts such as potassium salt and magnesium salt and alkaline earth metal salts; mineral salts such as sulfates). Etc.) can also be used, and these can be used commercially. The proportion of tranexamic acid contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of pharmacological effects, 1 to 70 mass% in terms of free form of tranexamic acid is used relative to the entire solid preparation. Preferably, 5-60 mass% is further more preferable, and 7-50 mass% is especially preferable.
The solid preparation of the present invention is characterized in that it does not contain a metal stearate that causes expansion of the solid preparation during storage at high temperature, particularly magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate. However, the solid preparation of the present invention can be blended with a component that substitutes for such a metal stearate as required. Examples of such components include components other than metal stearates known as lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, and aluminum stearate, and these components are used in the present invention. It is referred to as “a lubricant other than a metal stearate” or “a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate (hereinafter sometimes abbreviated as“ a lubricant other than StMg ””). That is, the solid preparation of the present invention is a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, and does not contain a metal stearate, preferably does not contain magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate. If necessary, a solid preparation containing a component other than a lubricant other than metal stearate, preferably a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate.
In the present invention, “a lubricant other than a metal stearate” or “a lubricant other than StMg” can be used as a lubricant and is a stearate, preferably a metal stearate, more preferably Any material other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate may be used. Examples of the metal stearate include calcium stearate, magnesium stearate, aluminum stearate and the like, and the solid preparation of the present invention does not contain these metal stearate, preferably magnesium stearate, calcium stearate. And it does not contain aluminum stearate. Examples of such “a lubricant other than a metal stearate” or “a lubricant other than StMg” include, for example, talc; stearic acid; silica; mono-higher alkyl ester monometal salt of dibasic acid (for example, fumaric acid). Fumaric acid mono-higher alkyl ester metal salts such as sodium stearyl acid); sucrose fatty acid esters (for example, sucrose higher fatty acid esters such as sucrose palmitate); light anhydrous silicic acid; wax (carnauba wax, wood wax (haze wax, Urushi wax), plant-derived waxes such as castor wax, beeswax, beeswax wax, whale wax, animal-derived waxes such as refined lanolin, petroleum-derived waxes such as paraffin and microcrystalline wax, and mineral-derived waxes such as montan wax and refined montan wax Natural wax and synthetic wax Hydrogenated vegetable oils; macrogols; sodium lauryl sulfate; glycerin fatty acid esters (eg, glycerin higher fatty acid esters such as glycerine palmitate); and one or two selected from the group consisting of hydrogenated castor oil The above is mentioned. Preferred lubricants in the present invention include one or more selected from the group consisting of talc, stearic acid, fumaric acid mono-higher alkyl alkali metal salts, sucrose fatty acid esters, waxes and glycerin fatty acid esters, In particular, one or more selected from the group consisting of talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, carnauba wax and glycerin fatty acid ester are preferred.
Examples of fatty acids or higher fatty acids that form esters include alkanoic acids and alkenoic acids having 10 to 40 carbon atoms, preferably 10 to 30 carbon atoms such as lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, and behenylic acid. Can be mentioned. When these fatty acids form esters with sucrose or glycerin, one or more hydroxyl groups may be formed with the same or different fatty acids. Examples of the higher alkyl group include higher alkyl groups having 10 to 40 carbon atoms such as lauryl group, myristyl group and stearyl group, preferably 15 to 35.
As the “lubricant other than stearic acid metal salt” or “lubricant other than StMg” contained in the solid preparation of the present invention, commercially available products can be used. For example, as a commercial product of talc, talc MS, talc microace (manufactured by Nippon Talc Co., Ltd.) and the like can be mentioned. The ratio of the “lubricant other than the stearic acid metal salt” or the “lubricant other than StMg” contained in the solid preparation of the present invention is preferably 0.1 to 10% by mass relative to the whole solid preparation. 2-9 mass% is still more preferable, 0.3-8 mass% and 1-3 mass% are especially preferable. Note that the use of “a lubricant other than a stearic acid metal salt” or “a lubricant other than StMg” is suitable for producing a tablet.
本発明の固形製剤は、イブプロフェンとトラネキサム酸以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、 ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸、メキタジン、ジフェテロールリン酸塩等が挙げられる。
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、 ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。The solid preparation of the present invention comprises drugs other than ibuprofen and tranexamic acid, such as antipyretic analgesics, antihistamines, antitussives, noscapines, bronchodilators, expectorants, hypnotic sedatives, vitamins, anti-inflammatory agents, gastric mucosa protective agents , One or more selected from the group consisting of herbal medicines, Chinese herbal formulas, caffeine and the like may be included.
Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, lactylphenetidine, sodium salicylate, and the like.
Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, isothipentyl hydrochloride, clemastine fumarate, ketotifen fumarate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, difeterol hydrochloride, triprolyzine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondilamine hydrochloride, Phenetadine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate, diphenylpyraline theocrate, mebhydroline napadisylate, promethazine methylene disalicylate , Carbinoxamine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleic acid, mequitazine, difeterol phosphate, etc. Is mentioned.
Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, carbetapentane citrate, tipepidine citrate, dibutate sodium, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenolphthaline salt, tipepidine hibenz Acid salt, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate and the like.
Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
Examples of bronchodilators include dl-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine saccharin salt, and the like.
Examples of expectorants include potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, bromohexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, carbocysteine and the like.
Examples of the hypnotic sedative include bromvalerylurea and allyl isopropyl acetyl urea.
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、塩化リゾチーム、セラプターゼ、グリチルリチン酸及びその類縁物質等が挙げられる。
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
生薬類としては、例えば、オキソアミヂン(ニンニク加工物)、マオウ(麻黄)、ナンテンジツ(南天実)、オウヒ(桜皮)、オンジ(遠志)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗根)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、セキサン（石蒜）、セネガ、バイモ(貝母)、ウイキョウ（茴香）、オウバク(黄柏)、オウレン(黄連)、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ（桂皮）、ゲンチアナ、ゴオウ(牛黄)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、シャジン(沙参)、ショウキョウ（生姜)、ソウジュツ(蒼朮)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、ビャクジュツ（白朮）、ジリュウ（地竜）、チクセツニンジン（竹節人参）、ニンジン（人参）等が挙げられる。
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。Examples of vitamins include vitamin B1, vitamin B2, vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof.
Examples of the anti-inflammatory agent include lysozyme chloride, serrapase, glycyrrhizic acid and its related substances.
Examples of the gastric mucosa protective agent include aminoacetic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide Magnesium carbonate mixed dry gel, coprecipitation product of aluminum hydroxide / sodium bicarbonate, coprecipitation product of aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate, coprecipitation product of magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate, magnesium carbonate, Examples thereof include magnesium aluminate metasilicate.
Herbal medicines include, for example, oxoamidin (processed garlic), mao (mao), nantenjitsu (nantenji), ohi (cherry bark), onji (dianthus), licorice (licorice), kyokyo (kikyoroot), shazenshi (car) Maeko, Shazenso (carcass), Sexan (Sardine moth), Senega, Baimo (shellfish mother), Fennel (cage), Aubergine (Yellow), Ouren (Yellow), Gajutsu, Chamomile, Keihi (cinnamon), Gentian, Gooh (beef yellow), beast gall (including yuutan (bear gall)), shajin (shasan), ginger, sojutsu (cage), clove (clove), chimpi (skin), sandalwood (white birch), giryu (Earth Dragon), Chikutsutsu Carrot (Bamboo Ginseng), Carrot (Ginseng) and the like.
The Kampo prescription includes, for example, Kakkon-to, Katsue-yu, Koso-san, Saiko-Kei-to, Sho-saiko-to, Shosei-ryu, Mumon-tou-yu, Hanka-kopaku-to, Mao-to, and the like.
Examples of caffeine include anhydrous caffeine, caffeine, and sodium benzoate caffeine.
本発明の固形製剤は、添加物として、ステアリン酸金属塩以外の賦形剤、結合剤、崩壊剤等をさらに含んでいても良い。
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。The solid preparation of the present invention may further contain an excipient other than the metal stearate, a binder, a disintegrant and the like as an additive.
Examples of the excipient include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, mannitol and the like. Examples of the binder include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, pregelatinized starch, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan and the like. Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium and the like.
本発明の効果が得られる固形製剤の剤形としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、散剤等が挙げられ、特に錠剤が好ましい。固形製剤は糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。
本発明の固形製剤は常法に従って製造することができる。例えば剤形が錠剤である場合、イブプロフェン、トラネキサム酸、錠剤の製造に通常用いられる各種添加物、及び所望により各種薬物を用いて、常法に従って、混合又は造粒し、得られた混合物又は造粒物を、所望によりステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を混合した後に打錠することで、本発明の固形製剤を製造することができる。また、イブプロフェン、トラネキサム酸、錠剤の製造に通常用いられる各種添加物、及び所望により各種薬物を用いて、常法に従って、イブプロフェンとトラネキサム酸を分けて造粒し、これら造粒物を、所望によりステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を混合した後に打錠することで、本発明の固形製剤を製造することができる。Examples of the dosage form of the solid preparation capable of obtaining the effects of the present invention include capsules, pills, granules, tablets, powders, and the like, and tablets are particularly preferable. The solid preparation may be coated with sugar coating or film coating.
The solid preparation of the present invention can be produced according to a conventional method. For example, when the dosage form is a tablet, it is mixed or granulated in accordance with a conventional method using ibuprofen, tranexamic acid, various additives usually used in tablet production, and various drugs as required. If desired, the solid preparation of the present invention can be produced by tableting the granules after mixing a lubricant other than the metal stearate if desired. In addition, using ibuprofen, tranexamic acid, various additives usually used in tablet production, and optionally various drugs, according to conventional methods, granulate ibuprofen and tranexamic acid separately. The solid preparation of the present invention can be produced by tableting after mixing a lubricant other than the metal stearate.
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
イブプロフェン９００ｇ（米沢浜理製：商品名 日本薬局方イブプロフェン）、トラネキサム酸８４０ｇ（第一ファルマテック製：商品名 日本薬局方トラネキサム酸）、ヒドロキシプロピルセルロース９６ｇ、結晶セルロース１１０４ｇ、クロスカルメロースナトリウム２００ｇを高速攪拌造粒機（深江工業製：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水１０００ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物３１４０ｇ及びタルク（日本タルク製：商品名 タルクMS）４０ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２６５ｍｇの錠剤１２０００錠を得た。 900 g of ibuprofen (trade name: Japanese Pharmacopoeia ibuprofen), tranexamic acid 840 g (Daiichi Pharmatech: Japan Pharmacopoeia tranexamic acid), hydroxypropylcellulose 96 g, crystalline cellulose 1104 g, croscarmellose sodium 200 g The mixture was put into a high-speed agitation granulator (Fukae Kogyo: FS-10 type) and mixed, and then 1000 g of purified water was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 3140 g of this sized product and 40 g of talc (product name: Talc MS, manufactured by Nippon Talc Co., Ltd.) were introduced into a mixing machine (manufactured by Kotobuki: model PM50) and mixed, and then a tableting machine (field field with a 8.5 mm diameter punch) was attached. Tableting was performed using HT-AP18SS type, and 12,000 tablets each having a mass of 265 mg were obtained.
実施例１のタルクを配合しない代わりにステアリン酸（日本油脂製：商品名 日本薬局方ステアリン酸）６０ｇを配合し、結晶セルロースを１０８４ｇとし、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。 Instead of blending talc of Example 1, 60 g of stearic acid (manufactured by Nippon Oil & Fats: trade name: Japanese Pharmacopoeia stearic acid) was blended to obtain 1084 g of crystalline cellulose, and tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except for that.
［比較例１］
実施例１のタルクを配合しない代わりにステアリン酸マグネシウム４０ｇを配合し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。
［比較例２］
実施例１のタルクを配合しない代わりにステアリン酸カルシウム４０ｇを配合し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。
［比較例３］
実施例１のタルクを配合しない代わりにステアリン酸アルミニウム４０ｇを配合し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。
［比較例４］
実施例１のタルクを配合しない代わりにタルク２０ｇとステアリン酸マグネシウム２０ｇを配合し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。[Comparative Example 1]
A tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 40 g of magnesium stearate was blended instead of blending the talc of Example 1.
[Comparative Example 2]
Instead of blending talc of Example 1, 40 g of calcium stearate was blended, and the rest was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain tablets.
[Comparative Example 3]
A tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 40 g of aluminum stearate was added instead of not adding the talc of Example 1.
[Comparative Example 4]
Instead of blending the talc of Example 1, 20 g of talc and 20 g of magnesium stearate were blended, and the rest was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain tablets.
［試験例１］
膨張の評価
実施例１及び２、並びに比較例１〜４で製造した錠剤を６錠ずつガラス瓶（５Ｋ規格）に入れ、密栓をした後、６０℃の恒温容器に３日間保存した。デジタルマイクロメーターで測定した製造直後の錠剤の厚みと保存後の錠剤の厚みから、以下の式（１）で定義される膨張率（％）を算出した。
膨張率（％） ＝ （Ｄ−Ｄ０）／Ｄ０ × １００ （１）
式中、Ｄは保存後の錠剤の厚みであり、Ｄ０は製造直後の錠剤の厚みである。
実施例１及び２、並びに比較例１〜４で得られた錠剤６錠あたりの処方（単位：ｍｇ／６錠）と、試験結果を次の表１に示す。[Test Example 1]
Evaluation of Expansion Six tablets each produced in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 4 were placed in glass bottles (5K standard), sealed, and stored in a thermostatic container at 60 ° C. for 3 days. The expansion rate (%) defined by the following formula (1) was calculated from the thickness of the tablet immediately after production measured with a digital micrometer and the thickness of the tablet after storage.
Expansion rate (%) = (D−D 0 ) / D 0 × 100 (1)
In the formula, D is the thickness of the tablet after storage, and D 0 is the thickness of the tablet immediately after production.
Table 1 below shows the formulation (unit: mg / 6 tablets) per 6 tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 4 and the test results.
イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有し、ステアリン酸金属塩を含有しない本発明の固形製剤（実施例１及び２）では、６０℃３日間保存後の膨張率が、それぞれ５％及び６％と極めて小さかった。一方、ステアリン酸マグネシウム（比較例１）、ステアリン酸カルシウム（比較例２）、ステアリン酸アルミニウム（比較例３）を配合した錠剤は、３２％、２６％、３０％と大きい膨張率を認めた。更に、タルクの一部をステアリン酸マグネシウムに代えた錠剤（比較例４）も２８％と大きい膨張率が観察され、タルクを含有していても、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩が配合されることにより、本発明の効果が得られないことが確認された。また、比較例１〜４は膨張率が大きいため、脆くなり、錠剤の割れや欠けが生じやすかったが、本発明の固形製剤（実施例１及び２）は、６０℃という苛酷な条件での保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。 In the solid preparations of the present invention (Examples 1 and 2) containing ibuprofen and tranexamic acid and not containing a metal stearate, the swelling ratios after storage at 60 ° C. for 3 days were extremely small, 5% and 6%, respectively. . On the other hand, tablets containing magnesium stearate (Comparative Example 1), calcium stearate (Comparative Example 2), and aluminum stearate (Comparative Example 3) showed large expansion rates of 32%, 26%, and 30%. Further, a tablet (Comparative Example 4) in which a part of talc was replaced with magnesium stearate was observed to have a large expansion rate of 28%, and even when talc was contained, a metal stearate salt such as magnesium stearate was blended. Thus, it was confirmed that the effects of the present invention could not be obtained. Moreover, since Comparative Examples 1-4 had a large expansion coefficient, they became brittle and the tablet was easily cracked or chipped. However, the solid preparations of the present invention (Examples 1 and 2) had a severe condition of 60 ° C. Even after storage, the tablet was not broken or chipped, and was found to be a stable tablet.
［参考例１］
イブプロフェン４２０質量部、及びトラネキサム酸４５０質量部を用いて実施例１と同様な方法で錠剤を製造した。
この錠剤を６０℃で１週間保存したが膨張は観察されなかった。これは、ステアリン酸金属塩を含有していないからであると考えられる。
［参考例２］
イブプロフェン４２０質量部、及びステアリン酸マグネシウム１０質量部を用いて実施例１と同様な方法で錠剤を製造した。
この錠剤を６０℃で１週間保存したが膨張は観察されなかった。これは、トラネキサム酸が配合されていないためであると考えられる。
［参考例３］
トラネキサム酸４５０質量部、及びステアリン酸マグネシウム１０質量部を用いて実施例１と同様な方法で錠剤を製造した。
この錠剤を６０℃で１週間保存したが膨張は観察されなかった。これは、イブプロフェンが配合されていないためであると考えられる。[Reference Example 1]
Tablets were produced in the same manner as in Example 1 using 420 parts by mass of ibuprofen and 450 parts by mass of tranexamic acid.
The tablet was stored at 60 ° C. for 1 week, but no swelling was observed. This is considered to be because the metal does not contain a stearic acid metal salt.
[Reference Example 2]
Tablets were produced in the same manner as in Example 1 using 420 parts by weight of ibuprofen and 10 parts by weight of magnesium stearate.
The tablet was stored at 60 ° C. for 1 week, but no swelling was observed. This is considered to be because tranexamic acid is not blended.
[Reference Example 3]
Tablets were produced in the same manner as in Example 1 using 450 parts by weight of tranexamic acid and 10 parts by weight of magnesium stearate.
The tablet was stored at 60 ° C. for 1 week, but no swelling was observed. This is thought to be because ibuprofen is not blended.
イブプロフェン１３５０ｇ（米沢浜理製：商品名 日本薬局方イブプロフェン）、トラネキサム酸１２６０ｇ（第一三共プロファーマ製：商品名 日本薬局方トラネキサム酸）、ヒドロキシプロピルセルロース１４５．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム４８６ｇ、Ｄ−マンニトール１５２１ｇを高速攪拌造粒機（深江工業製：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水４６６ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４７６２．８ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム９７．２ｇ（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製：商品名 プルーブ）を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 Ibuprofen 1350 g (manufactured by Ritsu Yonezawa, trade name: Japanese Pharmacopoeia ibuprofen), tranexamic acid 1260 g (Daiichi Sankyo Propharma, trade name: Japanese Pharmacopoeia tranexamic acid), hydroxypropylcellulose 145.8 g, croscarmellose sodium 486 g, After 1521 g of D-mannitol was put into a high-speed stirring granulator (Fukae Kogyo Co., Ltd .: FS-10 type) and mixed, 466 g of purified water was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). This sized product 4762.8 g and sodium stearyl fumarate 97.2 g (manufactured by JRS PHARMA, trade name: PROB) were put into a mixing machine (manufactured by Kotobuki: model PM50) and mixed, and then a bowl having a diameter of 8.5 mm was added. Tableting was performed using the attached tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) to obtain 18000 tablets each having a mass of 270 mg.
実施例３のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン製：商品名 ポエムＴＲ−ＦＢ）９７．２ｇを追加で配合し、その他は実施例３と同様にして錠剤を得た。 Instead of blending sodium stearyl fumarate of Example 3, 97.2 g of glycerin fatty acid ester (manufactured by Riken Vitamin: trade name Poem TR-FB) was blended, and the rest was obtained in the same manner as in Example 3. .
実施例３のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ製：商品名 リョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ）９７．２ｇを追加で配合し、その他は実施例３と同様にして錠剤を得た。 Instead of blending sodium stearyl fumarate of Example 3, 97.2 g of sucrose fatty acid ester (product name: Ryoto Sugar Ester B-370F, manufactured by Mitsubishi Chemical Foods) was additionally blended, and others were the same as in Example 3. To obtain tablets.
実施例３のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにカルナウバロウ（フロイント産業製：商品名 ポリシングワックス−１０３）９７．２ｇを追加で配合し、その他は実施例３と同様にして錠剤を得た。 Instead of blending sodium stearyl fumarate of Example 3, 97.2 g of Carnauba wax (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd .: trade name Polishing Wax-103) was blended in the same manner as in Example 3, except that tablets were obtained.
［比較例５］
実施例３のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにステアリン酸マグネシウム（太平化学製：商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性）９７．２ｇを追加で配合し、その他は実施例３と同様にして錠剤を得た。[Comparative Example 5]
Instead of compounding sodium stearyl fumarate of Example 3, 97.2 g of magnesium stearate (trade name: Magnesium stearate vegetable) manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd. was added, and tablets were obtained in the same manner as in Example 3 except for that. It was.
［比較例６］
実施例３のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにステアリン酸カルシウム（太平化学製：商品名 ステアリン酸カルシウム植物性）９７．２ｇを追加で配合し、その他は実施例３と同様にして錠剤を得た。[Comparative Example 6]
Instead of blending sodium stearyl fumarate of Example 3, 97.2 g of calcium stearate (trade name: calcium stearate vegetable) manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd. was blended in the same manner, and tablets were obtained in the same manner as in Example 3.
［試験例２］
膨張の評価
実施例３〜６並びに比較例５及び６で製造した錠剤を１錠ずつガラス瓶（２Ｋ規格）に入れ、密栓をした後、５０℃の恒温容器に２週間、６０℃の恒温容器に１日間保存した（ただし、実施例６で製造した錠剤については、６０℃１日間保存のみ）。試験例１と同様に膨張率（％）を算出した。
実施例３〜６並びに比較例５及び６で得られた錠剤１錠あたりの処方（単位：ｍｇ／錠）と、試験結果を次の表２に示す。[Test Example 2]
Evaluation of Expansion After putting the tablets produced in Examples 3 to 6 and Comparative Examples 5 and 6 into glass bottles (2K standard) one by one and sealing them, put them in a thermostatic container at 50 ° C for 2 weeks and in a thermostatic container at 60 ° C. Stored for 1 day (however, the tablets produced in Example 6 were stored at 60 ° C. for 1 day only). The expansion rate (%) was calculated in the same manner as in Test Example 1.
The formulation (unit: mg / tablet) per tablet obtained in Examples 3 to 6 and Comparative Examples 5 and 6 and the test results are shown in Table 2 below.
ステアリン酸金属塩であるステアリン酸マグネシウムを配合した製剤（比較例５）では、６０℃１日間、５０℃２週間保存後の膨張率はそれぞれ２２．８％、２９．６％と高い膨張率を認めた。また、ステアリン酸金属塩であるステアリン酸カルシウムを配合した製剤（比較例６）では、６０℃１日間、５０℃２週間保存後の膨張率はそれぞれ２０．９％、１９．８％と高い膨張率を認めた。その一方で、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有し、ステアリン酸金属塩を含有しない本発明の固形製剤（実施例３〜６）は、６０℃１日間保存後の膨張率はそれぞれ２．６％、６．１％、５．１％、４．４％と極めて小さかった。また、本発明の固形製剤（実施例３〜５）は、５０℃２週間保存後の膨張率はそれぞれ２．１％、３．８％、３．１％と極めて小さく、顕著な膨張抑制効果を認めた。
また、比較例５及び６は膨張率が大きいため、脆くなり、錠剤の割れや欠けが生じやすかったが、本発明の固形製剤（実施例３〜６）は、上記のような苛酷な高温条件での保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。In the formulation (Comparative Example 5) containing magnesium stearate, which is a metal stearate, the expansion rate after storage at 60 ° C. for 1 day and 50 ° C. for 2 weeks is 22.8% and 29.6%, respectively. Admitted. Further, in the preparation containing calcium stearate, which is a metal stearate, (Comparative Example 6), the expansion coefficients after storage at 60 ° C. for 1 day and 50 ° C. for 2 weeks are 20.9% and 19.8%, respectively. Admitted. On the other hand, the solid preparations (Examples 3 to 6) of the present invention containing ibuprofen and tranexamic acid and not containing a stearic acid metal salt (Examples 3 to 6) have 2.6% and 6% expansion rate after storage at 60 ° C. for 1 day, respectively. .1%, 5.1%, and 4.4% were extremely small. In addition, the solid preparations (Examples 3 to 5) of the present invention have a very small expansion rate of 2.1%, 3.8%, and 3.1% after being stored at 50 ° C. for 2 weeks, respectively. Admitted.
In addition, Comparative Examples 5 and 6 were brittle and easily cracked or chipped due to the large expansion coefficient. However, the solid preparations of the present invention (Examples 3 to 6) were subjected to severe high temperature conditions as described above. The tablets were not broken or chipped even after being stored in, and were found to be stable tablets.
本発明は、高温で保存しても膨張が生じない安定なイブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を提供するものである。イブプロフェンとトラネキサム酸を含有する製剤は、これらの成分が有する薬効のみではなく、薬効増強や副作用低減といった付加的な効果を得られることが知られている。従って、本発明は有用な医薬製剤を安定な剤形で提供することを可能とし、さらに長期間の保存や通常の気候条件での安全な流通を可能とするものであり、産業上も極めて有用なものである。 The present invention provides a stable preparation containing ibuprofen and tranexamic acid that does not swell even when stored at high temperatures. It is known that a preparation containing ibuprofen and tranexamic acid can obtain not only the medicinal effects of these components but also additional effects such as enhanced medicinal effects and reduced side effects. Therefore, the present invention makes it possible to provide useful pharmaceutical preparations in a stable dosage form, and further enables long-term storage and safe distribution under normal climatic conditions, which are extremely useful industrially. It is a thing.
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